Post on 04-Apr-2015
Nouvelles substances dopantes
(nouveaux risques ou déjà réalités ?)
et quelles parades ?
Xavier BigardXavier BigardProfesseur agrégé du Val-de-GrâceProfesseur agrégé du Val-de-GrâceAgence française de lutte contre le dopageAgence française de lutte contre le dopage75007 Paris75007 Paris
Président de laPrésident de laSociété française de médecine de l’exercice et du sportSociété française de médecine de l’exercice et du sport
Techniques ou Traitements pharmacologiques
modulateurs du phénotype musculairereculant le seuil de fatigue
améliorer le transfert de l’oxygène
Techniques ou Traitements pharmacologiques
modulateurs du phénotype musculairereculant le seuil de fatigue
Masse musculaire
Réseau capillaire
Métabolisme énergétique
a a a Isoformes MHCs
b b b
Métabolisme énergétique
Techniques ou Traitements pharmacologiques
modulateurs du phénotype musculairereculant le seuil de fatigue
Les - activateurs de la biogenèse mitochondriale
AICAR
AMPK
Perturbations statut métabolique intracellulaire : baisse ATP/AMP
1- contribution à la biogenèse mitochondriale
(Ogata et Yamasaki, 1997)
SS
IMF
(Hoppeler et Flück, 2003)
AMPK
Perturbations statut métabolique intracellulaire : baisse ATP/AMP
(Terada et al., 2002)
(Bolster et coll., 2002)
Activation AMPK1- contribution à la biogenèse mitochondriale2- fonte graisseuse évidente après un traitement prolongé.
(Gaidhu et coll., 2012)
Akt
p70S6K
mTOR(Bolster et coll., 2002)
Activation AMPK1- contribution à la biogenèse mitochondriale2- fonte graisseuse évidente après un traitement prolongé.
inhibition des synthèses protéiques musculaires.
Activation AMPK
Très nombreux effets secondaires systémiques(prise alimentaire, métabolisme hépatique, etc.)
Parade
La mise au point rapide d’un test de dépistage…..
Métabolisme énergétique
Techniques ou Traitements pharmacologiques
modulateurs du phénotype musculairereculant le seuil de fatigue
Les - activateurs de la biogenèse mitochondriale- modulateurs de l’utilisation des substrats énergétiques
PPARs
PPAR
PPARs: peroxysome proliferated activated receptors
- Trois isotypes de PPARs:PPAR PPAR (1, 2, 3)PPAR (PPAR)
- Expression musculaire:PPAR > PPAR > PPAR
- Facteurs de transcription de gènes impliqués dans l’oxydation des acides gras
Genetic surexpression of PPAR
Wang et al. PLoS Biology, 2 (10): e294, 2004 Genetic ablation of PPAR
Schuler et al. Cell Metabolism 4: 407-414, 2006
Ligands naturels de PPARAcides gras saturés et polyinsaturés, éicosanoïdes
PPAR: GW1516 (GW501516, GSK-516)
2-[2-methyl-4-([4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl)- 1,3-thiazol-5-yl]methylsulfanyl]phenoxy]acetic
Ligand synthétique de PPAR
Wang et al. PLoS Biology, 2 (10): e294, 2004
GW1516 (10 mg/kg/j, oral) induit l’expression de gènes spécifiques du phénotype oxydatif et du phénotype contractile lent
Acides grasRXR
PPAR
GW1516 n’améliore pas les performances en endurance d’organismes sédentaires
Deux cohortes d’animaux sédentaires: PlaceboGW1516 (5 mg/kg/j, oral)
Narkar et al. Cell 134:405-415, 2008
GW1516 améliore les réponses à l’entraînement en endurance
Quatre cohortes: Placebo sédentairesGW1516 (5 mg/kg/j, oral)Entraînement (4 semaines)GW1516 + entraînement
Dangers
La disponibilité sur internet de produits en cours de développement et d’évaluation de risques et d’effets secondaires…..
Parade
La mise au point rapide d’un test de dépistage…..
Techniques ou Traitements pharmacologiques
modulateurs du phénotype musculairereculant le seuil de fatigue
Les modulateurs des mouvements intracellulaires du Ca2+
rôle majeur joué par calstabin-1 (FKBP12)
Stabilisateurs de FKBP12 sur RyR1
maintiennent la fonction RyR
benzothiazepinesJTV519
S107
développement de nouvelles molécules stabilisatrices de RyR1améliorant le couplage RyR1-FKBP12
Stabilisateurs de FKBP12 sur RyR1
benzothiazepinesS107
(Bellinger et al., 2008)
développement de nouvelles molécules stabilisatrices de RyR1améliorant le couplage RyR1-FKBP12
Stabilisateurs de FKBP12 sur RyR1
benzothiazepinesS107
(Bellinger et al., 2008)
développement de nouvelles molécules stabilisatrices de RyR1améliorant le couplage RyR1-FKBP12
Parade
Aucune pour le moment …..
Techniques ou Traitements pharmacologiques
modulateurs du phénotype musculairereculant le seuil de fatigue
améliorer le transfert de l’oxygène
gène cibleZone promotrice Région codante
5’ 3’
ARNm
protéine VEGFEPO
+/-
Hypoxiestabilisation
HIF1
hypoxia responsive elementsHRE
HIF1
HIF1
Prolyl hydroxylases
Inhibiteurs(FG-2216FG-4592)
Parade
Peu de parades pour le moment …..- contacts avec l’industrie- profilage biologique
Le passeport biologique de l'athlète (PBA) est un document électronique individuel qui collecte des données pour un athlète spécifique.
Le principe du Passeport biologique de l’Athlète (PBA) est basé sur le suivi au fil du temps de variables biologiques sélectionnées qui révèlent indirectement les effets du dopage, par opposition à la détection directe traditionnelle du dopage au moyen d’analyses.
Le principe général.
Application duthéorème de Bayes (statistique prédictive) afin de déterminer si
une augmentation de HGB (ou autres variables) peut être le résultat d'un dopage, oucausée par des variations naturelles.
On s’appuie alors sur un réseau graphique probabiliste appelé réseau Bayésien qui permet de prendre en compte
- les variations naturelles des marqueurs biologiques (probabilités de la variabilité intra-individuelle),
- la complexité qui découle de la multiplicité des causes et effets confondants.
Parade
Conclusions
L’émergence de nouvelles substances dopantes est un processus continu.
Les progrès thérapeutiques considérables de ces dernières années, et ceux à venir, vont encore permettre (hélas) le détournement de substances actives au profit du dopage sportif.
D’où,- la nécessité de convaincre les industries pharmaceutiques de
coopérer à la prévention du « mésusage »- la veille scientifique sur les substances « à risque »- le besoin de recherches destinées à comprendre les effets de
ces substances (pour l’efficacité du dépistage…)- les nécessités absolues de développement de nouvelles
méthodes ou stratégie de dépistage.