1 Analyse dun essai P. Villani. 2 But dun essai thérapeutique Tenter de répondre à une question...
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Analyse d’un essai
P. Villani
2
But d’un essai thérapeutique
Tenter de répondre à une question Mise en place d’un plan expérimental
– Respect d’un certain nombre d’exigences méthodologiques
• Existence d’un groupe témoin• TAS• Procédure du double insu• NSN• Définition des hypothèses à tester• …
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Analyse
Description de la population randomisée Description des écarts au protocole Analyse et discussion des résultats
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Description de la population
Description de tous les patients inclus dans l’essai
Doivent apparaître clairement – Les effectifs des groupes– Les données démographiques (âge, sexe, taille…)– Les caractéristiques de la maladie
Le recours à des tests statistiques pour comparer les populations à l’inclusion n’est pas nécessaire
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Analyse
Description de la population randomisée Description des écarts au protocole Analyse et discussion des résultats
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Description des écarts au protocole Non respect du protocole fréquent
– Erreur et/ou manque de rigueur de l’investigateur et/ou du patient
– Intolérance ou inefficacité des traitements– Refus du patient de poursuivre l’essai
Ces patients doivent – Faire l’objet d’une description– Etre pris en compte dans l’analyse statistique
Seule attitude qui permet de maintenir la comparabilité initiale et de minimiser les biais
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Ecarts au protocole : trois grandes catégories
Sujets inclus à tort Sujets ayant arrêté
temporairement ou définitivement leur traitement
Sujets perdus de vue
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Sujets inclus à tort (1)
Sujets qui ne répondent pas aux critères d’inclusion et de non-inclusion prévus par le protocole
Reflet direct de la qualité de l’essai Solution pour réduire ces inclusions à
tort– TAS centralisé après vérification des
critères
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Sujets inclus à tort (2)
Inclus à tort à la limite de l’inclusion– Ex: sujet de 39 ans et six mois pour une borne
minimale d’inclusion de 40 ans– Ce type d’inclusion à tort devra, sauf raison
médicale particulière, être traité et suivi normalement jusqu’à la fin de l’essai
Inclusion à tort vraie– Ex: inclusion d’un sujet avec une glycémie
normale pour l’évaluation d’un ADO– Interruption du traitement pour des raisons
éthiques
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Inclus à tort et analyse
Si le nombre d’inclus à tort est faible– On peut les exclure de l’analyse– Décision prise par un comité indépendant dans
l’ignorance du traitement reçu et des résultats
Le nombre de sujets inclus à tort doit être – Clairement donné par groupe de traitement – Ainsi que les motifs
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Sujets ayant arrêté temporairement ou définitivement leur traitement (1) Dans la plupart des essais tout peut se voir
– Ceux qui n’ont jamais pris leur traitement– Ceux qui ont augmenté ou diminué les doses– Ceux qui ont pris un traitement interdit– Ceux qui ont pris le traitement de l’autre groupe…
Leur exclusion peut aboutir à des résultats biaisés Tous ces sujets doivent être
– Suivis normalement jusqu’à la fin de l’essai– Etre analysés dans le groupe de traitement attribué par le
tirage au sort
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Lors d’arrêts prématurés pour inefficacité, on peut réaliser– Une analyse en intention de traiter– Une analyse en « end point » qui prendra
en compte la dernière valeur du patient encore sous traitement
Sujets ayant arrêté temporairement ou définitivement leur traitement (2)
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Sujets perdus de vue
Sujets pour lesquels– Absence des critères de jugement au moment
prévu de l’évaluation
Exclusion de l’analyse faute de résultats– Les motifs qui président à la non-évaluation
rarement indépendants du traitement– Analyse excluant les perdus de vue fortement
baisée– Hypothèse du biais maximum peu réaliste
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Analyse
Description de la population randomisée Description des écarts au protocole Analyse et discussion des résultats
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Analyse des résultatsRègles générales
Analyses trop souvent compliquées et confuses pour le lecteur
Toutes les analyses, tableaux et figures présentés s’accompagnent de commentaires identifiant la population dont ils proviennent
Analyse– Critère de jugement principal– Critères secondaires définis par le protocole– Non sur des paramètres a posteriori
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Analyse des résultatsComparaisons multiples
Lors de mesures répétées dans le temps pour une variable donnée– Soit résumer l’information par la moyenne
ou par une aire sous la courbe– Soit privilégier a priori un seul temps en
réalisant un seul test
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Analyse des résultatsAnalyses intermédiaires
Analyse réalisée avant la fin de l’essai– Soit parce que tous les sujets n’ont pas été
inclus– Soit parce qu’ils n’ont pas tous été suivis
pendant la durée prévue par le protocole But
– Avoir des résultats plus précoces– Prendre plus rapidement des décisions
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Analyse des résultatsAnalyses intermédiaires
Analyses planifiées par le protocole Concernent
– Des essais de longue durée– Des pathologies graves– Des médicaments potentiellement toxiques
Le nombre d’analyses doit – Etre réduit– Etre indiqué dans des publications
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Analyse des résultats Analyses par sous-groupes (1) Recherche de l’effet du traitement dans une sous-population
des patients d’un essai Un essai
– Evaluation moyenne d’un traitement sur l’ensemble d’une population
– Population logiquement hétérogène– Qui sont les sujets répondeurs ?
Sur l’ensemble de la population– Différence significative
• Etude des sous-groupes pas déraisonnable• Probabilité d’observer une différence à tort élevée
– Différence non significative• L’effet du hasard trop important
Ces résultats ne peuvent servir qu’à formuler des hypothèses
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Analyse des résultats Analyses par sous-groupes (2)
Essais stratifiés– Réponse fiable à une question de type analyse en
sous-groupe– Consiste à séparer dans l’essai différents types de
patients à l’aide de strates• Randomisation indépendante réalisée dans chaque
strate• Equilibre des effectifs entre deux groupes de chaque
strate
– Stratification utilisée pour :• Ajuster un facteur pronostic• Tester deux hypothèses simultanément
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Résultats et discussionPremière situation : pas de différence significative
L’absence de différence ne permet pas de conclure à l’équivalence
Calcul a posteriori de la puissance– En fonction de la puissance calculée
• Soit le traitement n’est vraisemblablement pas efficace
• Soit réalisation d’un autre essai avec des patients mieux sélectionnés et surtout plus nombreux
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Résultats et discussionDeuxième situation : différence significative
S’assurer que les résultats sont en accord avec les hypothèses définies a priori par le calcul du NSN
Valeur du « p » – Mesure le risque de conclure à tort– Aucune indication quantitative sur l’importance de
la différence Intérêt de l’intervalle de confiance de la
différence – Quantification du bénéfice du traitement– Quantification de la précision de ce bénéfice
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Intervalle de confiance (1)
L'intervalle de confiance (IC) à 95% – Intervalle de valeurs qui a 95% de chances de
contenir la véritable valeur du paramètre estimé «Fourchette de valeurs à l'intérieur de
laquelle nous sommes certains à 95% de trouver la vraie valeur recherchée»
L'intervalle de confiance permet de visualiser la précision avec laquelle l'effet du traitement est connu
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Intervalle de confiance (2)
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Relation entre intervalle de confiance et test statistique (1) Bien que basés sur des philosophies différentes,
relation entre – Test statistique– Intervalle de confiance
Lorsque l’intervalle de confiance contient la valeur caractéristique de l’effet nul– Impossible d’exclure le fait que la vraie valeur soit cet effet
nul– Ainsi la différence observée ne peut pas être considérée
comme statistiquement significative Lorsque l’intervalle de confiance à 95% ne
contiennent pas la valeur de l’effet nul– Un test significatif au seuil de 5% conduit à dire qu’il y a
95% de chances que la vraie valeur de l’effet soit différente de l’effet nul
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Relation entre intervalle de confiance et test statistique (2)
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La Méta-Analyse
Synthèse de plusieurs résultats d’essais thérapeutiques qui répondent à une question définie commune
Nécessité d’une méthodologie dont le but est d’assurer – son objectivité – sa reproductibilité
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Problématique : multiplicité de l'information
Conclusion pour la pratiqueConclusion pour la pratique
Essai 1
Essai 4Essai 2Essai 5Essai 3
Synthèse
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Recherche systématique et quantifiée Systématique
– Recherche exhaustive de tous les essais publiés et non publiés
– Dans les limites de temps et de langues Quantifiée
– Repose sur des calculs statistiques – Estimation de l’intensité de l’effet du
traitement
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Buts et intérêts de la méta-analyse (1) Augmenter la puissance statistique de
l’analyse d’un effet thérapeutique– Démontrer l’effet statistique d’un traitement là où,
individuellement, les essais antérieurs ne permettaient pas de conclure
Homogénéiser et réconcilier des résultats apparemment discordants
Préciser l’estimation de l’intensité de l’effet Synthétiser une somme importante
d’informations
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Buts et intérêts de la méta-analyse (2) Permettre d’extrapoler un résultat à un large
éventail de patients– La méta-analyse offre une plus grande diversité
des sujets soumis à la comparaison– Meilleure approche du patient « moyen »
Expliquer la variabilité des résultats entre essais, notamment par l’effet des biais
Objectiver l’insuffisance des données fiables dans un domaine particulier – Montrer l’intérêt de mettre en place un essai
spécifique
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Méta-Analyse
Particulièrement utiles– Essais individuels de taille trop réduite– Réalisation impossible d’un essai de
grande taille– Résultats des essais déjà réalisés
• Discordants• Non concluants
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Technique de calcul
A partir des effectifs et des nombres d’événements de chaque essai
Pour chaque essai– Indice d’efficacité : risque relatif et son intervalle
de confiance à 95 %
Combinaison des indices d’efficacité de chaque essai– Indice synthétique qui résume l’ensemble des
essais et son intervalle de confiance à 95 %
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Hypothèse fondamentale
L’effet du traitement est une constante dont chaque essai offre une estimation soumise à des fluctuations aléatoires
Modélisation de la série d’essais– Série de mesures d’un même effet soumis
à des fluctuations d’échantillonnage – Fluctuations uniformément distribuées
autour d’une valeur moyenne
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Les étapes de réalisation
Définir l’objectif de la méta-analyse en précisant– La maladie– Le type de traitement– Les critères de jugement envisagés– Le type de patients
Etablir a priori la liste des critères d’inclusion des essais Rechercher tous les essais publiés ou non pouvant répondre à
l’objectif Eliminer les études de qualité méthodologique discutable ne
garantissant pas l’absence de biais Relever et synthétiser les caractéristiques des essais Estimer l’effet du traitement sur les critères de jugement
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Les sources de données Un exigence importante : l’exhaustivité
– Toutes les bases bibliographiques informatisées– Références des comptes rendus d’essais– Registres d’essais randomisés– Abstract d’essais aux résultats communiqués oralement– Registres d’essais thérapeutiques (cancer, thrombose…)– Service documentation des laboratoires
pharmaceutiques– Littérature grise (thèses, rapports internes…)– Registres prospectifs – www.trialscentral.org– www.controlled-trials.com
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Bernstein,
1988
Maladies hépato-
biliaires
155/195 (80%)
Poynard & Conn,
1985
Maladies hépato-
biliaires
107/208 (51%)
Source Thème Sensibilité
Performances des recherches informatiques
Dickersin et al.
1985
Hyperbilirunémie
néonatale
28/88 (32%)
Dickersin et al.
1985
Hémorragie
intracérébrale
19/29 (88%)
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Biais de publication
Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs
Différence significative
Différence significative
Différencenon-significative
Différencenon-significative
PublicationPublication
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Biais et erreurs potentiels
Une source des biais de la méta-analyse– Biais des essais eux-mêmes
Seule une sélection appropriée des essais garantit la qualité méthodologique
« Dilution » de biais introduits par un ou quelques essais au niveau d’une méta-analyse qui compte majoritairement des essais de méthodologie correcte
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Evaluation de la qualité méthodologique (1) But
– Déterminer si l’absence de biais est suffisamment probable pour que le résultat soit une bonne approche de l’estimation correcte de l’effet réel du traitement
Problème comment évaluer la qualité méthodologique d’un essai ?
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Evaluation de la qualité méthodologique (2) Nombreuses échelles On peut écarter la possibilité de biais avec
suffisamment de certitude– La répartition aléatoire des patients soumis à
comparaison– Surveillance et mesure du résultat en situation de
double insu– Absence ou taux faible de patients randomisés
mais non inclus dans l’analyse finale
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Recherche des autres biais
Insuffisance de la recherche de biais Exclusion arbitraire de biais Publications multiples d’une même
étude Erreurs des données des essais
– Absence de vérification du recueil des données
– Erreurs typographiques des publications
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Représentation graphique
Pour chaque essai – L’estimation de l’effet thérapeutique est
encadrée par un intervalle de confiance– La valeur 1 est matérialisée par un axe
vertical qui exprime l’absence de liaison statistique
– Si l’intervalle de confiance englobe cet axe, le résultat au niveau de l’essai est tenu pour non significatif
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Apports de la méta-analyse par rapport à un seul essai
Synthèse de l'information– Réduction de la quantité d'information
Clarification des situations contradictoires– Peser les arguments en faveur ou en défaveur de
l'effet du traitement
Meilleure précision dans l'estimation de la taille de l'effet
Gain en puissance Représentativité accrue
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Conclusion
Danger = regrouper des informations différentes– patients différents– traitements différents– des critères différents– des essais de qualité différente
Comparer ce qui n’est pas comparable ! La synthèse de l’information a-t-elle un sens ?
Solution :
question précisequestion précise