Vieillissement de la Matrice Extracellulaire (MEC) · Matrice Extracellulaire (MEC) et...

Matrice Extracellulaire (MEC)et Vieillissement

JACOB Marie Paule, Unité de Recherche INSERM U698,

Hôpital Bichat, PARIS

marie-paule.jacob-lenet@inserm.fr

JACOB MP – Janvier 2011

Matrice extracellulaire (MEC) et vieillissement : résumé

Les macromolécules de la MEC sont : les collagènes, les protéoglycannes, les glycoprotéines de structure et l’élastine.

Le renouvellement des molécules de la MEC, collagènes et élastine en particulier, est très lent.

Les molécules de la MEC s’altèrent avec l’âge (formation des AGEs, fixation de lipides et calcium, …)

MEC - Aorte

Lames élastiques

MEC - Cartilage élastique

MEC - Peau

MEC - Cartilage

MEC - Os

Matrice extracellulaire (MEC)

Collagènes

Protéoglycannes

Glycoprotéines de structure

Elastine

Matrice extracellulaire - Aorte

Cellules endothéliales

Cellules musculaires lisses

Fibres élastiques(lames élastiques)

Fibres de collagènesFibroblastes

Intima

Média

Adventice

FNPG PG PG

FN FN FN

FNPG PG PG

FN FN FN

PGFN FN FN

FNPG PG PG

FN FN FN

Matrice extracellulaire Collagènes : 27 types de collagène

Collagènes fibrillaires(ex : 2 chaînes α1(I) + 1 chaîne α2(I) =>Triple hélice => fibrilles => fibres)

Collagènes non fibrillaires (FACITS)

Propriété : Résistance mécanique

Collagènes – Triple Hélice

Bateman et al, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 22.

Collagènes -Synthèse

Collagènes - Pontage

Bailey AJ, Mech Ageing Dev, 2001, 122, 735.

Collagènes

MEC - Peau

MEC - Os

Matrice extracellulaire Protéoglycannes (PG) : protéines

porteuses + glycosaminoglycannes (GAG) Hyaluronane, CS, DS, KS, HS/Héparine Aggrécanne, Versicanne, Biglycanne,

Décorine, …

Propriétés : Hydratation, limite la diffusion + crinopexie (TGF-β, FGF)

Protéoglycannes

Aggrécanne(CS, KS)

Versicanne(CS/DS)

Domaine interglobulaire

Boucle de type Ig

« PG Tandem Repeat »

Domaine central

Domaine de type EGF

Domaine lectine

Domaine de type « Complement Regulatory Protein »

G1(liaison AH) G2 G3

Protéoglycannes

Décorine(CS ou DS)

Biglycane(CS ou DS)

CD 44(AH receptor)

Domaine central

Domaine transmembranaire

Glycosaminoglycannes

Ratcliffe A and Mow VC, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 234.

PG – Agrégats

MEC - Cartilage

Matrice extracellulaire Glycoprotéines de structure (GPS) :

Fibronectines (2 x 220 kDa) Laminines (400 kDa, 215 kDa, 185 kDa) Entactine/nidogène (150 kDa) Tenascines Trombospondines (3 x 145 kDa)

Propriété : Interactions cellules-MEC

Membrane basale glomérulaire

Gunwar S and Hudson BG, in Extracellular Matrix. A practical approach, IRL Press, Oxford, 1995, 99.

Comper WD et al, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 410.

Matrice extracellulaire Elastine

Propriété :Elasticité

Fibres élastiques

Composant majeur des artères (40%) et des veines (15%)

Fibres élastiques

Elastine (90%) et glycoprotéines de structure microfibrillaires (Fibrillines 1 et 2, MAGP, …)

Kielty CM et al, J Cell Sci, 2002, 115, 2817.

Elastine et fibrillines

Parenchyme pulmonaire

Cartilage élastique

Ligament suspenseur du cristallin (fibrillines seules)

Aortede rat

Fibrilline – Elastine

Syndrome de Marfan - Aorte

Depairon M et Lapière CM, dans Les maladies de la paroi artérielle, Flammarion, 1987, 483.

Syndrome de Marfan - Peau

Depairon M et Lapière CM, dans Les maladies de la paroi artérielle,Flammarion, 1987, 483.

Elastine-Synthèse

JACOB MP, M/S, 2003, 19, 395.

Synthèse MEC- Aorterat LOU

1j 6s 18s 2 ans

Fibuline-5

$$$ $$$$$$

Tropoélastine

1j 6s 18s 2 ans*** ***

Collagène de type 1

0123456

1j 6s 18s 2 ans

******

1j 6s 18s 2 ans

Fibrilline-1$$$

******

1j 6s 18s 2 ans

Fibrilline-2

$$$*** ***

1j 6s 18s 2 ans

Fibuline-5

$$$ $$$$$$

Tropoélastine

1j 6s 18s 2 ans*** ***

Tropoélastine

1j 6s 18s 2 ans*** ***0

1j 6s 18s 2 ans*** ***

0123456

1j 6s 18s 2 ans

******

0123456

1j 6s 18s 2 ans

******

0123456

1j 6s 18s 2 ans

******

1j 6s 18s 2 ans

Fibrilline-1$$$

******

1j 6s 18s 2 ans

Fibrilline-1$$$

******

1j 6s 18s 2 ans

Fibrilline-2

$$$*** ***0

1j 6s 18s 2 ans

Fibrilline-2

$$$*** ***

PG-LDL

Monocyte

CaCa Ca Ca

Ca Ca Ca Ca

CaCa Ca Ca

CaCa Ca

CaCa Ca Ca

Ca Ca Ca Ca

CaCa Ca Ca

CaCa Ca

CaCa Ca Ca

Ca Ca Ca Ca

CaCa Ca Ca

Anévrisme Vieillissement- Hypertension Athérosclérose

Macrophage

lipides

Fibrine

lipides

Aorte de rat - Vieillissement6 months 12 months 24 months 30 months ANOVA

Water content, %

63.3 + 7.8 65.2 + 5.4 65.6 + 4.0 66.0 + 3.3 NS

SDS-soluble proteins, ng/mg dry weight

296 + 30 305 + 39 328 + 55 348 + 55 P < 0.01

Calcium bound to soluble proteins, ng/mg

2.15 + 0.41 2.17 + 0.34 2.50 + 0.26 2.82 + 0.55 P < 0.002

Collagen, % dry weight

46.5 + 3.9 49.5 + 4.3 51.7 + 5.5 53.7 + 5.6 P < 0.01

Elastin, % dry weight

36 + 2 33 + 4 30 + 4 27 + 3 P < 0.001

Calcium bound to elastin, ng/mg

0.31 + 0.14 0.31 + 0.1 0.25 + 0.10 0.37 + 0.22 P < 0.01

Michel JB et al, Am J Physiol, 1994, 267, R124.

Water content, %

63.3 + 7.8 65.2 + 5.4 65.6 + 4.0 66.0 + 3.3 NS

296 + 30 305 + 39 328 + 55 348 + 55 P < 0.01

2.15 + 0.41 2.17 + 0.34 2.50 + 0.26 2.82 + 0.55 P < 0.002

46.5 + 3.9 49.5 + 4.3 51.7 + 5.5 53.7 + 5.6 P < 0.01

36 + 2 33 + 4 30 + 4 27 + 3 P < 0.001

0.31 + 0.14 0.31 + 0.1 0.25 + 0.10 0.37 + 0.22 P < 0.01

Aorte de rat - Vieillissement

Ruderman NB et al, FASEB J, 1992, 6, 2905.

Water content, %

63.3 + 7.8 65.2 + 5.4 65.6 + 4.0 66.0 + 3.3 NS

296 + 30 305 + 39 328 + 55 348 + 55 P < 0.01

2.15 + 0.41 2.17 + 0.34 2.50 + 0.26 2.82 + 0.55 P < 0.002

46.5 + 3.9 49.5 + 4.3 51.7 + 5.5 53.7 + 5.6 P < 0.01

36 + 2 33 + 4 30 + 4 27 + 3 P < 0.001

0.31 + 0.14 0.31 + 0.1 0.25 + 0.10 0.37 + 0.22 P < 0.01

Pression artérielle et vieillissement

Pathologies et vieillissement Hypertension Diabète Urémie Athérosclérose Anévrisme

PG-LDL

Monocyte

CaCa Ca Ca

Ca Ca Ca Ca

CaCa Ca Ca

CaCa Ca

CaCa Ca Ca

Ca Ca Ca Ca

CaCa Ca Ca

CaCa Ca

CaCa Ca Ca

Ca Ca Ca Ca

CaCa Ca Ca

Macrophage

lipides

Fibrine

lipides

Remodelage de la MEC

PGGPS Collagènes ELASTINE,Fibrillines, ...

TropoélastineSYNTHESE

élastase leucocyte

Pro-MMPs

α1-ATTIMPs

DEGRADATION

Aorte de rat - Vieillissement6 month-old

30 month-old

Li Z, …, Lakatta EG.Hypertension, 1999, 33, 116.

Aorte de rat –

Vieillissement

Athérosclérose

Wight TN, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 175.

Aorte humaine - Athérosclérose

Leclercq A et al, Atherosclerosis, 2007, 191, 1.

Aorte humaine - Athérosclérose Aorte normale 1.3% de lipides

Plaques d’athérome 37.4 % de lipides (stade III) dont 60-70% sont des esters de cholestérol

62.6 % de protéines dont 25% ne sont pas solubilisables par l’élastase 10% protéines, 3% lipides,

65% calcium

Protéases dans différents organes

Hu J et al, Nature Rev Drug Discovery, 2007, 6, 480.

Glomérule rénal

Comper WD et al,in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 410.

Membrane basale glomérulaire - Vieillissement Macromolécules de la MBG :

Collagène de type IV Laminine Nidogène/entactine PS-HS (Perlécanne)

Avec l’âge, pas de modifications dans l’aspect général du rein mais épaississement de la MBG (// diabète)

Membrane basale glomérulaire - Vieillissement

3 mois 10 mois 20 mois 30 mois

Poids corporel, g 169 + 4.8 199 + 4.6* 221 + 4.3* 193 + 7.9*

Poids des reins, g 1.25 + 0.01 1.33 + 0.03 1.53 + 0.06* 1.90 + 0.11*

Poids MBG, mg/g poids frais cortex rénal

1.60 + 0.08 2.32 + 0.22 4.90 + 0.19* 6.55 + 0.48*

Poids corporel, poids des reins, poids de la MBG (rats WAG/Rij, femelles)

Schaeverbeke J, J Soc Biol, 1995, 189, 955.

Epaisseur de la MBG, nm

201 + 2.9 282 + 9.1* 453 + 19.6* 540 + 19.2*

Nombre de granules par unité de longeur, /µm

47.7 + 1.7 61.1 + 2.5* 97.1 + 5.3* 87.3 + 3.6*

Nombre de granules par unité de surface, /µm2

237 + 8.0 216.5 + 6.5* 213.7 + 7.9* 161.6 + 6.8*

Epaisseur de la MBG, densité des sites anioniques (PEI) (rats WAG/Rij, femelles)

OH-Pro(µg/mg protéines)

71.3 + 6.1 86.5 + 4.7 92.0 + 6.2* 90.7 + 3.4*

Acides uroniques(µg/mg protéines)

9.9 + 0.6 6.9 + 0.5 5.4 + 1.0* 5.4 + 0.5*

Sulfates(µg/mg protéines)

10.8 + 1.0 11.8 + 0.7 12.2 + 0.9 10.3 + 1.1

OH-Pro/ Acides uroniques

9.1 + 0.7 12.8 + 1.0* 18.9 + 2.6* 17.2 + 1.0*

Sulfates/Acides uroniques

1.5 + 0.2 1.8 + 0.1 2.4 + 0.6 1.9 + 0.2

Composition de la membrane basale glomérulaire

Rat nourri 1.33 + 0.13 1.30 + 0.07 1.45 + 0.11 2.40 + 0.27**

Rat à jeun 0.98 + 0.10 0.99 + 0.05 1.05 + 0.06 1.40 + 0.13**

Protéinurie (mg/24h/100g poids corporel)

Conclusions

La fonctionnalité des tissus est déterminée par :

Les quantités -relatives- des différents composants de la MEC (collagènes, GPS, PG, fibres élastiques),

La qualité de chacun de ses composants,

L’organisation tridimensionnelle de ses constituants.

Matrice Extracellulaire (MEC)et Vieillissement

JACOB Marie Paule, Unité de Recherche INSERM U698,

Hôpital Bichat, PARIS

marie-paule.jacob-lenet@inserm.fr

Matrice extracellulaire (MEC) et vieillissement : résumé

Les macromolécules de la MEC sont : les collagènes, les protéoglycannes, les glycoprotéines de structure et l’élastine.

Le renouvellement des molécules de la MEC, collagènes et élastine en particulier, est très lent.

Les molécules de la MEC s’altèrent avec l’âge (formation des AGEs, fixation de lipides et calcium, …)

MEC - Aorte

Lames élastiques

MEC - Cartilage élastique

MEC - Peau

MEC - Cartilage

MEC - Os

Matrice extracellulaire (MEC)

Collagènes

Protéoglycannes

Glycoprotéines de structure

Elastine

Matrice extracellulaire - Aorte

Cellules endothéliales

Cellules musculaires lisses

Fibres élastiques(lames élastiques)

Fibres de collagènesFibroblastes

Intima

Média

Adventice

FNPG PG PG

FN FN FN

FNPG PG PG

FN FN FN

PGFN FN FN

FNPG PG PG

FN FN FN

Matrice extracellulaire Collagènes : 27 types de collagène

Collagènes fibrillaires(ex : 2 chaînes α1(I) + 1 chaîne α2(I) =>Triple hélice => fibrilles => fibres)

Collagènes non fibrillaires (FACITS)

Propriété : Résistance mécanique

Collagènes – Triple Hélice

Collagènes -Synthèse

Collagènes

MEC - Peau

MEC - Os

Matrice extracellulaire Protéoglycannes (PG) : protéines

porteuses + glycosaminoglycannes (GAG) Hyaluronane, CS, DS, KS, HS/Héparine Aggrécanne, Versicanne, Biglycanne,

Décorine, …

Propriétés : Hydratation, limite la diffusion + crinopexie (TGF-β, FGF)

Protéoglycannes

Aggrécanne(CS, KS)

Versicanne(CS/DS)

Domaine interglobulaire

Boucle de type Ig

Domaine central

Domaine de type EGF

Domaine lectine

Domaine de type « Complement Regulatory Protein »

G1(liaison AH) G2 G3

Protéoglycannes

Décorine(CS ou DS)

Biglycane(CS ou DS)

CD 44(AH receptor)

Domaine central

Domaine transmembranaire

PG – Agrégats

MEC - Cartilage

Matrice extracellulaire Glycoprotéines de structure (GPS) :

Fibronectines (2 x 220 kDa) Laminines (400 kDa, 215 kDa, 185 kDa) Entactine/nidogène (150 kDa) Tenascines Trombospondines (3 x 145 kDa)

Propriété : Interactions cellules-MEC

Matrice extracellulaire Elastine

Propriété :Elasticité

Fibres élastiques

Composant majeur des artères (40%) et des veines (15%)

Fibres élastiques

Elastine (90%) et glycoprotéines de structure microfibrillaires (Fibrillines 1 et 2, MAGP, …)

Elastine et fibrillines

Parenchyme pulmonaire

Cartilage élastique

Ligament suspenseur du cristallin (fibrillines seules)

Aortede rat

Fibrilline – Elastine

Syndrome de Marfan - Aorte

Depairon M et Lapière CM, dans Les maladies de la paroi artérielle, Flammarion, 1987, 483.

Syndrome de Marfan - Peau

Depairon M et Lapière CM, dans Les maladies de la paroi artérielle,Flammarion, 1987, 483.

Elastine-Synthèse

JACOB MP, M/S, 2003, 19, 395.

Synthèse MEC- Aorterat LOU

1j 6s 18s 2 ans

Fibuline-5

$$$ $$$$$$

Tropoélastine

1j 6s 18s 2 ans*** ***

0123456

1j 6s 18s 2 ans

******

1j 6s 18s 2 ans

Fibrilline-1$$$

******

1j 6s 18s 2 ans

Fibrilline-2

$$$*** ***

1j 6s 18s 2 ans

Fibuline-5

$$$ $$$$$$

Tropoélastine

1j 6s 18s 2 ans*** ***

Tropoélastine

1j 6s 18s 2 ans*** ***0

1j 6s 18s 2 ans*** ***

0123456

1j 6s 18s 2 ans

******

0123456

1j 6s 18s 2 ans

******

0123456

1j 6s 18s 2 ans

******

1j 6s 18s 2 ans

Fibrilline-1$$$

******

1j 6s 18s 2 ans

Fibrilline-1$$$

******

1j 6s 18s 2 ans

Fibrilline-2

$$$*** ***0

1j 6s 18s 2 ans

Fibrilline-2

$$$*** ***

PG-LDL

Monocyte

CaCa Ca Ca

Ca Ca Ca Ca

CaCa Ca Ca

CaCa Ca

CaCa Ca Ca

Ca Ca Ca Ca

CaCa Ca Ca

CaCa Ca

CaCa Ca Ca

Ca Ca Ca Ca

CaCa Ca Ca

Macrophage

lipides

Fibrine

lipides

Water content, %

63.3 + 7.8 65.2 + 5.4 65.6 + 4.0 66.0 + 3.3 NS

296 + 30 305 + 39 328 + 55 348 + 55 P < 0.01

2.15 + 0.41 2.17 + 0.34 2.50 + 0.26 2.82 + 0.55 P < 0.002

46.5 + 3.9 49.5 + 4.3 51.7 + 5.5 53.7 + 5.6 P < 0.01

36 + 2 33 + 4 30 + 4 27 + 3 P < 0.001

0.31 + 0.14 0.31 + 0.1 0.25 + 0.10 0.37 + 0.22 P < 0.01

Water content, %

63.3 + 7.8 65.2 + 5.4 65.6 + 4.0 66.0 + 3.3 NS

296 + 30 305 + 39 328 + 55 348 + 55 P < 0.01

2.15 + 0.41 2.17 + 0.34 2.50 + 0.26 2.82 + 0.55 P < 0.002

46.5 + 3.9 49.5 + 4.3 51.7 + 5.5 53.7 + 5.6 P < 0.01

36 + 2 33 + 4 30 + 4 27 + 3 P < 0.001

0.31 + 0.14 0.31 + 0.1 0.25 + 0.10 0.37 + 0.22 P < 0.01

Ruderman NB et al, FASEB J, 1992, 6, 2905.

Water content, %

63.3 + 7.8 65.2 + 5.4 65.6 + 4.0 66.0 + 3.3 NS

296 + 30 305 + 39 328 + 55 348 + 55 P < 0.01

2.15 + 0.41 2.17 + 0.34 2.50 + 0.26 2.82 + 0.55 P < 0.002

46.5 + 3.9 49.5 + 4.3 51.7 + 5.5 53.7 + 5.6 P < 0.01

36 + 2 33 + 4 30 + 4 27 + 3 P < 0.001

0.31 + 0.14 0.31 + 0.1 0.25 + 0.10 0.37 + 0.22 P < 0.01

Pression artérielle et vieillissement

Pathologies et vieillissement Hypertension Diabète Urémie Athérosclérose Anévrisme

PG-LDL

Monocyte

CaCa Ca Ca

Ca Ca Ca Ca

CaCa Ca Ca

CaCa Ca

CaCa Ca Ca

Ca Ca Ca Ca

CaCa Ca Ca

CaCa Ca

CaCa Ca Ca

Ca Ca Ca Ca

CaCa Ca Ca

Macrophage

lipides

Fibrine

lipides

Remodelage de la MEC

PGGPS Collagènes ELASTINE,Fibrillines, ...

TropoélastineSYNTHESE

élastase leucocyte

Pro-MMPs

α1-ATTIMPs

DEGRADATION

Aorte de rat - Vieillissement6 month-old

30 month-old

Aorte de rat –

Vieillissement

Athérosclérose

Wight TN, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 175.

Aorte humaine - Athérosclérose

Leclercq A et al, Atherosclerosis, 2007, 191, 1.

Aorte humaine - Athérosclérose Aorte normale 1.3% de lipides

Plaques d’athérome 37.4 % de lipides (stade III) dont 60-70% sont des esters de cholestérol

62.6 % de protéines dont 25% ne sont pas solubilisables par l’élastase 10% protéines, 3% lipides,

65% calcium

Glomérule rénal

Comper WD et al,in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 410.

Membrane basale glomérulaire - Vieillissement Macromolécules de la MBG :

Collagène de type IV Laminine Nidogène/entactine PS-HS (Perlécanne)

Avec l’âge, pas de modifications dans l’aspect général du rein mais épaississement de la MBG (// diabète)

Poids corporel, g 169 + 4.8 199 + 4.6* 221 + 4.3* 193 + 7.9*

Poids des reins, g 1.25 + 0.01 1.33 + 0.03 1.53 + 0.06* 1.90 + 0.11*

Poids MBG, mg/g poids frais cortex rénal

1.60 + 0.08 2.32 + 0.22 4.90 + 0.19* 6.55 + 0.48*

Poids corporel, poids des reins, poids de la MBG (rats WAG/Rij, femelles)

Epaisseur de la MBG, nm

201 + 2.9 282 + 9.1* 453 + 19.6* 540 + 19.2*

Nombre de granules par unité de longeur, /µm

47.7 + 1.7 61.1 + 2.5* 97.1 + 5.3* 87.3 + 3.6*

Nombre de granules par unité de surface, /µm2

237 + 8.0 216.5 + 6.5* 213.7 + 7.9* 161.6 + 6.8*

Epaisseur de la MBG, densité des sites anioniques (PEI) (rats WAG/Rij, femelles)

OH-Pro(µg/mg protéines)

71.3 + 6.1 86.5 + 4.7 92.0 + 6.2* 90.7 + 3.4*

Acides uroniques(µg/mg protéines)

9.9 + 0.6 6.9 + 0.5 5.4 + 1.0* 5.4 + 0.5*

Sulfates(µg/mg protéines)

10.8 + 1.0 11.8 + 0.7 12.2 + 0.9 10.3 + 1.1

OH-Pro/ Acides uroniques

9.1 + 0.7 12.8 + 1.0* 18.9 + 2.6* 17.2 + 1.0*

Sulfates/Acides uroniques

1.5 + 0.2 1.8 + 0.1 2.4 + 0.6 1.9 + 0.2

Composition de la membrane basale glomérulaire

Rat nourri 1.33 + 0.13 1.30 + 0.07 1.45 + 0.11 2.40 + 0.27**

Rat à jeun 0.98 + 0.10 0.99 + 0.05 1.05 + 0.06 1.40 + 0.13**

Protéinurie (mg/24h/100g poids corporel)

Conclusions

La fonctionnalité des tissus est déterminée par :

Les quantités -relatives- des différents composants de la MEC (collagènes, GPS, PG, fibres élastiques),

La qualité de chacun de ses composants,

L’organisation tridimensionnelle de ses constituants.

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