PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

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Principes généraux de

l'antibiothérapie

P.L. TOUTAIN

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Update 18 août 2012

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L’antibiotique devient nécessaire pour contrôler une infection lorsque

les mécanismes naturels de défense sont dépassés et notamment la

capacité des phagocytes à éliminer les bactéries

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La phagocytose par les granulocytes est un processus saturable qui peut être décrit par

un modèle de Michaélis-Menten

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Action des granulocytes sur Pseudomonas & S Aureus

Dans un modèle murin, il a été montré que le contrôle de la croissance ou de la décroissance d’un inoculum expérimental par les mécanismes de défense naturels (phagocytose par les granulocytes) dépendait de la taille initial de l’inoculum avec une décroissance (éradication spontanées) pour les inoculums < à 106 et une croissance (développement de l’infection) pour les inoculums >107

(Drusano AAC 2010 p 4368)

Impact of Granulocytes sur une charge bactérienne pulmonaire

La phagocytose est saturable avec un Km de l’ordre de 0.5x107 CFU/g

• L’antibiotique ne devient nécessaire que lorsque les charges bactériennes dépassent une valeur critique qui est liée à la saturabilité des mécanismes de clairance bactérienne

Charge bactérienne ches des bovins atteints de BP

Charge bactérienne dans un poumon de bovin (CFU/g)

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Charge bactérienne dans un poumon de bovin

• One hundred ninety four steers, bulls, and heifers weighing 182-318 kg were

• Quantification of the BRD pathogens per gram were determined for each positive site and then converted to total counts for each animal.

• Total colony forming units (CFU) of pathogens in the entire lung for cattle with identified pathogens ranged from 2x107 – 2x108 CFU for Pasteureulla multocida and 9x106 – 9x108 CFU for Mannheimmia haemolytica.

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But d’une antibiothérapie

• Pour un antibiotique bactériostatique: – Contrôler la taille de l’inoculum bactérien pour permettre

l’éradication des pathogènes par les mécanismes naturels de défense

– Cela nécessite des mécanismes de défenses opérationnels

• Pour un antibiotique bactéricide:– assurer l’éradication du germe pathogène– Les seuls à pouvoir être utilisés en cas d’immunosuppression

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Principes générauxd'une thérapeutique

Animal(germes=récepteurs) Médicament

Pharmacocinétique

Pharmacodynamie

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infection

Défenses PK

bacté

ricid

ie

rési

stan

cePD

AB

germes

résidus

diffusiondes

résistances

Principes généraux de l'antibiothérapie

EnvironnementAliments

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Actions de l'antibiotique

Germes ciblessensibilité

AB

• PD sur l’hôte • macrolides : vidange gastrique • Anti-inflammatoire• Toxicité Systèmique • Tolérance Locale

• Lésions point d’injection

Mécanismes de défense•Attachement • Immunomodulation • PNN (chimiotactisme, phagocytose, bactéricidie)

PDFlores

commensalesTD, peau, …

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1. Action de l'antibiotique sur le germe

• Notion de spectre (sélectivité PD de l’antibiotique)– large / étroit

• Notion de sensibilité / résistance– antibiogramme

• Mode d'action– Bactéricidie / Bactériostase

• Action sur les populations de germes – Fréquence des mutations (accrue pour les quinolones)– Pression de sélection

AB

Germe

La sélectivité PD des antibiotiques vétérinaires: étroitesse du spectre

Broad vs narrow spectrum antibiotherapy for empirical antibiotherapy in newborn

• Comparison in two units of narrow (Penicillin G and tobramycin) vs broad (amoxicillin with cefotaxime) for an empiric therapy ofsepticaemia,

• After 6 months of the study the units exchanged regimens.• Rectal and respiratory cultures were taken on a weekly basis.

Broad vs. narrow spectrum antibiotherapy for empirical antibiotherapy

Relative risk for colonisation with strains resistant (gram-negative) to the empirical therapy per 1000 patient days at risk was 18 times higher for the amoxicillin-cefotaxime regimen compared with the penicillin-tobramycin

regimen (95% CI 5·6–58·0).

Broad

Broad

Narrow

Narrow

La sélectivité PK des antibiotiques vétérinaires

Tube digestif

Sang

Antibiotique voie orale

SANTE ANIMALE

Pathogène d'intérêt vétérinaire

Antibiotique voie parentérale

Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter, E coli)

Flore commensale (gènes de résistance)

Infection alimentaireRéservoir de gènes de

résistance

SANTE PUBLIQUE

X ?

Antibiotiques en élevage : réduire l’impact « digestif » des prescriptions

Biodisponibilité 100%

Sécrétion biliaire ou par efflux 0%

Excrétion rénale 100%

Inactivation locale

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1. Action de l'antibiotique sur l’animal

Effets latéraux• Toxicité directe

– adaptation posologique• Aminoglycosides

– restriction d'usage • quinolones chez les jeunes

• Tolérance locale– Formulations à longue action– Certaines classes (macrolides, sulfamides..)

• Toxicité indirecte– superinfection– lyse bactérienne– choc septique

• Résidus

AB

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Tolérance locale des antibiotiques

Voie Intramusculaire (3) - Tolérance locale

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2.Influence du germe sur l’animal

Germes

AB

PK PD

Fièvre

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2. Influence du germe sur l’animal

• Fièvre– Inappétence, somnolence

• administration orale

– Fièvre influence la PK– Fièvre influence la PD

– etc.

Animal

Germe

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24

200

100

0-4 -3 -2 -1 0 1 2 3

Water intake

Days

Pijpers et al. J.Anim. Sci. 1991,69 : 2947

Challenge withActinobacillusPleuropneumonialToxins

Feed intake

0

20

40

60

Influence of disease on PK of orally administered oxytétracyclin (1)

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25

100

10

1

0.1

OTC (µg/ml)

0 8 16 24 32 36 40 Hours

Influence of disease on PK of orally administered oxytetracyclin (50 mg/kg)

Influence of disease on PK of orally administered oxytetracyclin (50 mg/kg)

Before challenge

Afterchallenge

26Lorian, p35

Un exemple d’effet de l’animal sur l’action de l’antibiotique: influence du pH de la biophase sur l’action

des antibiotiques

xx

xx

x40

30

20

6 7 8pH

Zone diameters (mm)

ChlortétracyclineStreptomycine

pH urinaire chez le porc (%)

27

28

3-Influence du germe sur l’antibiotique:résistance

Germes

AB

PD

DestructionEffet inoculum

29

• Effet inoculum– 106 à 109 – 1010

– Inoculum large: 109 – 1010

• Risques accrus d’émergence de résistance

• Maintien d’une population tolérante (impossibilité d’éradication)

– Necessité d'une intervention précoce – Dose differente pour les quinolones selon la taille de

l’inoculum

• Destruction de l'antibiotique par les germes– Bêtalactamases (BLSE)

3-Influence du germe sur l’antibiotique

AB

Germe

30

4.Influence de l'hôte sur l’antibiotique

PD

Germes

vitesse debactéricidie

AB

PK

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4. Influence de l'hôte sur la PK de l'antibiotique

• Détermine le schéma posologique

• Notion de barrière de diffusion

– LCR / Prostate / Rétine

• Liaison aux protéines

– Seule la forme libre est active

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4. Influence de l'Hôte sur la PK et le PD de l’antibiotique

• Pus– Une liaison au matériel purulent inactive les aminoglycosides et

polymyxine• pH

– Macrolides inactifs en pH acide• O2

– Inaction des aminoglycosides en milieu anaérobie car leur pénétration dans les bactéries nécessite de l’O2

• Hb– liaison des pénicillines et des tétracyclines à l'hémoglobine rend ces

antibiotiques moins efficaces au niveau d'un hématome

Hôte

Germes

Facteurs locaux modulant l'activité

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4. Influence de l'Hôte sur l’action de l’antibiotique

• Immunité humorale, cellulaire• Phagocytose• Pb des méningites (opsonine = 0)

• Pb : endocardites (dégranulation des PNN)

Hôte

Germes

Facteurs généraux modulant l'activité