LES TETRACYCLINES

1

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

2011

D C B A

LES TETRACYCLINES

Antibiotiques antibactériens Origine naturelle : Streptomyces

Semi-synthèse

Structure tétracyclique

Noyau naphtacène

Bactériostatique Spectre large

G+ et G-

Germes à localisation intra-cellulaire 2

IMPORTANCE

3

Groupe antibiotique parmi les plus utilisés en médecine vétérinaire

Large spectre activité

Faible toxicité

Nombreuses indications

4

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000….

Sulfamides 1932

Penicillines 1940

Tetracyclines 1948

Chloramphenicol 1949

Aminosides 1950

Macrolides 1952

Polypeptides 1958

Quinolones 1962

Oxazolidinones

2000 TMP 1970

Glycylcyclines

2005

Benjamin DUGGAR

5

HISTORIQUE

6

1948 : DUGGAR isole la chlortétracycline

Streptomyces aureofaciens AUREOMYCINE®

1950 : FINLAY : Oxytétracycline

Streptomyces rimosus TERRAMYCINE®

1952 : WOODWARD

Structure tétracyclique

1957 : Tétracyclines semi-synthèse

2005 : Tigécycline : TYGASIL® Médecine humaine

R.B. WOODWARD

Prix Nobel Chimie 1965

7

Définition- Importance- Historique

I. PHARMACIE CHIMIQUE

1. Structure générale et classification 2. Origine et préparation 3. Propriétés physiques et chimiques

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Usages thérapeutiques 4. Effets indésirables et toxiques

Conclusion

D’après J.-D. Puyt, ENVN

2010

2

3

1

4 5 6 7 8

9 11 12 10

D C B A

Noyau naphtacène : 4 cycles hexagonaux

STRUCTURE GENERALE

Substituants constants

Substituants variables

D’après J.-D. Puyt, ENVN

2010

2

3

1

4 5 6 7 8

9 11 12 10

OH O OH O

C NH X

O

OH

N

CH3 H3C

R'6 R6 R7 R5

R9 OH

STRUCTURE GENERALE

Substituants constants

Substituants variables

STRUCTURE GENERALE

10

Notez :

Abondance fonctions oxygénées

Enchainement dicétophénolique 1-11-10

Systèmes de doubles liaisons conjuguées

1 11 10

CLASSIFICATION

I. TETRACYCLINES NATURELLES (X = H)

II. TETRACYCLINES DE SEMI-SYNTHESE

1. Substituées sur le noyau

2. Substituées sur fonction carboxamide

11

CLASSIFICATION

I. TETRACYCLINES NATURELLES

R5 R6 R’6 R7

Tétracycline H OH CH3 H

Chlortétracycline H OH CH3 Cl

Oxyrtétracycline OH OH CH3 H

12

X = H

Cl

OH

Tétracycline

Chlortétracycline

Oxytétracycline

Cl

13

CLASSIFICATION

II. TETRACYCLINES DE SEMI-SYNTHESE

1. Substituées sur le noyau (X = H)

R5 R6 R’6 R7 X

Doxycycline OH H CH3 H H

Minocycline

Déméclocycline

Métacycline

Tigécycline : R9 dérivé de la glycine (Glycylcyclines)

14

Tétracyclines liposolubles

CH3

CH3 CH3

N

NH2

Doxycycline

15

Pas de –OH en C6

Seules téracyclines naturelles et doxycycline sont utilisées en Médecine Vétérinaire

Tigécycline

16

II. TETRACYCLINES DE SEMI-SYNTHESE

2. Substituées sur fonction carboxamide

R5 R6 R’6 R7 X

Rolitétracycline H OH CH3 H Cyclique

Lymecycline

Apicycline

CLASSIFICATION

17

Tétracyclines hydrosolubles

ORIGINE-PREPARATION

Tétracycline naturelles

Bactéries du genre streptomyces

S. aureofaciens : Chlortétracycline

S. rimosus : Oxytétracycline

Condensation radicaux acétates + acide glutamique

Production industrielle : 2 étapes Fermentation

Extraction 18

Tétracyclines semi-synthèse

CH3 CH3 CH3

N

NH2

OH

6 6

ORIGINE-PREPARATION

19

Modifications légères composés naturels

-H2O

Réduction

Oxytétracycline Doxycycline

PROPRIETES PHYSIQUES

Poudres cristallines jaunes (Auréomycine), amères

Solubilité variable

Liposolubilité Hydrosolubilité

Tétracyclines naturelles + à ++ 0

Tétracyclines semi-synthèse

Substituées sur noyau +++ 0

Substituées sur f° carboxamide 0 +++

20

21

Excipients particuliers tétracyclines hydromiscibles

Propylène glycol

Polyoxyéthlène glycol

Polyvinylpyrrolydone : PVP

Solutés à effet retard

PROPRIETES PHYSIQUES

Carbones asymétriques Action sur lumière polarisée

Lévogyres

Systèmes doubles liaisons conjuguées Cycle D, Enchaînement dicétophénolique

Absorption lumière UV : Max : 250-300 nm

Fluorescence Bleu ou jaune selon composé

Idenfication – Dosage

HPLC : Détecteur UV-Fluorescence

PROPRIETES PHYSIQUES

22

23

i. Caractère amphotère à prédominance basique

ii. Propriétés chélatrices

iii. Stabilité

PROPRIETES CHIMIQUES

2

3

1

4 5 6 7 8

9 11 12 10

OH O OH O

C NH X

O

OH

N

CH3 H3C

R'6 R6 R7 R5

R9 OH

pKa : 9,6

pKa : 3,3

pKa : 7,7

PROPRIETES CHIMIQUES

Caractères amphotère

à prédominance basique

Conséquences pharmacocinétiques

Conséquences pharmaceutiques Préparation sels hydrosolubles chlorhydrates, Salification amine tertiaire par HCl

Solutions aqueuses injectables

PROPRIETES CHIMIQUES

Caractère amphotère à prédominance basique

25

pH très éloigné de la neutralité

Propriétés chélatrices

Tétracyclines + Ca++ Chélates

Ca++

PROPRIETES CHIMIQUES

26

27

2 molécules + Ca++ Enchaînement dicétophénolique

Chélate PM élevé, insoluble Conséquences pharmacocinétiques

Problèmes de résorption digestive

Conséquences toxicologiques

Fixation os-dents

PROPRIETES CHIMIQUES

Propriétés chélatrices

Stabilité

A l’état sec

Stables

Stérilisation préparations injectables à 120°C

En phase acqueuse

Instables

Dépend pH milieu

Solutions chlorhydrates : acides instables

PROPRIETES CHIMIQUES

28

Epimérisation (C4)

Déshydratation (C6)

Epianhydrotétracyclines

NOH

N

NOH

H

CH3

CH3

4 6

2

+

H+

29

Formation des épianhydrotétracyclines lors de vieillissement

Solutions périmées Tétracyclines naturelles

30

Dérivés réduits C6 (Doxycycline)

Stables en milieu H+

Dérivés déméthylés C6 (Démeclocycline) Plus résistants attaque H+

Conséquence : Oxytétracycline Solutions aqueuses autrefois préparées extemporanément

Aujourd'hui interdites

31

Au bilan, Les 3 tétracyclines naturelles et la doxycycline (½

synthèse) sont les seules tétracyclines utilisées en médecine vétérinaire

Elles se distinguent par :

Un caractère amphotère à prédominance basique Liposolubilité Propriétés chélatrices / cations divalents

Des sels hydrosolubles (chlorhydrates) sont préparés

à partir des tétracyclines. Solutions irritantes (pH) Instables

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Définition- Importance- Historique

I. PHARMACIE CHIMIQUE

1. Structure générale et classification 2. Origine et préparation 3. Propriétés physiques et chimiques

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Usages thérapeutiques 4. Effets indésirables et toxiques

Conclusion

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Conditionnée par Liposolubilité Caractère basique Propriétés chélatrices

4 étapes fondamentales

Résorption

Distribution

Biotransformations

Elimination

1. Pharmacocinétique

34

Per os

Monogastriques Rapide , estomac- duodénum Variable selon liposolubilité

T. naturelles T. semi-synthèse

Oxytétracycline Chlortétracycline Doxycycline

30% 70% 90%

1. Pharmacocinétique

1.1. Résorption

35

Per os

Diminue avec cations divalents dans T.D. Sels calcium, produits laitiers Gels antiacides (Mg++, Al++) Chélates PM élevé, non résorbables

Conséquence : Différer prise tétracyclines/repas

NB. Doxycycline (liposolubilité +++) Pas affectée par présence Ca++ du TD

1. Pharmacocinétique

1.1. Résorption

36

Per os

Polygastriques

Tétracyclines Per os

Dégradation dans rumen

Perturbation microflore

1. Pharmacocinétique

1.1. Résorption

37

Voie intramusculaire et S/C Tétracyclines irritantes

Injection douloureuse voire nécrosante

pH solutions chlorhydrates

1. Pharmacocinétique

1.1. Résorption

Conséquence Utilisation solutions excipients hydromiscibles : PVP (Tétracyclines sous forme de base) Mieux tolérées Effet retard 48-72h

Espacer injections

24 48 Temps h

C° plasmatique

CMI

Chlorhydrate d’oxytetracycline

Oxytetracycline longue action

38

39

Fixation sur protéines plasmatiques Oxytétracycline Doxycycline

30% 90%

Distribution large tous tissus

Oxytetracycline Chien : Vd = 3 l/kg Intra-cellulaire +++

Piégeage ionique des bases faibles

2. Diffusion

40

Concentrations tissulaires > Concentrations plasmatiques

Foie, poumons, reins

Utilisation dans infections à germes intracellulaires

Fixation sur tissus en ossification

Tétracyclines traversent barrière placentaire

2. Diffusion

41

3. Biotransformations

Faibles

Stabilité

Glucuronoconjugaisons

Groupements OH

42

4. Elimination

Equilibrée : urine/bile Dérivés glucuronoconjugués Cycle entérohépatique

Œufs, Lait Résidus DAOA

Demi vie d’élimination

Heures

Tétracycline naturelles 6-10

Doxycycline 15-20

44

Dosage des résidus

Méthodes bactériologiques

HPLC +++

Viande et abats

Muscle Foie Reins

Bovins 1 x 4 x 10

IM à T48 2ppm 20ppm

Disparition après : 7j pour les sels ( Chlorhydrates)

3 semaines pour les formes retard

NIVEAUX RESIDUELS

NIVEAUX RESIDUELS

45

Lait

Voie IM : 1ppm à J4

Voie galactophore : 50 ppm à J4

Voie utérine : 0,3 ppm à J4

Œufs Doxycycline interdite

LMRs fixées Temps d’attente TLA : Viande : 21j Lait : 7j

2. Activité antibactérienne

Antibiotiques bactériostatiques

Temps dépendants

Inhibition biosynthèse protéines bactériennes

46

MECANISME D’ACTION

Pénétration intra-bactérienne par mécanisme actif Chélates Mg++ Doxycycline passivement

Fixation sous unité 30s des ribosomes

Liaisons chélates avec phosphates

de l’ARNm

Empêchement fixation ARNt

Arrêt biosynthèse des protéines bactériennes 47

SPECTRE D’ACTIVITE

48

Large

Bactéries G+ et G-

Bactéries anaérobies

Mycoplasmes

Rickettsies

Chlamydies

Histomonas

RESISTANCES BACTERIENNES

49

Naturelles : chromosomiques Proteus, Pseudomonas

Acquises : plasmidiques Importantes

En relation avec leur large utilisation

Croisées entre tétracyclines Salmonelles, E. coli 90% résistances

i. Diminution pénétration dans bactérie

ii. Modification du site ribosomal de fixation

iii. Pompes d’efflux Rejettent tétracyclines à l’extérieur bactérie

3. USAGES THERAPEUTIQUES

50

Indications

Traitement curatif maladies bactériennes germes sensibles

Usages généraux

Septicémies Infections pulmonaires Infections digestives

Maladies spécifiques

Leptospirose, mycoplasmoses, histomonose de la dinde (doxycycline)

3. USAGES THERAPEUTIQUES

51

Largement utilisées dans élevage industriel veau, volailles Traitement et prévention

Infections respiratoires

Infections digestives

Indications locales Métrites vache

Dermatologie

Dose habituelle : 10-20 mg/kg

FORMES PHARMACEUTIQUES

52

Formes injectables Solutions aqueuses chlorhydrates Solutions organiques retard Poudres mise en solution extemporanée

Formes orales Comprimés, solutions, suspensions Prémélange médicamenteux

Formes usage local Oblets gynécologiques Crèmes cutanées, auriculaires Crèmes mammaires Pommade ophtalmique

ASSOCIATIONS

Tétracyclines = antibiotiques bactériostatiques

Association avec AB bactériostatiques

Florfénicol, macrolides, sulfamides

Pas association avec bactéricides sur germes en croissance

Pénicillines, céphalosporines

53

4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES

1. Toxicité pour sujet traité FAIBLE

DL50 per os rat > 1000 mg/kg

DL50 IV rat : 150 mg/kg

i. Toxicité pour l’animal

ii. Toxicité des résidus pour le consommateur

54

4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES

1. Toxicité pour sujet traité

Effets indésirables

a. Intolérances locales

b. Troubles digestifs

c. Accidents néphrotoxicité

d. Malformations dentaires et osseuses

e. IV. Rapide veau

55

56

a. Intolérances locales

Accidents les plus fréquents Point d’injection Chlorhydrates (pH = 2)

Douleur Nécrose Phlébite lors IV

Chlorhydrate chlortétracycline

IV stricte

Voie Parentérale Contre indiquée CN, CT, CV

4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES

57

b. Troubles digestifs

Accidents les plus graves Destruction flore TD

Cheval en état de stress (Chirurgical, transport…) Entérocolite dysentériforme mortelle

Tétracyclines contre indiquées chez le cheval

4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES

c. Accidents néphrotoxiques

Insuffisances rénales sévères

Solutions périmées

Epianhydrotétracyclines

Risque presque inexistant

Depuis retrait d’AMM

Solutions aqueuse oxytétracycline

4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES

58

59

d. Malformations dentaires

Affinité pour Ca++ des tétracyclines naturelles Dyschromies dentaires Aplasie émail Fragilisation - usure anormale

Dents en formation Fœtus

Changement dents lait

Tetracyclines contre indiquées femelles gestation

Risque mineur avec doxycycline

4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES

d. Malformations osseuses

Affinité pour Ca++ des tétracyclines naturelles

Fixation sur squelette fœtus

Malformation queue chiot

Risque mineur avec doxycycline

4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES

60

2. Toxicité des résidus

Développement résistances bactériennes

LMRs : Limites maximales de résidus en ppb = µg/kg

Muscle Abats Lait Œufs

Tétracycline

Oxytétracycline 100 300-500 100 200

Chlortétracycline

Doxycycline 100 300-500

4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES

61

62

Les tétracyclines constituent une famille d’antibiotiques très intéressante pour le vétérinaire

Elles associent :

Une excellente distribution des organismes Spectre large Faible toxicité

Ce qui explique large utilisation. Hélas, celles-ci sont

victimes de leur succès

Leur utilisation intensive a entrainé le développement résistances bactériennes importantes

63

Aussi, à l’heure actuelle, avant leur utilisation, il est préférable d’établir un antibiogramme pour garantir le succès d’une antibiothérapie à base de tétracyclines

La tigécycline semble ouvrir une nouvelle page dans l’histoire des tétracyclines. Elle est active sur les germes résistants aux tétracyclines classiques Elle est aujourd’hui réservée à la médecine humaine.