Post on 25-Dec-2019
Traitement de la Leucémie Myéloïde
Chronique par les inhibiteurs de
tyrosine kinase (TKI)
Ph Rousselot
Hôpital Mignot, Versailles
CIC St Louis, Paris, France
Leucémie Myéloïde Chronique
Syndrome myéloprolifératif
Age 55 – 60 ans, H>F
Incidence : 1/100 000
Etiologie inconnue
Anomalie chromosomique: Chromosome
Philadelphie
Diagnostic
der(9)
der(22)
(Ph1 )
der(9)
der(22)
(Ph1 )
Anomalie chromosomique, le chromosome Philadelphie et la t(9;22)
Suivi de la réponse cytogénétique
Détection et quantification du transcrit de fusion BCR-ABL
Ratio BCR-ABL/ABL
La protéine de fusion BCR-ABL
Anomalie chromosomique
chromosome Philadelphie
Anomalie moléculaire
BCR-ABL, dérégulation d’une enzyme tyrosine kinase
Anomalies cellulaires
prolifération, différenciation, migration, survie
BCR ch22 ABL ch9
Bcr-Abl
ATP
Substrat
PPP
BCR ch22 ABL ch9
Bcr-Abl
ATP
Substrat
PPP
Conséquences cellulaires
c- Myc STAT 5
Ras-
GTP
Raf 1
MAP/SAP kinases
PI3 kinase
Akt
Cytosquelette
ADHESION
PROLIFERATION
APOPTOSE-
BAD
Cytochrome C
Caspases
Protéine kinase
ADN dépendante
DNA- PKcs
INSTABILITE GENOMIQUE
ABLBCR-ABL
protéasome
c- Myc STAT 5
Ras-
GTP
Raf 1
MAP/SAP kinases
PI3 kinase
Akt
Cytosquelette
ADHESION
PROLIFERATION
APOPTOSE-
BAD
Cytochrome C
Caspases
Protéine kinase
ADN dépendante
DNA- PKcs
INSTABILITE GENOMIQUE
ABLABLBCR-ABL
protéasome
Evolution sans traitement de fond
Phase chronique (maladie stable) : 3 à 5 ans
Phase accélérée (transformation) : 12 à 18 mois
Crise blastique (stade terminal) : 3 à 6 mois
LMC Phase Chronique
LMC Phase Blastique Myéloïde
LMC Accélérée
Objectif du traitement
Réduire le plus possible la maladie
Pour eviter la phase de transformation
1010
>1012
106 CMR
CCR
CHR
108
Leukemia cells
Cytogenetics
Blood counts
PCR
Undetectable range
Hydrea
IFN
TKI
Greffe
TKI ?
Traitement de la LMC par
l’imatinib
L’imatinib à l’AMM pour le traitement
de première ligne des patients atteints
de LMC en phase chronique
CGP57148 = STI571 = imatinib = Glivec (Phénylaminopyrimidine)
N
N
N N
H
N
H
O
N
N
Batch 1:
331 mg, 26 August 1992
Bcr-Abl
ATP
Substrat
STI571
Bcr-Abl
Substrat
P P P
P
Substrat
Effecteur
Forme inactive Forme active
Phase III imatinib : IRIS
IFN-a +
Ara-C
Imatinib
Crossover
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
n = 553
n = 553
14 (3%)
358 (65%)
397 pts (72%) remain on first-line imatinib
18 pts (3%) still on first-line IFN
Imatinib 400 : réponse cytogénétique
96%
85%
69%
98%
92%
86%
CHR
MCyR
CCyR
% r
espondin
g
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Months since randomization to Imatinib
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Survie sans progression : importance de la
réponse cytogénétique
Druker et al NEJM 2006; 355 (23):2408-17
Months since randomization
Estimated rate at 60 months
n= 66 90%
n= 56 83%
n= 358 99%
p<0.001 p<0.001 CCyR
PCyR
No MCyR
Response at 18 months
}
% w
ithout A
P/B
C
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Risque annuel de progression
Year Progression* AP/BC
1st 3.4% 1.5%
2nd 7.5% 2.8%
3rd 4.8% 1.6%
4th 1.5% 0.9%
5th 0.9% 0.6%
* All deaths, loss of response including AP/BC
Overall Survival on First-line Imatinib
(ITT principle)
% A
live
95.4% 89.4%
10.6% 4.6% (2-7)
(8-14)
Estimated rate at 60 months (with 95%CI)
CML-related deaths All deaths
Survival without CML-related deaths
Without CML-related deaths
Overall survival
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Months since randomization
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Druker et al NEJM 2006; 355 (23):2408-17
3 6 9 12 18 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Months from the start of Imatinib
Perc
ent
of all
patients
BCR-ABL levels have continued to decrease in
IRIS patients
69 72
≤0.01
CMR
MMR (≤0.10) CMR : 3 years 7%, 6 years 45%
(P=0.003)
Peut-on éradiquer la LMC avec
l’imatinib ?
Réponse au traitement par Glivec
0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 20000.001
0.01
0.1
1
10
100
Jours
% B
CR
-AB
L/A
BL
Pente 2
Pente 1
Cellules quiscentes résistantes à
l’imatinib
Graham SM, Blood 2002
+ Imatinib
CD
34-P
E
CFSE
- Imatinib
Imatinib-insensitive
CML primitive
cells
Divisions: 5 4 3 2 1 0 0
+ Imatinib
CD
34-P
E
CFSE
- Imatinib
Imatinib-insensitive
CML primitive
cells
Divisions: 5 4 3 2 1 0 0
CML dynamics
Roeder I, Nat Medecine 2006
Arrêt de l’imatinib chez 12 patients
BCR-ABL indétectable plus de 2 ans
Duration of Imatinib therapy : 45 months (32-56)
Duration of PCR negativity : 32 months (24-45)
Follow-up after discontinuation : 18 months
Molecular relapse rate : 6 out of 12 = 50%
Arrêt de l’imatinib
Pts IFN Sokal M0 M3 M6 M12 M18 M24
(months)
1 0 L
4 0 L
8 9 H
11 29 I
10 29 I
12 29 I
3 32 I
6 33 L
9* 63
2 67 L
7 71 L
5 153 I * Accelerated phase at
diagnosis
PCR negativity
Molecular relapse
Imatinib retreatment
Molecular response
Rémission moléculaire persistante
IM 400
0 365 730 1095 1460 18250.001
0.01
0.1
1
10
100
Jours
% B
CR
-AB
L/A
BL
Rechute moléculaire
0 360 720 1080 1440 1800 21600.000001
0.00001
0.0001
0.001
0.01
0.1
1
Jours
BC
R-A
BL
(lo
g)
IM 400
Ara-C
IM 400
Contrôle moléculaire ?
IM 400
0 365 730 1095 1460 18250.001
0.01
0.1
1
10
100
Jours
% B
CR
-AB
L/A
BL
Quel dosage pour l’imatinib ?
The pharmacokinetic data
Imatinib pharmacokinetic
Peng, JCO 2004 1 µmol/L/L (493.6 ng/mL
NR R
1000
2000
3000
1000 833ng/ml
1323 ng/ml
Imatinib Blood Measurement and Molecular Response
p=0.0083
Higher Trough Levels*
Correlates with Better CyR
Category of Imatinib level
Q1
Q2-Q3
Q4
Estim
ate
d r
ate
of C
CyR
(%
)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Months since randomization to Imatinib
0 12 24 36 48 60
59%
71% 73%
81%
87% 89%
73%
80%
84%
(N=87)
(N=178)
(N=86)
p = 0.005 (Q1 vs others)
p = 0.0125 (overall)
Larson et al. Blood, 108 (11): Abstract 0429 * Trough level at day 29
Peut-on faire mieux ?
More is better
SPIRIT
IM 400 mg
IM400 +
AraC SC
20 mg/m2/d
14d/28
IM400 +
Pegasys SC
90 µg weekly
CP CML
Diagnosis
0-3 Mo.
R
HU: Optional IM alone
400 mg/d
14 days
IM: Imatinib mesylate
HU: Hydroxyurea
≥12 Mo.
IM 600 mg
Stratification
according to
Sokal score
La résistance à l’imatinib
Une minorité de patients en phase
chronique sont résistants, une
majorité en phase avancée
Résistance primaire
0 360 720 1080 1440 18000.001
0.01
0.1
1
10
100
Jours
% B
CR
-AB
L/A
BL
Résistance et réponse sub optimale
3 mois 6 mois 9 mois 12 mois 18 mois
RH
RCH
RCy
RpC
RCC
RMM
Résistance secondaire
0 360 720 1080 1440 18000.001
0.01
0.1
1
10
100
Jours
% B
CR
-AB
L/A
BL
Mutations de BCR-ABL
L298V V299L
E292V
x P C A
L298V V299L
E292V
x P C A
20
15
5
WT
10
M2
44
V
G2
50
E
Q2
52
H
Y2
53
F/H
E2
55
K/V
F31
1L
T3
15
I
F31
7L
M3
51
T
E3
55
G
F35
9V
V3
79
I
L3
87
M
H3
96
P/R
Biochimique
Cellulaire
Boucle P Fixation IM Boucle A
171 patients résistants
Phase de la maladie mutations (%)
PC précoce 24
PC tardive 42
Phase accélérée 50
Phase aigue > 80%
Jabbour, Leukemia 2006
Pronostic des mutations chez les
patients résistants
Jabbour, Leukemia 2006
Pronostic selon le type de mutations
chez les patients résistants
Nicolini, Leukemia 2006
Etude résistants FILMC
3 centres : St Louis, Lille, Lyon
Patients résistants à IM en PC
Etude en CC, FISH et mutations
N=54
Exposition à IM : 42 mois en médiane
Résistants primaires : 33
Résistants secondaires : 21
Résultats
38%
19%
10%16%
3%
14%
Mutations ACA +der22 duplication ampli rien
Soumis, EHA 2007
Nouveaux inhibiteurs de BCR-ABL
Dasatinib et Nilotinib
Inhibiteurs de seconde génération
Nilotinib (Tasigna®) : Inhibiteur puissant de BCR-ABL
Actif sur les mutations de BCR-ABL (sauf T315I)
Se fixe sur la forme inactive de BCR-ABL
Dose quotidienne pour la LMC PC : 2 x 400mg
Dasatinib (Sprycel®) : Inhibiteur puissant de BCR-ABL et de la voie Src
Actif sur les mutations de BCR-ABL (sauf T315I)
Se fixe sur les formes active et inactive de BCR-ABL
Dose quotidienne pour la LMC PC : 2 x 70mg (AMM)
Profiles for Kinase Inhibition
Nilotinib Dasatinib Kinome tree after that designed by Cell Signaling Technology, Inc.
Nilotinib (AMN107, Tasigna)
Efficacité du Nilotinib
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
RCH RMCy Imatinib
Resistant
Imatinib
Intolerant
RCCy
Perc
en
t
74%
52%# 55%51%
34%
(n=193) (n=86)(n=185)
P Le Coutre ASH 2006, abst 165
# 95% CI: 46%-58%
Dasatinib (BMS354825, Sprycel)
Efficacité du dasatinib
0
25
50
75
100
%
Réponse hématologique
complèteRéponse cytogénétique
majeure
CHRCHR
91
59
11
49
59
11
49
80
575
80
575
52
13
40
52
13
40
CCyRCCyR
PCyRPCyR
Total Total Imatinib
-intolérant
Imatinib
-résistant
M Baccarini et al. ASH 2006, abst 164
Profil de tolérance
EI grade 3-4 Nilotinib Dasatinib
Myélosupression 30% 50%
Épanchements
Pleuraux - 10-20%
CP-CML in BMS trials:
Non-hematological grade 3-4 adverse events
Grade 3 drug-related pneumonitis + pleural effusion: 8/39 patients (21 %) Median onset: 9 mo (1-22)
No obvious dose relationship
The 2 patients with imatinib-induced pneumonitis developped dasatinib-related lung disease
Clinically revealed by dry cough +progressively increasing dyspnea
Tt was interrupted in 8/8 patients and dose was reduced in 7/8.
3 patients discontinued trial after the 1rst episode and 3 after recurrence.
Etude BMS 034
Rate (%) 100 mg
QD
(n=166)
50 mg BID
(n=166)
140 mg
QD
(n=163)
70 mg BID
(n=167)
CHR 90 93 88 87
MCyR 59 54 57 56
CCyR 42 42 45 45
Pleural effusion (all Gr) 7 15 11 16
Neutropenia (Gr 3-4) 33 43 42 41
Thrombocytopenia
(Gr 3-4)
22 31 39 37
Dose reduction 30 41 47 55
Profil de résistance
Mutations Nilotinib Dasatinib
T315I + +
F317V(L) +
Y253H +
E255V +
O’Hare, Cancer Research 2005
Et la greffe allogénique ?
0
200
400
600
800
1000
1200
90 93 96 99 02
HS
CT
CML
1st cP allo
CML
not 1st cP allo
CML
1st cP auto
CML
not 1st cP auto
1990-2004
A. Gratwohl, Haematologica 2006
Greffe versus TKI
Greffe Glivec (TKI1) TKI2
Guérison Oui 60% Non mais… ?
Toxicité 15-20% <1% ?
mortalité
Survie à 5 ans 70-80% 90% ?
Coût 1X 1X à 5-10 ans ?
Faisabilité donneur >95% ?
age
Conclusion
Stratégie actuelle en France : Glivec pour tous 400 mg/j monothérapie
Agir après coup, une fois la résistance constatée
Options Augmenter la dose
Nouveaux inhibiteurs
Greffe
Pour le futur : Optimiser le traitement avant apparition de la résistance
Options Monitoring du dosage IM
Associations thérapeutiques
Nouveaux inhibiteurs première ligne
Immunothérapie
Objectif : éradiquer la maladie résiduelle
Remerciements
Tous les membres de FILMC