Neutropénies fébriles

Dr Florence ADER SMIT – Hôpital de la Croix-Rousse – HCL

Inserm 1111 Centre de Recherche en Infectiologie (CIRI) – UCBL1 DUCIV LYON 2014-2015

florence.ader@chu-lyon.fr

Neutropénie Grade OMS

Fébrile

Gravité < 0.1

PNN (G/L)

G1: 1.9-1.5

G2: 1.4-1

G3: 0.9-0.5

G4 < 0.5

0 37° C

38° C

39° C

38.3° C

1h

T°

7j 21j

– 10 à 30% tumeurs solides vs 80% leucémies/allogreffe

– ≥ 2 épisodes : 3% tumeurs solides vs 15% leucémies/allogreffe

– Mortalité globale ≈ 10%

– Allongement durée d’H° médiane : 6 à 7 jours

– Surcoût médico-économique

Cullen et al. NEJM 2005 Akova et al. Clin Infect Dis 2005

Kuderer N, et al. Cancer. 2006 Klastersky and Paesmans. Support Care Cancer 2007

Facteurs de risque

–  Neutropénie: profondeur et durée –  Immunosuppresseurs:

•  Cytotoxiques •  Anticorps monoclonaux •  Corticoïdes •  Immunosuppresseurs (allogreffe)

–  GvHD (localisation digestive) –  Irradiation corporelle totale (TBI) –  Comorbidités

–  Muqueuses : •  agents cytotoxiques: Mucite •  Irradiation (Rth) •  altération des flores saprophytes (microbiote) : digestive, cutanée

–  Dispositifs invasifs : dispositifs veineux centraux (KTC)

Cas particulier des greffes allogeniques de CSH

0 30 100 360

Neutropénie-Mucite-GVH aigue

Déficit C GVH aigue & chronique

Déficit mixte C et H GVH chronique

KT

BKv, EBV

Aspergillus, Fusarium, Mucor

HSV CMV, HHV-6, Adénovirus VZV

Candida

Pneumocystis

Toxoplasmose

BGN, Legionella Staph Coag Neg

Strepto digestifs Bact encaps (PNC) J post- greffe

KTC

Mucite

Flore digestive

Flore BMR Hospitalière

ECIL 4 2011 – Parution en 2013

Focus 1: Analyse du risque en 1ère intention

Neutropénie fébrile

Type de TT ATB probabiliste PO vs IV ?

Orientation du patient H° vs Ambulatoire ?

Durée du TT ATB ?

Patients à FAIBLE RISQUE de complications infectieuses

sévères

Patients à HAUT RISQUE de complications infectieuses

sévères

Stratification du risque

70% 5% complications 1% décès

Faible risque

Haut Risque

30% 25% complications 14% décès

Hémocultures positives

Complications médicales

USI/Réa

Décès

Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

Stratification «consensuelle» du risque

Bas risque (A2) –  Neutropénie < 7 jours, –  peu ou pas de comorbidités

Haut risque (A2)

–  Neutropénie attendue longue > 7 jours et profonde < 100 PNN –  Et/ou comorbidités significatives (hypoTA, altérat° neuro,

douleur abdo récente)

Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

Klaterski J Clin Onc 18:3038-3051. (2000)

Score MASCC Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) scoring system

Sb 80% Sp 71% VPP 94% VPN 39%

> 90 mmHg

Score MASCC Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) scoring system

Stratification «consensuelle» du risque

Bas risque (A2) –  Neutropénie < 7 jours, –  peu ou pas de comorbidités –  Score MASCC ≥ 21 (B1)

Haut risque (A2)

–  Neutropénie attendue longue > 7 jours et profonde (< 100 PNN)

–  Et/ou comorbidités significatives (hypoTA, altérat° neuro, douleur abdo récente)

–  Score MASCC < 20 (B1)

Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

Clinique: infection SANS inflammation

Foyer(s) infectieux - pulmonaire - ORL (sinus), cavité buccale - cutané (cathéter, périnée) - digestif - urinaire - neurologique

Signes de gravité - Marbrures - Extrémités froides - Tb conscience - Signes de sepsis évolutif :

•  TAs < 90-110 mmHg •  Fq card > 120/min •  Fq respi > 20-30/min •  Oligurie

Focus 2: bilan requis

•  Bilan initial (A3) – NFS –  Iono-Urée-Créat – B Hp + bilirubinémie – HCs quantitatives: VVP + KTC ou au moins 2 paires sur

VVP – Rx thorax si signes respiratoires – Prélèvements microbiologiques orientés par la clinique

•  On pourrait ajouter: CRP, glycémie, SaO2

•  Si signes de gravité: GDS, lactates, LDH, TP/TCA, fbg, RAI Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

– Ag sérique Galactomannnane – coproculture + toxine C. difficile et examen parasitologique

des selles si diarrhée, – ECBC si toux productive, – Prélèvement(s) cutanéo-muqueux

si besoin (ATB, ATF)

Check list

→ Examen clinique → Maladie de fond, régime d’ID°, GVH → Grade et durée de la neutropénie → ATCDs, comorbidités → Score MASCC

Porte(s) d’entrée Monitoring:

-  Ag Aspergillus, Candida -  Bacterio Gorge, selles, U -  PCR

Colonisation: -  Cartographie BMR -  Index de colonisation fongique

Matériel implantés : -  Cathéter(s): KTC -  Prothèse(s), orthèses(s) -  SUD

Prophylaxie(s) anti-infectieuse(s): -  Décontamination digestive -  Antivirale -  Antifongique

Au final

Neutropénie fébrile Diagnostic % patients

D’origine indéterminée Foyer = 0 Germe = 0 60

Cliniquement documentée

Foyer(s) + +/- Germe(s) 10

Microbiologiquement documentée

Foyer = 0 Germe(s) + 30

Focus 3: Orientation du patient

Stratification «consensuelle» du risque

Bas risque (A2) –  Neutropénie < 7j, –  peu ou pas de comorbidités –  Score MASCC > 21 (B1)

èDébut TT en H° puis PO et ambulatoire Ex: tumeur solide Haut risque (A2)

–  Neutropénie attendue longue > 7j et profonde (< 100 PNN) –  Et/ou comorbidités significatives (hypoTA, altérat° neuro, douleur abdo récente) –  Score MASCC < 21

èPrise en charge hospitalière complète Ex: LA, greffe

Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

Focus 4: Stratégies thérapeutiques

Problématique 3D + 1

Gravité

Temps

Pronostic

BMR

Absence de prise en compte dans le score de MASCC de considérations microbiologiques

PONDERATION

•  On ne sait pas ce que l’on traite…et le plus souvent on ne le saura jamais…mais il faut traiter vite !

•  Contraintes –  Examen clinique peu contributif –  Imagerie standard peu contributive –  Traitement essentiellement probabiliste

•  Réévaluation indispensable sous –  Aggravation précoce = échec –  Amélioration même imparfaite = succès –  Prise en compte des résultats microbiologiques et paraclnq

S. Alfandari 2011, Infectio-Lille.com

La neutropénie fébrile dans la vraie vie

Lien entre antibiothétrapie probabiliste initiale inappropriée et surmortalité: en cas de BMR, BLSE inclusivement, une combinaison initiale inadéquate impacte significativement et indépendamment le pronostic des patients d’onco-hématologie

Elting et al. Clin Infect Dis 1997 Ariffin et al. Int J Infect Dis 1999

Tumbarello et al. Antimicrob Agents Chemother 2006 Ortega et al. J Antimicrob Chemother 2009

Trecarichi et al. J Infect 2009 Martinez et al. Antimicrob Agents Chemother 2010

Trecharichi et al. Haematologica 2011

Le constat en 2013

Emergence de: −  BGN multi-résistants: entérobactéries BLSE ou productrices de carabapénémases ,

BGN non fermentants B-Lacatmines en difficulté ? −  Staphylocoques avec des CMI élevées à la Vancomycine −  Entérocoques résistant à la Vancomycine (ERV) ➝ Perte de vitesse des glycopeptides ?

Question 1. Quels sont les paramètres clés du choix de l’ATB empirique à l’ère de l’antibiorésistance ? Question 2. Choisir une option : incrémentation ou décrémentation ? Question 3. Attitude entre 24 et 72h ?

•  Sur une attitude initiale optimisée •  Sur une attitude initiale d’escalade

Question 4. Rationnel pour une bithérapie ? Question 5. Optimisation thérapeutique des infections documentées à bactéries multi-résistantes ?

Questions ?

ECIL 4 2011 Haematologica 2013

Question 1 Epidémiologie locale – Profils de résistance Colonisation du patient:

-  SARM -  ERV/G -  Entérobactéries BLSE ou productrices de carbapénémases -  BGN non fermentants: Pseudomonas spp., Acinetobacter baumanii,

Stenotrophomonas maltophila Facteurs d’évolution compliquée:

-  Age “avancé” > 60 ans -  Patient(e) hospitalisé(e) -  Aplasie prolongée -  Co-morbidités -  Choc, hypoT, instabilité hmdq -  Infection localisée (pneumonie, enterite, infection KT)

The physician’s clinical judgement is pivotal in this evaluation

Viscoli et al. Eur J Cancer 1994, Elting et al. Clin Infect Dis 1997,

Klastersky et al. J Clin Oncol 2000, Gonzalez-Barca et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009

Traitement empirique initial BII Escalade versus optimisé d’emblée

Review of infection control is mandatory

BII Escalade Optimisé

Présentation clinique simple compliquée et/ou sévère

F de R individuel de BMR Non Oui

Centre de prise en charge avec BMR Non Oui

ECIL 4 2011 Haematologica 2013

Au total: stratégie adaptative dépendante du germe

Considérer d’emblée une combinaison empirique initiale tenant compte de certains germes si notion de colonisation préalable associée à une condition clinique instable (sepsis sévère) et/ou notion d’HC positives:

SARM Vancomycine, Linezolide, Daptomycine (B3) ERG Linezolide, Daptomycine (B3) BGN BLSE Carbapénèmes (B3) KPC Colimycine, Tigécycline (C3)

Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

Focus 4: Stratégies thérapeutiques Patients à BAS risque stratifiés sur le score MASCC et pression micobiologique mineure

TT ORAL

•  Patients « bas risque » •  Initiation hôpital •  Si OK, poursuite à domicile A1

– Amox/Ac clavulanique + ciprofloxacine A1 •  Si prophylaxie FQ préalable

– Pas de FQ en probabiliste A3

Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

HospitalisationIsolement protecteur recommandé*

Amoxicilline + ac clavulanique+ 24 heures de ciprofloxacine

NON

DomicileTraitement hospitalier

jusqu’à apyrexie

OUI

Evaluation à 24 - 48 heures Patient non seul à domicile ou proche d’un centre hospitalier ?

HospitalisationIsolement protecteur recommandé*

Amoxicilline + ac clavulanique+ 24 heures de ciprofloxacine

NON

DomicileTraitement hospitalier

jusqu’à apyrexie

OUI

HospitalisationIsolement protecteur recommandé*

Amoxicilline + ac clavulanique+ 24 heures de ciprofloxacine

NON

DomicileTraitement hospitalier

jusqu’à apyrexie

HospitalisationIsolement protecteur recommandé*

Amoxicilline + ac clavulanique+ 24 heures de ciprofloxacine

NON

DomicileTraitement hospitalier

jusqu’à apyrexie

OUI

Evaluation à 24 - 48 heures Patient non seul à domicile ou proche d’un centre hospitalier ?

Exemple LYON CAI

Focus 4: Stratégies thérapeutiques Patients à HAUT risque et pression microbiologique significative

Stratégie initiale pour les neutropénies fébriles

IDSA 2011/ECIL-4 2012 Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011

Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C

ATB empirique initiale des neutropénies fébriles cliniquement non compliquée ECIL-4 2013

•  Cephalosporines anti-Pseudomonas : cefepime*, ceftazidime* AI

•  Piperacilline-tazobactam AI •  Autres options :

– Carbapenemes anti-Pseudomonas** AI – Ticarcilline-clavulanate, cefoperazone-sulbactam

* Eviter si BLSE prévalentes ** AI pour l’efficacité mais doivent être évitées chez les patients non compliqués sans facteurs de risque et/ou portage de BMR pour les réserver aux situations avec critères de gravité

Recommandations IDSA 2011

•  Monothérapie avec anti-Pseudomonas A1 –  Cefepime France: Ceftazidime –  Carbapénème type Imipeneme ou Meropeneme –  Pipéracilline + Tazobactam

•  Ajout autre(s) molécule(s) type A, FQ et/ou GP possible pour prise en charge initiale de: –  complications: hypotension, pneumonie –  de suspicion de BMR B3

•  Prise en compte possible de BMR si infection/colonisation préalable B3 –  SARM/ERG/BLSE/KPC

Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

Pression microbiologique BMR 1ère ligne entérobactéries et résistance enzymatique de haut niveau

BGN BLSE

Carbapenémase

IDSA 2011 Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011 Alignement groupe ECIL-4 2012

Pression microbiologique BMR 1ère ligne BGN non fermentants

Groupe ECIL-4 2012 Hachem et al. Antimicrob Agents Chemother 2007

Falagas et al. J Antimicrob Chemother 2008 Peleg et al. Clin Microbiol Rev 2008

P. aeruginosa résistant β-lactamines

Acinetobacter résistant β-lactamines

S. maltophilia

Pression microbiologique BMR Carbapenemes 1ère ligne devraient être réservées pour

Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C

Quand associer un aminoside ?

Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C

Anti-SARM ?

•  Pas de prescription empirique d’un glycopeptide (ou autre anti-CG+) AI

•  A discuter si

– Orientation clinique: •  peau et tissus mous • KTC

–  Instabilité hémodynamique

Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011 Alignement groupe ECIL-4 2012

Stratégie pour les neutropénies fébriles HAUT risque

IDSA 2011/ECIL-4 2012 Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011

Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C

Stratégie de révision impérative

“Review of infection control is mandatory”

IDSA 2011/ECIL-4 2012 Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011

Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C

24-72h Documentation+ : adaptation = desescalade/escalade, switch Documentation- : 3 situations

CAT si patient toujours fébrile à 48h le patient

–  Antigénémie aspergillaire, TDM thoracique, +/- fibro bronchique/LBA –  Imagerie abdominopelvienne, ETT (EI), doppler veineux (cathéter)

–  Adaptation si documentation (A1) –  Discuter ajout probabiliste d’un antistaphylocoque (A1) –  Discuter un traitement antifongique probabiliste (Amphotéricine B

liposomale ou Caspofungine) (A3) –  Discuter ablation du cathéter

1

2

3

Fever ≥ 38.3 ° and Neutropenia < 0.5 G/L

Allergie Pénicillines

10% d’allergies croisées Péni/Cephalosporines/Carbapénèmes On peut proposer: Azactam + Aminoside + Vancomycine Quinolone + Aminoside + Vancomycine IDSA allergie vraie (A2):

- Clindamycine + Ciprofloxacine ou - Aztréonam + Vancomycine

Arrêt du traitement anti-infectieux

–  Apyrexie > 48h + PNN > 0.5 G/L au moins (B2)

–  PNN > 0.5 G/L au moins –  durée adaptée au tableau clinique et microbiologique (B3)

–  à poursuivre plusieurs semaines au-delà de la récupération des PNN

2 - 4 days after empirical antibiotic

therapy

hemodynamic instability

Focus 5: Traitement probabiliste antifongique et neutropénie fébrile

PROPHYLAXIE I F de R et Pas d’infection et Pas de microbiologie

PRÉEMPTIF

F de R et Colonisation multi-site et Pas de signes cliniques

EMPIRIQUE

Fièvre résistante aux ATBs et Pas de microbiologie

CURATIF Infection clinique et Microbiologie positive

PROPHYLAXIE II

Plus d’infection et Microbiologie positive

Prise en charge des IFI Schéma interventionnel

Neutropénie fébrile

ECIL 3 2009

IDSA 2011

•  Propose options pour patients « haut risque » 1- TT probabiliste sur fièvre persistante > 4j 2- Expectative « armée » = Patient fébrile mais:

-  Clinique et Scan thorax/sinus NON évocateur IFI -  Tests sanguins négatifs -  Pas de colonisation aspergillaire ou Candida

•  Patients « bas risque »: pas de TT probabiliste. Logique de documentation.

High-risk patients with prolonged fever > 4 days

Prophylaxie antifongique: recommandations UE/USA

•  Induction de LAM –  Posaconazole (grade A1) IDSA + ECIL –  Alternative: Itraconazole (B1) IDSA

•  Allogreffe –  Posaconazole (grade A1) IDSA + ECIL –  Fluconazole (A1) ECIL (jusqu’à prise de greffe) –  Itraconazole (B1) ECIL

•  Bas risque: rien Walsh CID 2008

Maertens BMT 2010 Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

Focus 6: Infection liée au cathéter (ILC)

IDSA 2011

•  ILC: Temps différentiel de pousse de 2h entre KTC et périph

•  Ablation KTC systématiquement recommandé pour : 1.  Staph aureus 2.  Pseudomonas 3.  Fungi 4.  Mycobactéria

•  Staph coag Neg: maintien possible tant que ATB systémique ou

verrou

•  ILC compliquée malgré ablation (thrombophlébite, EI, localisation(s) profonde(s) ou bactériémie/fongémie > 72h post-ablation KTC

= 4 à 6 sem de TT

+ 14 jours TT ATB

Focus 7: Facteurs de croissance et neutropénie

Bennett et al. NEJM 2013

EORTC 2011 Patient assessment algorithm to decide primary prophylactic

G-CSF usage

Primary prophylaxis: start G-CSF in first cycle 24-72 hours after end of the first chemotherapy and continue through all cycles

Secondary prophylaxis: start G-CSF if a neutropenic event was observed in the previous cycle.