Polymorphisme et état solide : impact sur les études de

bioéquivalence

A H U O U E S L A T I H A N È N E : C H E F D E S E R V I C E A N A L Y S E S C H I M I Q U E S , L N C M

D R . H A Y K E L G A L A I : M A I T R E D E C O N F É R E N C E S I N R A P

1

Congrès international du Laboratoire National du Contrôle de Médicaments« Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Sommaire

Introduction

Etat solide

Polymorphisme

Molécules peu solubles/Interaction excipients-PA

Aspect réglementaire

Conclusion

2H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Recherche Développement AMMFabrication +

Commercialisation

Introduction

Propriétés physicochimiques de la MP et du PF

3H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Etude clinique randomisée

12 volontaires sains

Deux traitements, dose unique, deux périodes, cross-over.

Echantillons plasmatiques et urinaires

Méthode d'analyse LC-MS.

Comparaison : forme cristalline / forme amorphe.

A quoi sert l'étude du polymorphisme ?

Exp : Rifaximine

4H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Drug Design, Development and Therapy 2015:9 1–11

A quoi sert l'étude du polymorphisme ?

Exp : Rifaximine

5H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Plusieurs lots : Non conformes par rapport aux spécifications de l'essai de dissolution.

Une forme II a été mise en évidence = (-) 50% de la solubilité intrinsèque de la forme I.

Impact de l'état solide du PA sur la dissolution la biodisponibilité

A quoi sert l'étude du polymorphisme ?

Exp : Ritonavir

6H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Propriétés spécifiques liées à la molécule

Propriétés spécifiques liées aux arrangements des molécules (état

solide)

+

Etat solide

7H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Dissolution

Biodisponibilité

Bioéquivalence

incompatibilité /excipients

Comportement conformationnel

Hygroscopicité Morphologie et granulométrie

Cristallinité

Polymorphisme

Stabilité Thermique

Etat solide : propriétés physiques

8H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Etat solide

9H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

≠ formes solides

polymorphesAnhydrate / Hydrate /

solvate Amorphe

Complexe, Sels Co-cristaux

Solution solide (continu, discontinu)

Enantiomères, Conglomérates, racemique

Etat solide

10H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Une substance chimique est dite polymorphe lorsqu'elle existe sur deux ou plusieurs formes cristallines.

Forme cristalline : arrangements ≠ et/ou conformations des molécules

Forme Amorphe : arrangement désordonné des molécules

Solvates : Molécules hôte+ solvant stœchiométriques ou non stœchiométriques (généralement cristallin)

Etat solide

11H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Polymorphisme

1788 1ère notion de polymorphisme

Heinrich :

1822 définition Mitscherlich

1832

composé organique

Wölmer

1965Définition Mc Crone

12H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Polymorphisme

Une substance chimique est dite polymorphe lorsqu'elle existe sur deux ou plusieurs formes cristallines.

Les formes cristallines ≠ arrangements ou conformations des molécules dans le réseau cristallin.

Domaine pharmaceutique : le polymorphisme concerne plus de 60% des molécules de principe actif

13H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Polymorphisme

Polymorphism in Pharmaceutical Compounds , Department of Physics, University of Lucknow, India

Formes cristallines du paracétamol

Formes cristallines du carbone

14H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

15

Polymorphisme

Arrangements ≠ des molécules dans le réseau cristallin.

Morphologies ≠

+Propriétés physico-chimiques ≠

Pharmaceutical Technology Editors, Pharmaceutical Technology, Volume 30, Issue 10

PolymorphismeMorphologies ≠

16H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Polymorphisme Propriétés physico-chimiques ≠

Process de fabrication PF /MP

Réactivité chimique, Propriétés optiques,

mécaniques

Point de fusion

hygroscopicité

Densité

Solubilité Cinétique de dissolution…

Stabilité

Dissolution

Biodisponibilité

Bioéquivalence

17H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Cristallographiques (DRX)

Identification de la structure cristalline. Déterminer le degré de cristallinité.

Calorimétriques(DSC, ATG)

Déterminer la stabilité thermique de la molécule. Repérer les « changements d'état » (fusion, décomposition, déshydratation,…) Déterminer la pureté (Ɵ de fusion) et le taux d'hydratation Taux

Spectroscopiques(IR, Raman, RMN)

Empreinte structurale, degrés de cristallinité

Polymorphisme : méthodes d'analyse

18H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Position [°2Theta]

10 20 30 40

Counts

0

10000

20000

30000

40000 acyclovir pur

-22

-20

-18

-16

-14

-12

50 100 150 200 250

HF

Temperature

Physicochimie de l’acyclovir

Perte d’eau de structure

TransformationPolymorphique Fusion

Perte de masse = 6 %

Substance cristallisé

Acyclovir Hydraté (3: 2)DRX

DSCATG ATD

RMN

19H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Polymorphisme : transformation de phases ?

le polymorphe actif n'est pas forcément la forme thermodynamiquement stable :

Maîtriser la stabilité de la forme polymorphique

Eviter son évolution vers une autre forme

20H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Transformation de phase

Etape de fabrication

Forme I Forme II Broyage, Compactage, Compression, Température / trempe

Cristallisation / différents solvants

CristallinAmorphe

Micronisation, extrusion, Co-broyage avec des additifs (polymère, sucres…)

Dissolution/précipitation, Fusion-trempe, Séchage, Atomisation,

Amorphe Cristallin

Chauffage, humidité

Solvatation-Désolvatation

Cristallisation, Granulation humide, Stockage sous humidité, chauffage

Polymorphisme : transformation de phases ?

21H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

PrilocaïneMM=220,311 g/molC13H20N2O(RS)-N-(2-méthylphényl)-2-propylamino-propanamide

Polymorphisme : transformation de phases ?

22H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Polymorphisme : transformation de phases ?

International Journal of Pharmaceutics, (2013).

23H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

10 15 20 25

FC2

FP

0

1 104

2 104

3 104

4 104

5 104

2

Fluconazole forme III

Fluconazole_monohydrate

Fluconazole Forme II

lactose monohydraté

Dans le Produit fini le fluconazole se convertit en monohydrate

Polymorphisme : transformation de phases ?

24H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

MAS-RMN 19F

*

* *

*

Impureté chirale

Fraction Amorphisée

Atorvastatine

* *

Polymorphisme : transformation de phases ?

25H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Drug Discovery Today volume 2; 20 : (2015)

Classe Ihaute solubilité et haute

perméabilité

Classe IIIhaute solubilité et faible

perméabilité

Classe IVFaible solubilité et faible

perméabilité

Classe IIfaible solubilité et haute

perméabilité

Solubilité

Perm

éab

ilité

Molécules peu solubles

26H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Ku and Dulin 2010

PA peu soluble

Modifications physiques , chimiques

Formulation spécifique

solubilité

Molécules peu solubles

27H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Molécules peu solubles

Pharmacological reviews. Pharmacol Rev 2013

28H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Pharm Res (2011) 28: 3220.

Molécules peu solubles

29H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

0.00%

20.00%

40.00%

60.00%

80.00%

100.00%

0 min 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 75 min

Cu

mu

lati

ve %

dru

gre

leas

ed

Time (min)M2 M1 IB

Molécules peu solubles

M1: 50% Ibu +50% CD, M2: 40%Ibu+ 40%CD +20%PVP

Ibuprofène

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Molécules peu solubles

31H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

4 104

6 104

8 104

1 105

1,2 105

1,4 105

10 15 20 25 30 35

ATR+PVP(30,250)ATV

2(°)

* *

Molécules peu solubles

Atorvastatine

32H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

Molécules peu solubles

10 15 20 25

ATVATR (30min-250)ATR (12h,250) ATR(12h,250)1monthsATR+HPMC (30,250)ATR+HPMC(30,250) 3mois hyd

2(°)

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30 35

ATV

(ATV+HPMC)

Temps (min)

Atorvastatine HPMC

33H. Oueslati. Congrès international du LNCM « Bioéquivalence : Enjeux et défis. 5-6 Avril 2019»

30

40

50

60

70

80

90

100% PA

Interactions excipients -PA

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Module 3

3.2.S Substance active

•3.2.S.1. Informations générales

•3.2.S.2. Fabrication

•3.2.S.3. Caractérisation•3.2.S.4. Contrôle de la substance

active

•3.2.S.5. Standards ou matières de références

•3.2.S.6. Conditionnement

•3.2.S.7. Stabilité

3.2.P Produit fini

•3.2.P.1. Description et composition du produit fini

•3.2.P.2. Développement pharmaceutique•3.2.P.3. Fabrication

•3.2.P.4. Contrôle des excipients

•3.2.P.5. Contrôle du produit fini•3.2.P.6. Standards ou matières de référence

•3.2.P.7. Conditionnement

•3.2.P.8. Stabilité

Dossier d'AMM

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Substance active

Screening des différents états physiques ? Caractérisation des polymorphes (DRX, IR, DSC,…) ? Etude des propriétés physicochimiques des formes ? Stabilité et évolution de la forme ?

Produit fini

Méthode d'analyse performante ? Stabilité ?

Dossier d'AMM

Impact sur l'efficacité + la sécurité + la qualité du médicament ? Critères d'acceptation ?

Guidelines ICH Q6A

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Conclusion

Les polymorphes possèdent des morphologies et des propriétés physico-chimiques différentes

L'étude de l'état solide et du polymorphisme s'avèrent primordiales

Maitriser la stabilité de la forme polymorphique souhaitée

Qualité + Sécurité + Efficacité

Merci pour

votre

attention

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