Lésions élémentaires des cellules, tissus, organes

• Adaptation cellulaire et tissulaire• Mort cellulaire et tissulaire• Accumulation de pigments et de

substances• Pathologie des substances intercellulaires

DFGSM3

Biopathologie tissulaire

UFR Toulouse- PurpanPr Janick Selves

selves.j@chu-toulouse.fr

Adaptation réversible

Cellule viable

Fonction normale

Modifications

physiologiques « Homéostasie cellulaire »

Agression

Adaptation réversible

Cellule viable

Fonction normale

Modifications

physiologiques « Homéostasie cellulaire »

Agression Lésions

Mort cellulaire / tissulaire

Restitution cellulaire et fonctionnelle

Pathologie

réversible

non réversible

« Circonstances pathologiques »

Agressions

• Physique:– trauma, chaleur

• Chimique:– toxique, caustique

• Trophiques– vasculaire, nerveuse

• Métaboliques• Infectieuses• Immunologiques• Cancéreuses

Nature, gravité, durée, intensité variables

Réponses cellulaires

• Physique• Chimique• Trophiques• Métaboliques• Infectieuses• Immunologiques• Cancéreuse

• Adaptation• Lésions cellulaires

réversibles ou non (mort cellulaire )

• Accumulation intracellulairespigments ou substance

Adaptation

Hypertrophie Hyperplasie Métaplasie Dystrophie

Processus réactionnel et réversible

Hypertrophie

Augmentation taille de la cellule, du volume d’un

tissu ou d’un organe

Hyperplasie

Augmentation du nombre de cellules d’un tissu ou d’un organe

Hyperactivité cellulaire, stimulation +++

Hypertrophie

Augmentation taille de la cellule, du volume d’un

tissu ou d’un organe

Hyperplasie

Augmentation du nombre de cellules d’un tissu ou d’un organe

fréquent

prostate

Hypertrophie

Augmentation taille de la cellule, du volume d’un

tissu ou d’un organe

Hyperplasie

Augmentation du nombre de cellules d’un tissu ou d’un organe

fréquent

Hypertrophie

Augmentation taille de la cellule, du volume d’un

tissu ou d’un organe

Hyperplasie

Augmentation du nombre de cellules d’un tissu ou d’un organe

Autres causes +++

Ex: ?

Ex: surcharge extra ou intra-cellulaire

L’hyperplasie s’observe fréquemment dans les tissus suivants

• Epiderme• Thyroïde• Myocarde• Moelle osseuse• Muscle squelettique • Foie

L’hyperplasie s’observe fréquemment dans les tissus suivants

�Epiderme�Thyroïde• Myocarde�Moelle osseuse• Muscle squelettique �Foie

Hyperplasie

Augmentation du nombre de cellules d’un tissu ou d’un organe

Hyperactivité cellulaire, stimulation +++

Régénération cellulaireTissu avec forte capacité de régénération cellulaire (ex: épithélium, muqueuses, glandes, ..)

#

Tissu sans capacité de régénération cellulaire (myocarde, neurone)

Hypertrophie

Augmentation taille de la cellule, du volume d’un

tissu ou organe

Hyperplasie

Augmentation du nombre de cellules d’un tissu ou d’un organe

Hyperactivité cellulaire, stimulation +++

Hypotrophie,

Atrophie

Hypoplasie,

Aplasie

Hypoactivité cellulaire, stimulation

Ex

• Atrophie physiologique: ?• Atrophie pathologique : ?• Aplasie: ?

Endomètre post ménopause

Ex

• Atrophie physiologique: atrophie endomètre à la ménopause, atrophie thymique

• Atrophie pathologique: atrophie musculaire après immobilisation

• Aplasie : aplasie médullaire post chimio– toujours pathologique– Aplasie: absence d’organe par absence de

développement d’une ébauche embryonnaire

Ex

• Hypertrophie pathologique: ?• Hypertrophie physiologique: ?

< 2 cm >

Goître thyroïdien: hypertrophie

Ex

• Hypertrophie pathologique: goître thyroïdien, hypertrophie prostate

• Hypertrophie physiologique: glande mammaire et lactation, hypertrophie des muscles squelettiques (culturisme)

ADAPTATION: LA METAPLASIE

• Définition: – transformation d’un tissu normal en un

autre tissu normal, de structure et de fonction différentes

– Anomalie acquise– Réversible

ADAPTATION: LA METAPLASIE

• Mécanisme« reprogrammation de cellules souches:

modification de la différenciation cellulaire »• Circonstances d’apparition:

– Adaptation à une agression (chimique, physique, inflammatoire ou hormonale)

• Métaplasie épithéliale• Métaplasie conjonctive (osseuse)• Lésion pré-cancéreuse ?

Muqueuse bronchique (revêtement cylindrique)

Causes

Métaplasie malpighienne

Muqueuse endocol (revêtement cylindrique)

Muqueuse gastrique (glandes gastriques)

Œsophage (revêtement malpighien)

Métaplasie intestinale

Métaplasie glandulaire

gastrite

tabac

DIU

DIU = dispositif intra-utérin

RGO, HCl

RGO: Reflux Gastro-oesophagien

Gastrite: métaplasie intestinale

Muqueuse bronchique (revêtement cylindrique)

Cancérisation

Métaplasie malpighienne

Muqueuse endocol (revêtement cylindrique)

Muqueuse gastrique (glandes gastriques)

Œsophage (revêtement malpighien)

Métaplasie intestinale

Métaplasie glandulaire

Carcinome malpighien

Adénocarcinome

Adénocarcinome intestinal

DYSTROPHIE

• Transformation morphologique complexe traduisant une adaptation tissulaire (aplasie/hyperplasie, hyper/hypotrophie, métaplasie)

• Ex: Dystrophie fibro-kystique mammaire

Tissu mammaire normal

Dystrophie fibro-kystique du sein

Dysplasie # dystrophie# métaplasie

Dysplasie: 2 sens !!!– « malformation » Anomalie du

développement: dysplasie rénale, dysplasie dentaire; Maladie constitutionnelle malformative: dysplasie fibreuse des os

– lésions pré-cancéreuses: anomalies morphologiques et fonctionnelles qui résultent de mutations

Mort cellulaire et tissulaire

Lésions Dégénérescence cellulaire

Mort cellulaire

réversible irréversible

Autophagie#

Autolyse (post-mortem)

#

Lésions Dégénérescence cellulaire

Mort cellulaire

réversible irréversible

Membrane cellulaire

Code génétique

Système respiratoire

Structures protéiques

Dégénérescence hépatocytaire: hépatite virale

Hépatocytes normaux

Mort cellulaire

Nécrose cellulaireMort cellulaire induiteGroupe de cellules

ApoptoseMort cellulaire programméeCellule isolée

#Circonstances d’apparition

Aspects morphologiques

Mécanismes cellulaires

Réponse inflammatoire

Nécrose cellulaire

• Circonstances d’apparitionMort cellulaire induite par une agression, une

modification de l’environnement cellulaire– Anoxie, ischémie– Agents physiques (thermique, mécanique,

radiation), chimiques– Agents infectieux– Déséquilibres nutritionnels

Physiopathologie

Cellulaire

Stress oxydatif

Déplétion ATP, régulation Ca++ , enzymes lytiques

Protéolyse

Perméabilité membranaire

Réaction inflammatoire classique:

Macrophage, polynucléaires, lymphocytes

Détersion et réparation

O2-

H2O2

OH-

Aspects morphologiques

• Nécrose cellulaire– Le cytoplasme

• éosinophilie

– Le noyau• pycnose• caryolyse• caryorrhexis

Aspects morphologiques

• Nécrose cellulaire • Nécrose tissulaire– Nécrose de

coagulation– Nécrose de

liquéfaction– Nécrose caséeuse– Nécrose gangréneuse– Stéatonécrose

Nécrose de coagulation : infarctus rénal

Nécrose de coagulation: infarctus du myocarde

Photo Faculté Médecine Pierre et Marie Curie, Paris

Nécrose de liquéfaction

Nécrose caséeuse

Apoptose

• Circonstances d’apparitionMort cellulaire programmée: « suicide cellulaire»

– Physiologique +++• Développement, maturation, renouvellement

cellulaire

– Pathologique

Ex:

• Physiologique ? • Pathologique ?

Ex:• Physiologique:

– Organogenèse– Mise en place immunité– Régénération physiologique– Involution des tissus hormono-dépendants– vieillissement

• Pathologique:– Cellules lésées reconnues par les lymphocytes T

cytotoxiques: rejet de greffe, infection virale, cellules tumorales

Aspects morphologiques

• Rétraction cellulaire, détachement cellulaire• Fragmentation nucléaire et cytoplasmique

= corps apoptotiques

180

520360

Fragmentation internucléosomique

ADN en barreau d’échelle : multiples de 180 pb

temps

Compaction, marginalisation de la chromatine, nucléole fibrillaire, condensation du cytoplasme

Fragmentation noyau qui s’entoure de membrane

plasmique

Aspects morphologiques

• Rétraction cellulaire, détachement cellulaire• Fragmentation nucléaire et cytoplasmique (éosinophile)

= corps apopototique

• Résorbsion par macrophages, élimination dans lumière des glandes

Centre germinatif d’un follicule lymphoïde réaction nel

Apoptose et cancer

Physiopathologie

Processus actif

Signaux d’activation

Gènes, protéines dédiés

Contrôles positifs et négatifs

1- Signaux de déclenchement

2- Phase de contrôles

3- Phase d’exécution

Voie extrinsèque Voie intrinsèque

récepteur

Ligand: TNF, FasL

Privation FDC

Hypoxie

Virus

p53

rayons γ génotoxiques

caspase 3

caspase 8 caspase 9

dégradation ADN

bcl2

CAD

Cytochrome C

Détection de l’apoptose

• Sur coupe tissulaire• Immunohistochimie:

– Anticorps anti-caspase 3

D’après Bressenot et al, J Histochem 2009

Détection de l’apoptose

• Sur coupe tissulaire• Immunohistochimie:

– Anticorps anti-caspase 3

• Hybridation in situ– Technique TUNEL (TdT-mediated dUTP-biotin nick end

labelling)

• Techniques en phase liquide– Mesure du cytochrome c relargué, de l’activité

des caspases

Détection des terminaisons 3’OH

Technique Dead End colorimetric apoptosis detection system.

GVH, apotose couche basale épiderme

Technique TUNEL (TdT-mediated dUTP-biotin nick end labelling)

Nécrose ApoptosePathologique Physiologique

« Assassinat » « Suicide »

Processus passif Processus actif

Affecte les tissus Affecte les cellules séparément

Noyau longtemps intact Fragmentation nucléaire

Altération des organelles Organelles intactes

Rupture de la membrane cellulaire

Membrane cellulaire intacte

Inflammation +++ Pas d’inflammation

Accumulation de substances et de pigments

Mécanisme

Accumulation intracellulaire d’un métabolite normal /anormal

d’une substance minérale

Déséquilibre Apport /synthèse

Dégradation/excrétion

Trouble du métabolisme- acquis

- génétique (maladie de surcharge lysosomiale)

Accumulation intracellulaire

Conséquences cellulaires

- aucune

- nécrose

- perte de fonction sans nécrose

Répartition dans l’organisme- localisée

- diffuse (thésaurismose)

Troubles du métabolisme des glucidesGlycogène

Glycogénoses primitivesSurcharges et infiltrations glycogéniques secondaires

MucopolysaccharidesMucopolysaccharidoses

Troubles du métabolisme des lipidesTriglycérides

StéatoseAdipose, Adiposité, ObésitéLipogranulomeCystostéatonécroseLipomatose

Cholestérol et cholestéridesXanthomesXanthomatoses

LipoprotéinesHyperlipoprotéinémies

Lipides complexesDyslipoïdoses

Troubles du métabolisme des protéinesBases puriques, goutteAcides aminés

CystinoseOxalosePhénylcétonurieOchronose

Troubles du métabolisme des substances minéralesCalcium

Calcifications métastatiquesCalcifications dystrophiques

FerHémochromatoseHémosidérose

Cuivre

Troubles du métabolisme des pigmentsPigments endogènes

MélaninePigments dérives de l’hémoglobineBilirubinePorphyrinesAutres pigments

Pigments exogènesAnthracoseSidérosePigmentations médicamenteuses toxiques

La stéatose

Définition

La stéatose

Définition

Accumulation de triglycérides dans l’hépatocyte

La stéatose: macroscopie

Hépatomégalie, lisse, souple, pâle

La stéatose: microscopie

Vacuoles cytoplasmiques

Stéatose macro/microvésiculaire

La stéatose: étiologies

- Nutritionnelles

- Toxiques

- Autres

Obésité, diabète, suralimentation

Alcool, médicaments

Stéatose hépatique gravidique, hép. Virale C

Alimentation

Tissu adipeux

Hépatocyte

Acides gras

Triglycérides

Synthèse de novo

ApoprotéinesMitochondries

AcétylcoA

Lipoprotéines

VLDL et HDLCycle de Krebs Corps

cétoniques

Hépatocyte et métabolisme des lipides

OBESITE

DIABETE

ALCOOL

La stéatose: évolution

• Aucune conséquence cellulaire

• Réversible à l’arrêt de la cause

La stéatose: évolution

• Aucune conséquence cellulaire

• Réversible à l’arrêt de la cause

Steato-hépatite fibrose cirrhose

Syndrome dysmétabolique

Les xanthomes

Définition

Accumulation d ’esters de cholestérol dans les histiocytes

Mécanisme

Dégradation de membranes cellulaires dans lysosome

Les xanthomes: microscopie

Histiocytes spumeux dans alvéoles

Xanthome cutané

Ancien foyer inflammatoire

Ancien foyer hémorragiqueHypercholestérolémies

Les xanthomes cutanésMacroscopie

Lésions xanthomateuses

- « Vésicule fraise » ou cholestérolose

SURCHARGE FERRIQUE

Hémosidérose: accumulation tissulaire de fer sous forme d’hémosidérine

Localisée Généralisée:

hémochromatose

primitive secondaire

HémosidérineHE Perls

• Etiologie des hémosidéroses localisées ?

• Etiologie des hémosidéroses localisées :– Post-hémorragie: hématome, suffusion

hémorragique

• Etiologie des hémochromatoses secondaires?

• Etiologie des hémosidéroses localisées :– Post-hémorragie: hématome, suffusion

hémorragique

• Etiologie des hémochromatoses secondaires :– Hémolyses chroniques– Anémie réfractaire– Transfusions sanguines répétées

Conséquences des surcharges ferriques

• Hémosidérose localisée: aucune • Hémochromatose

– Fibrose tissulaire– Pas de nécrose tissulaire– Perte de fonction des organes

Rappel:

cycle du fer

Fer organique

Fer ionisé

- Homme de 50 ans, sans antécédents personnels. Père décédé d ’une cirrhose non étiquetée.

- Peau « ardoisée »

- Discrète perturbation du bilan hépatique, sérologies virales négatives

- Transferrine et coefficient de saturation de la transferrine augmentée

Quel diagnostic proposez-vous ?

Cas clinique

- Homme de 50 ans, sans antécédents personnels. Père décédé d ’une cirrhose non étiquetée.

- Peau « ardoisée »

- Discrète perturbation du bilan hépatique, sérologie virale négative

- Fer sérique et coefficient de saturation de la transferrine augmentés

Hémochromatose primitive (génétique)

Pourquoi ?Maladie génétique autosomique récessive

Quels examens complémentaires à visée diagnostique réalisez-vous ?

- Recherche de mutation du gène HFE

- Biopsie hépatique

Que recherchez-vous sur la biopsie hépatique ?

- une fibrose /cirrhose: hépatotoxicité directe du fer

- une hépatosidérose

Coloration de Perls: hémosidérine +

Quelles autres atteintes tissulaires devez-vous

rechercher ?

- cœur: insuffisance cardiaque

- pancréas: diabète

- glandes endocrines

Quelles complications hépatiques faut-il craindre ?

- Complications de la cirrhose

- Carcinome hépatocellulaire

L’AMYLOSE

Définition

Dépôt d’un matériel protéique complexe, à prédominance extra-cellulaire

Macroscopie: organomégalie

Aspects microscopiquesDépôts éosinophiles paroi des vaisseaux, intercellu laire

HE

Etapes de la formation des dépôts amyloïdes

Production

excessive

Catabolisme

diminué

Protéine en quantité excessive Protéine anormale

Protéolyse incomplète

Composant P

DEPOT AMYLOIDE

Protéine précurseur

Fibrille amyloïde

L’AMYLOSE : diagnostic histologique

Propriétés

Structurale Histochimiques Physique

Mise en évidence du dépôt amyloïde dans les tissus

Propriétés

Structurale

Fibrilles droites, 10nm Ø

« Paquets d’épingles »: feuillets anti-parallèle βplissé

Mise en évidence du dépôt amyloïde dans les tissus

Propriétés

Structurale Histochimiques

-Coloration par le rouge Congo + dichroïsme

-Métachromasie

Physique:

fluorescence par la thioflavine T

Mise en évidence du dépôt amyloïde dans les tissus

ROUGE CONGO

Amylose: biopsie rénale

Classification des amyloses

• En fonction de la nature biochimique du dépôt protéique

• En fonction du tableau clinique– caractère acquis* ou héréditaire– Surcharge généralisée ou localiséeEx: amylose généralisée secondaire:

• atteinte foie, rate, TD, rein

*secondaires

Protéine amyloïde Précurseur

AL Chaînes légères d’immunoglobulines

AA ApoSAA

Aβ2M β2microglobuline

ATTR Transthyrétine mutée

ACal Procalcitonine

Aβ Précurseur de la protéine Aβ

Exemples de différents types d’amyloses classées en fonction de leur nature biochimique

Protéine amyloïde Précurseur Maladie associée

AL Chaînes légères d’immunoglobulines

Dyscrasie immunocytaireMyélome

AA ApoSAA Infections –suppurations chroniquesMaladies inflammatoires chroniques

Tumeurs solides (cancer du rein) Fièvre Méditerranéenne Familiale

Aβ2M β2microglobuline Insuffisance rénale chronique (patients hémodialysés)

ATTR Transthyrétine mutée

Amylose familiale portugaise

ACal Procalcitonine Cancer médullaire de la thyroïde

Aβ Précurseur de la protéine Aβ

Maladie d’Alzheimer

Exemples de différents types d’amyloses classées en fonction de leur nature biochimique et du tableau c linique

Cas clinique

Femme de 53 ans, en mauvais état général. L’examen clinique met en évidence un gros foie, une grosse

rate et des oedèmes généralisés. La biologie révèle une protéinurie. Une

PBR est réalisée.

Cas clinique

La ponction biopsie rénale montre des dépôts éosinophiles dans les glomérules et autour des tubes.

Quel diagnostic évoquez-vous?

Amylose généralisée

Cas clinique

Quelles colorations sont nécessaires pour préciser le diagnostic ?

-Rouge Congo + examen en lumière polarisée: dichroïsme

-Thioflavine T + examen UV

-Violet de Méthyl: métachromasie

Cas clinique

A quelle forme anatomo-clinique pensez-vous?

-Suppuration chronique

- Maladie dysimmunitaire

-Myélome, dyscrasie immunocytaire

Une amylose acquise généralisée

Quelles étiologies devez-vous rechercher?

Cas clinique

Quelles autres techniques peut-on réaliser sur coupe tissulaire pour

typer cette amylose?

-Immunohistochimie: anti-substance A, anti-chaîne légère,

Ex: amylose familiale portugaise. Biopsie glande salivaire.

Immunomarquage anti-transtyrétine