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V.Mansour Urgen&ste

Le cercle Deauville le 21 mars 2014

L’allergie qui n’en était pas une !

•  Pte 29 ans •  Oedème lèvre sup et joue dte,

douloureux, non prurigineux •  Pas d’ur&caire associé •  Pas d’aEeinte langue ni voies

respiratoires. Dents RAS •  Apyre&que, cstes et examen

clinique normal par ailleurs •  Pas de no&on de piqûres ni

prise médicamenteuse •  Tt en cours: contracep&on

oestro-‐progesta&f

ü  1 grossesse RAS

ü  2 épisodes d’oedèmes régressifs sous 72 H

ü  Crises douloureuses abdominales récidivantes

ü  TT en cours: contracep&on

oestro-‐progesta&ve

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Observa&on 1: Savoir reconnaître

Observa&on 2: Savoir traiter •  Smur 95 (Pontoise) : H, 73 ans •  Oedeme face, lèvres, langue > 5 h •  Dysphonie, dyspnée •  Volumineuse langue sous tension,

protrusion 1/3 ant •  Dysphagie, hypersialorrhée •  Pas d’érup&on cutanée •  Hémodynamique OK

•  Pas d’allergie connue •  HTA: lisinopril 20 mg

depuis 10 jours •  Chimio > 1 An pour ADK

bronchique

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An& H1, cor&coïdes, Adrénaline: débutés

ê Transport : aggrava&on des lésions 2ème Bolus aux urgences: an&H1, cor&coides Pas d’améliora@on au bout d’une heure Diagnos&c ?

Traitement ? B. Gelée et al/ la revue de médecine interne 29 ( 2008) 516-‐519

1-‐ Est-‐ce bien un angio-‐oedème?

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•  Gonflement / @ssus ss-‐cutanés et ss muqueux

•  blanc-‐rosé, ferme, peu prurigineux, •  qques heures à plusieurs jours ( 1 à 5 J) •  Peut être douloureux

•  Récidivant, sans séquelles

•  libéra&on de médiateurs /perméabilité vasculaire: •  Histamine ++ •  Bradykinine •  leucotriènes..

2-‐ Est-‐ce un angio-‐oedème histaminique?

ü Les + fréquents ü dégranula@on mastocytaire ( Ig E dépendantes ou non) ü ur@caire ++ ü Terrain atopique

ü Sensible an@ H1, cor@coïdes, Adrénaline

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3-‐ Oedème de Quincke? •  Descrip@on en 1882 “d’un syndrome d’appari&on soudaine:

–  Affectant la peau et les &ssus ss cutanés/ss muqueux –  Apparaissant dans un contexte de maladie héréditaire –  Touchant le visage, les pieds, les par&es génitales, le tronc –  Persistant plusieurs heures à jours ( 2-‐4) avec risque

d’oedème au niveau abdominal, laryngé pouvant meEre la vie de pa&ents en danger !”

OEDEME ANGIO-‐NEUROTIQUE HEREDITAIRE = OANH

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Heinrich Irenaeus QUINCKE ( 1842-‐1922)

Quincke H. Concerning the acute localized oedema of the skin. Monatsh Prakt Derm 1882; 1:129-‐131

•  1882: 1ère descrip&on…. magistrale par le Dr Von Quincke

•  1963: Donaldson et al:lié à un déficit héréditaire du C1 Inh ( inhibiteur de la frac&on C1 du complément) –  Type 1: déficit quan&ta&f, de synthèse –  Type 2: déficit qualita&f, anomalie fonc&onnelle

•  1986: gène codant pour C1 Inh iden&fié sur le chromosome 11

•  1998: la bradykinine: médiateur clé du déclenchement des angio-‐oedèmes

Angio-‐oedème héréditaire = angio-‐oedème bradykinique avec muta@on gène SERPING 1

•  2000: descrip&on par Bork et al. d’un angio-‐oedème bradykinique avec C1 Inh normal ( Type 3 ) touchant préféren&ellement les femmes, en par@culier durant la grossesse ou sous contracep@on oestroprogesta@ve

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Angio-‐oedème bradykinique Quelques dates…

Les Angio-‐oedèmes bradykiniques caractéris&ques cliniques

Moins fréquent mais dangereux Diffère par sa présenta&on clinique, sa physiopathologie et sa PEC thérapeu&que

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•  Résolu'on plus lente des crises ( 3 à 5 j.) •  Absence d’ur'caire ou simple érup'on

serpigineuse •  Fréquence des symptômes abdominaux pseudo-‐

chirurgicaux •  Résistance aux cor'coides, an'H1, Adrénaline

•  Délai diagnos@c: moyenne 10 ans •  Certains font des crises hebdomadaires, d’autres 1 à 2 fois / an •  Déclenchement: trauma&smes &ssulaires minimes, soins

dentaires ( 50% des cas), une infec&on, un stress, une grossesse, certains médicaments ( oestrogènes, IEC, …

La gravité !

•  Oedème de la face: 1 pa&ent / 2 présentera une crise laryngée avec un risque de décès de 25 % en l’absence de Tt adapté •  Oedème diges&f: Syndrome sub-‐occlusif, hypovolémie, état de choc Risque de laparotomie blanche

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Classifica&on des AO bradykiniques

•  Angio-‐oedème héréditaire AEH

Prévalence 1/10000 à 1/50000 soit environ 1000 personnes en France

•  Angio-‐oedème acquis AEA (déficit C1 inh)

•  Angio-‐oedème iatrogène ou

médicamenteux

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Mécanismes des AO bradykiniques

Facteur de Hageman (Facteur XII)

Prékallicréine Kallicréine

BRADYKININEBRADYKININE

Plasmine

Plasminogène

Effraction vasculaire

++

+

+

Enzyme de conversion de l’angiotensineAminopeptidase P

Carboxypeptidase N

KININASES

KININOGENASES C1 InhC1 Inh-

--

Comprendre Immunologie: La cascade bradykinique !!

Récepteurs B2 î

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Mécanismes AO type 1 et 2



Plasmine

Plasminogène

C1 C1 InhInh


++

+

+

Hyperperméabilitévasculaire

---

BRADYKININES

Physiopathologie AEH type 1 et 2 Déficit en C1 inh

DEFICIT

•  AO héréditaire sans muta@on de SERPING 1 •  AO avec C1 inh normal •  Liés à une augmenta@on de l’ac@vité des kininogénases:

•  Descrip&on clinique iden&que à AO type 1 et 2 •  Femme >> homme •  Appari&on possible dès l’enfance •  Traitements hormonaux / grossesse révélateurs •  Oedèmes face >> localisa&on abdominale

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Angio-‐oedème bradykinique de type 3

Physiopathologie AO de type 3 C1 inh normal: Rôle des oestrogènes

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Mécanismes des AO de type 3

Facteur de Hageman


Plasmine

Plasminogène

C1 InhC1 Inh


++

+

+

Hyperperméabilitévasculaire

---

Augmentation activité des KININOGENASES

BRADYKININES

Diminu@on ac@vité de catabolisme des Kininases •  Inhibiteurs enzyme de conversion IEC •  Antagonistes récepteurs de l’angiotensine 2 •  Inhibiteurs de DPP4: Glip@nes

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Angio-‐oedème médicamenteux

Les AE bradykiniques liés à la prise d’IEC

•  L’incidence : 1% des pts traités •  Sur 11 millions d’hypertendus en France, 24 % ont un IEC, ce qui ferait environ 6000 pa@ents-‐

épisodes par an aEendus dans notre pays •  Survenue imprévisible, 50 % des cas, l’AE survient dans la 1ère semaine

•  Effet non dose dépendant •  Arguments pour: toux sous IEC; prédilec&on pour la face et la sphère ORL: 81 % face, 45 %

langue, 25 % laryngé avec risque létal + •  FDR: sujets noirs, sexe féminin, âge > 65 ans, tabagisme, Tts concomitant par inhibiteurs

DPP4 ou inh m TOR Nosbaum A.Bouillet L,et al et le groupe expert de la CREAK: PEC des AE sous IEC. Rev Med Intern 34 (2013) 209-‐213

Mécanismes des AO médicamenteux



Plasmine

Plasminogène

C1 InhC1 Inh


++

Enzyme de conversion de l’angiotensine

Aminopeptidase P

Carboxypeptidase N

+

+

Hyperperméabilité

vasculaire

-

-

-

DIMINUTION ACTIVITE DE

CATABOLISME

DES KININASES

BRADYKININESBRADYKININES

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Physiopathologie des AE médicamenteux Diminu@on ac@vité de catabolisme des Kininases

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Explora&on du C1 inh

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Prise en charge et traitements

•  Bien spécifique, consensus interna&onal publié en 2010 –  Traitement des crises sévères et

graves –  Traitement des crises modérées –  Educa&on du pa&ent et de son

entourage –  Mesures et traitements

prophylac&ques à long et à court terme

Bowen T. et al:Interna[onal consensus algorithm for the management of hereditary angioedema. Allergy Clin Immunol 2010;6(1):24

Les thérapeu&ques (depuis 2008)

Concentré de C1 inh: BERINERT* Ou RUCONEST* / CINRYZE* Ica&bant: FIRAZYR*

Antagoniste des récepteurs B2 de la bradykinine

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20 U/kg ; u&lisable chez femme et enfant En perfusion de 500 U sur 5 min 569 € les 500 U Durée conserva&on: 30 mois

Seringue pré-‐remplie de 30 mg/ 3 ml Une injec&on de 30 mg en S/C adulte 1854 € la seringue Durée conserva&on: 24 mois

EXACYL* acide tranexamique: diminue synthèse de la plasmine et l’ac&va&on du F 12 limitant la forma&on excessive de bradykinine. Prix: 10 €

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Urgence Pra&que – 2012 N° 111

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www.orphanet-‐urgences.fr

Centre Na&onal de Référence des Angio-‐oedèmes à Kinines CREAK, CHU de Grenoble. Tel: 04 76 76 75 creak@chu-‐grenoble.fr

Maladie héréditaire rare liée à un déficit en C1 inhibiteur,caractérisée par la survenue d’œdèmes récidivants etimprévisibles sous-cutanés ou sous-muqueux (laryngé,abdominal et cutané).

• Risque asphyxique par œdème du larynx

• Signes abdominaux pouvant faire évoquer uneurgence chirurgicale (occlusion).

Le traitement d’urgence repose sur l’injection IV deconcentré de C1 inhibiteur.

Cette carte est remplie et mise à jour par le médecin, en présence et avec l’accorddu malade qui en est le propriétaire.Ce document est confidentiel et soumis au secret médical.Nul ne peut en exiger la communication sans autorisation du titulaire ou de sonreprésentant légal.

Carte de soins et d’urgenceEmergency Healthcare Card

Angiœdème héréditaireHereditary angioedema

Direction Générale de la Santé

Ministère de la Santéde la Jeunesseet des Sports

En cas de perte de la carte, prière de retourner ce document à son titulaire.Déc. 2007

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Pour toute information concernant la maladie, consultez :(For further information on this disease)

> le site «Orphanet» : www.orpha.netrubrique «œdème angioneurotiquehéréditaire»

> le site HAEI : www.haei.org> le site AMSAO : http://amsao.free.fr

Ministère de la Santéde la Jeunesseet des Sports

Direction Générale de la Santéwww.sante.gouv.fr

Association des malades souffrantd'Angiœdèmes par déficit

en C1 inhibiteur31 rue de Châteaufort - 91400 ORSAY

Tél. : 01 60 14 32 90

Association Internationale de Maladesatteints de déficits en C1 inhibiteur

2 rue des 4 Eglises54000 NANCY - FRANCE

LBouillet@chu-‐grenoble.fr IBoccon-‐gibod@chu-‐grenoble.fr

Associa&on des Malades Souffrant d’Angio-‐Oedèmes. www.amsao.fr

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Healthcare

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