1 Purpura thrombopénique auto-immun de ladulte: De la physiopathologie au traitement. Actualités...

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Purpura thrombopénique auto-immun de l’adulte:

De la physiopathologie au traitement.Actualités

Purpura thrombopénique auto-immun de l’adulte:

De la physiopathologie au traitement.Actualités

Bertrand Godeau

Centre National de Référence pour la Prise en Charge et le Traitement des Cytopénies Autoimmunes de l’Adulte

Service de Médecine InterneCHU Henri Mondor, Créteil, France

[email protected]

Bertrand Godeau

Centre National de Référence pour la Prise en Charge et le Traitement des Cytopénies Autoimmunes de l’Adulte

Service de Médecine InterneCHU Henri Mondor, Créteil, France

[email protected]

PTIComment faire le diagnostic ?

PTIComment faire le diagnostic ?

Anomalie des autres lignées ?

Aspect du frottis ? (schizocytes ?)

Organomégalie ?

Hémostase

Myélogramme (facultatif ?)

Anomalie des autres lignées ?

Aspect du frottis ? (schizocytes ?)

Organomégalie ?

Hémostase

Myélogramme (facultatif ?)

BCSH, Br J Haematol 2003

Examens biologiques utiles dans le cadre

du Dg d’un PTAI ?

INDISPENSABLES UTILES A DISCUTER

* NFS + frottis (schizocytes ?) * Ac antiphospholipides * Durée de vie Plq

* Bilan hépatique * Bilan d’autoimmunité * Autres sérologies

* TP, TCA, Fg * Dosage pondéral Ig * Ac antiPlq

* SéroVIH, VHC, VHB * Echo abdo

* Myélogramme (±) * Biopsie médullaire

* TSH

Dans les cas difficiles uniquement, intérêt d’un test thérapeutique: la Dans les cas difficiles uniquement, intérêt d’un test thérapeutique: la sensibilité aux corticoïdes (voire aux IgIV) est un argument fort en sensibilité aux corticoïdes (voire aux IgIV) est un argument fort en faveur du mécanisme immunologique de la thrombopéniefaveur du mécanisme immunologique de la thrombopénie

Quand faire le myélogramme ?Quand faire le myélogramme ?

Age > 60 ans

Anomalie des autres lignées

Anomalie du frottis

Organomégalie

Absence de réponse à un Tt de première ligne

Problème de l’enfant…

Age > 60 ans

Anomalie des autres lignées

Anomalie du frottis

Organomégalie

Absence de réponse à un Tt de première ligne

Problème de l’enfant…

Résumé des recommandations de l’ASH et du BCSH

Résumé des recommandations de l’ASH et du BCSH

Traitement non indiqué si plaquettes >30x109/L

Traitement initial: cure courte de corticoïdes et/ou IgIV

Traitement après échec du traitement initial: splénectomie

Autres options thérapeutiques: IgIV, alkaloïdes, anti-D, danazol, azathioprine, cyclosporine

Patients réfractaires: rituximab

Traitement non indiqué si plaquettes >30x109/L

Traitement initial: cure courte de corticoïdes et/ou IgIV

Traitement après échec du traitement initial: splénectomie

Autres options thérapeutiques: IgIV, alkaloïdes, anti-D, danazol, azathioprine, cyclosporine

Patients réfractaires: rituximab

ASH = American Society of Hematology; BCSH = British Committee for Standards in Haematology.

Traitements de premières lignesTraitements de premières lignes

Pronostic vital en jeu

IVIg (2g/kg) + HDMP + platelet transfusions +/- anti-D +/- vinca alkaloids

IVIg (1 to 2 g/kg) HDMP Dexamethasone Anti-D

Oral PRDN

Sd hémorragique

mineur

?

Khellaf M et al Hematologica 2005; 90: 829-32

Age*

Age over 65 years 2

Age over 75 years 5

Cutaneous bleeding*

Localized petechial purpura (legs) 1

Localized ecchymotic purpura 2

Two locations petechial purpura 2

Generalized petechial purpura 3

Generalized ecchymotic purpura 4

Mucosal bleeding*

Unilateral epistaxis 2

Bilateral epistaxis 3

Hemorrhagic oral bullae, spontaneous 5

Gingival bleeding or both

Gastrointestinal bleeding*

GI hemorrhage without anemia 4

GI with acute anemia (> 2g Hb decrease in 24 h) and/or shock 15

Urinary bleeding*

Macroscopic hematuria without anemia 4

Macroscopic hematuria with acute anemia 10

Genitourinary tract bleeding*

Major meno/metrorrhagia without anemia 4

Major meno/metrorrhagia with acute anemia 10

Central nervous system bleeding*

CNS and/or life-threatening hemorrhage 15

* For these items, only the bigest values are tacken into account

+

99=Exemple de Score

hémorragique

Exemple de Score hémorragique

4 5

Purpura echymotique

généralisé

Bulles hémorragiques intra-buccales

Une stratégie thérapeutique basée sur l’utilisation d’un score hémorragique

permet d’éviter le recours aux IgIV dans 51% des cas

Khellaf M et al Hematologica 2005; 90: 829-32

Abst 3411 Changing Trends in ITP Management from 1995 to 2007: An Interim Report from the UK Paediatric ITP Registry John D. Grainger


UK national paediatric ITP registry (www.uk-itp.org)

0%

20%

40%

60%

80%

Milddisease

Moderate Severe

114 children114 children

Severity of the disease



UK national paediatric ITP registry (www.uk-itp.org)

Percentage of patients who were treated

0%

20%

40%

60%

80%

1995 2000 2007

Percentage ofpatients whowere treated

Steroids alone: 75%IVIg alone: 15%Steroids and IVIg: 10%

Steroids alone: 75%IVIg alone: 15%Steroids and IVIg: 10%

Abst3435 Health-Related Lifestyle among Adult & Pediatric Patients with Idiopathic Thrombocytopenic Purpura in the United KingdomAmeet Sarpatwari

Abst3435 Health-Related Lifestyle among Adult & Pediatric Patients with Idiopathic Thrombocytopenic Purpura in the United KingdomAmeet Sarpatwari

Adults (n=696) Children (n=94)

MaleN=190

FemaleN=497

MaleN=51

FemaleN=43

Have you ever been unable to go to work 26% 31% 20% 30%

Have you had difficulty obtaining or been refused travel and life insurance? 30% 18%

Have you ever had surgery postponed or delayed because of a low platelet count?

34% 30% 13% 19%

Are people ever suspicious that the bruises are a result of physical violence? 5% 19% 31% 38%

Do you try to hide your bruises?10% 37% 20% 42%

Have you ever been refused a referral to an ITP specialist or hospital of your choice?

3% 4% 10% 10%

Spatwari et al

Splenectomy for Adult Patients With Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: a Systematic Review to Assess Long-term Platelet Count Responses, Prediction of Response, and Surgical Complications

Splenectomy for Adult Patients With Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: a Systematic Review to Assess Long-term Platelet Count Responses, Prediction of Response, and Surgical Complications

Retrospective review of 135 case series

2 623 patients

Complete response: 66% (follow-up 1 to 153 months)

Relapse: 15%

Mortality with laparoscopy: 0.2%

Retrospective review of 135 case series

2 623 patients

Complete response: 66% (follow-up 1 to 153 months)

Relapse: 15%

Mortality with laparoscopy: 0.2%

Kojoury K, et al. Blood. 2004;104:2623-2634.

Nouveaux traitements de seconde ligne ?

Nouveaux traitements de seconde ligne ?

TreatmentsNumber of

Studies

Number of Patients

(Splenectomised Patients)

Percentage of Response

Cyclosporin A 4 49 (35) 45% to 84%

Mycophenolate mofetil

4 54 (29) 39% to 83%

Dapsone 3 136 (21) 40% to 62%

Three distinct patterns of complete response in adults treated with rituximab, 375 mg/m2 weekly for 4 weeks

Cooper N, et al. Br J Haematol. 2004;125:232-239.

Rituximab (Anti-CD20) et AITPRituximab (Anti-CD20) et AITP

700

600

500

400

300

200

100

0

Me

an

Pla

tele

t C

ou

nt

(× 1

09 /

L)

A B

0 1 2 3 4 6 8 10 12 16

Weeks of Study

Rituximab infusions

700

600

500

400

300

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100

0Me

an

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tele

t C

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nt

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L)

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Weeks of Study

C

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09/L

)

0 1 2 3 4 6 810

12

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Weeks of Study

CI = confidence interval.Arnold DM, et al. Ann Intern Med. 2007;146:25-33.

Systematic Review: Efficacy and Safety of Rituximab for Adults With Immune Thrombcytopenic Purpura

Systematic Review: Efficacy and Safety of Rituximab for Adults With Immune Thrombcytopenic Purpura

Platelet Count Response

(x 109/L)

Pooled Estimate, %

(95% CI)

Contributing Reports, n

(Patients, n)

Overall response (>50)

62 (53–72) 19 (313)

Complete response (>150) 46 (29–57) 13 (191)

Partial response (50–150) 24 (15–33) 16 (284)

Rituximab et AITP Questions non résolues

Rituximab et AITP Questions non résolues

Effet à très long terme (guérison …) ?

Tolérance ?

Avant splénectomie ?

Dose (s) ? Injections répétées ?

Facteurs prédictifs de réponse ?

Mécanisme(s) d’action

Effet à très long terme (guérison …) ?

Tolérance ?

Avant splénectomie ?

Dose (s) ? Injections répétées ?

Facteurs prédictifs de réponse ?

Mécanisme(s) d’action

Godeau et al, Blood 2008, in press

Abst 1A Prospective Randomized Study Comparing Rituximab and Dexamethasone Vs Dexamethasone Alone in ITP: Results of Final Analysis and Long Term Follow upFrancesco Zaja et al

Abst 1A Prospective Randomized Study Comparing Rituximab and Dexamethasone Vs Dexamethasone Alone in ITP: Results of Final Analysis and Long Term Follow upFrancesco Zaja et al

Multicenter controlled phase 3 studyMulticenter controlled phase 3 study

Primary objective: compare the sustained response (SR), PLT count 50G/L at month + 6 of treatment Primary objective: compare the sustained response (SR), PLT count 50G/L at month + 6 of treatment

Zaja et al

Primary outcome Response at 6 mths

(intent to treat)

Primary outcome Response at 6 mths

(intent to treat)

Arm A (DXM) Arm B (DXM + ritux) P

Valuable pts (n) 52 49

Plt 50 G/L 36% 63% 0.004

Plt 100G/L 33% 53% 0.019

Plt 150 G/L 33% 53% 0.029

Zaja et al

Long term response24 mths(range ?)

Long term response24 mths(range ?)

Arm A (DXM)Arm A with salvage

(DXM + ritux)Arm B (DXM + ritux) P

Valuable pts (n) 12 27 19

Plt 50 G/L 78 % 90% 94% 0.004

- No predictive factors of response- No severe side effects except >1 pneumoniae

Zaja et al

AMG 531 (Amgen®) PeptideSubcutaneous

injection No homologywith native

TPOEltrombopag (GlaxoSmithKline®)

Small molecule

Orally available

Nouvelle perspective dans le traitement Nouvelle perspective dans le traitement du PTAIdu PTAI

Les agonistes du récepteur de la TPOLes agonistes du récepteur de la TPO

Nouvelle perspective dans le traitement Nouvelle perspective dans le traitement du PTAIdu PTAI

Les agonistes du récepteur de la TPOLes agonistes du récepteur de la TPO

A novel thrombopoiesis-stimulating peptibody

Structurally unrelated to thrombopoietin

Dipeptide linked to the Fc fragment of IgG

Targets thrombopoietin

Increases platelet productionBussel JB, et al. N Engl J Med. 2006;355:1672-1681.

AMG 531, a Thrombopoiesis-Stimulating AMG 531, a Thrombopoiesis-Stimulating Protein, for Chronic ITPProtein, for Chronic ITP

AMG 531, a Thrombopoiesis-Stimulating AMG 531, a Thrombopoiesis-Stimulating Protein, for Chronic ITPProtein, for Chronic ITP

10 000

1 000450

10050

10

1

Pea

k P

late

let

Co

un

t (×

10-3

/mm

3)

Dose of AMG 5311 g/kg 3 g/kg 6 g/kg 10 g/kg

Baseline

Dose 1

Dose 2

Peak Individual Platelet Counts in Phase 1.The baseline platelet count and the peak platelet count after dose 1 and dose 2 are shown. There were 4 patients in each dose cohort. Three patients did not receive a second dose. The shaded area shows the targeted platelet range. Platelet counts associated withthe use of rescue medication have been excluded.

Fc carrier domainPeptide receptor-binding

domain

Bussel et al, NEJM 2007

Mais coût et sécurité d’emploi ?

Agonistes du récepteur de la TPO:Indications potentielles?

Agonistes du récepteur de la TPO:Indications potentielles?

Patients réfractaires?

Utilisation transitoire avant acte invasif ?

Traitement « d’attente » après la phase aiguë?

Patients réfractaires?

Utilisation transitoire avant acte invasif ?

Traitement « d’attente » après la phase aiguë?

Autres Traitements?Autres Traitements?

Eradication de Helicobacter pylori

Anti-D

IVIg

Prednisone, dexamethasone

Alemtuzumab

Anti-TNF

Anti-CD154

Anti–IL-2

Anti-FCIII

…

Eradication de Helicobacter pylori

Anti-D

IVIg

Prednisone, dexamethasone

Alemtuzumab

Anti-TNF

Anti-CD154

Anti–IL-2

Anti-FCIII

…

Abst 3413The Efficacy of H. pylori Eradication Therapy in H. pylori-Infected and Uninfected Patients with Immune Thrombocytopenic Purpura: A Systematic Review Donald M. Arnold et al.

Revue de la littérature portant sur 10 séries considérées comme méthodologiquement satisfaisantes par les auteurs.

Charateristics Number

Number of patients 333 patients

Mean platelet count (G/L) 42 ± 26 G/L

Splenectomy (%) 11 %

P < 0.0001Arnold et al

La fin de la splénectomie ?

Conclusion (provisoire…)Conclusion (provisoire…)

Diagnostic 6 mois à 1 an

IVIg MPRDN Dexaméthasone Anti-D Oral PRDN

Splénectomie Rituximab Immunosup.

Stratégie thérapeutique au cours du PTI



Splénectomie Rituximab Immunosup.


Plt < 30 giga/Let saigt



Splénectomie RituximabRituximabImmunosup.




Splénectomie RituximabRituximab


Agoniste TPO-rAgoniste TPO-r

Conclusions

Vers une révolution des pratiques ?

Recours à la splénectomie plus rare ?

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