SYNDROME METABOLIQUE

ET REIN

22 AVRIL 2008

Service de médecine interne

De l’hôpital Habib Thameur

Le syndrome métabolique et

l’insuffisance rénale chronique

2 problèmes majeurs de santé

publique

Terminologies

Obésité androïde ou cushingoïde (J.

Vague 1950).

Syndrome X (G. Reaven 1988).

« Deadly quartet »

Syndrome plurimétabolique.

Syndrome d’insulinorésistance.

Syndrome métabolique

Diabète vs pré-diabète

Glycémie à

jeun (g/l)

Glycémie PP

(2heures) (g/l)

Normal < 1 < 1,40

Intolérance au

glucose

1-1,25 1,40-1,99

Diabète 1,26 2

Alberti KGMM, Diabet Med 2006; 23: 469-480

Définitions….

NCEP-ATP III; circulation 2002; 106: 3134-3421

SM version 2005 selon

l’«Intenational Diabetes Federation »

1. Critère obligatoire: Élévation du tour de taille : Europe:

Homme 94 cm, Femme 80 cm

2. Deux autres critères parmi les suivants:

i. Élévation des triglycérides 1,5 g/l (1,7 mmol/l)

ii. Diminution du choléstérol HDL:

- Homme 0,4 g/l (1 mmol/l) et femme 0,5 g/l (1,3

mmol/l)

iii. Elévation de la pression artérielle 130/85 mm Hg

iv. Elévation de la glycémie à jeun 1 g/l (5,6 mmol/l)

Alberti KGMM, Diabet Med 2006; 23: 469-480

Critère d’obésité centrale: Selon

l’origine ethnique ?

Population sud-

asiatique et

chinoise

H 90 F 80

Population

japonaise

H 85 F 90

Afrique

subsaharienne et

pays

méditerranéens

H 94 F 80

Alberti KGMM, Diabet Med 2006; 23: 469-480

Prévalence du SM

ATP III

USA

France

IDF

Homme 33,7 % 10 % 39 %

Femme 35,4 % 7 % 39,9 %

Enfant 7-11: 4,8 %

12-17: 3 %

Alberti KGMM, Diabet Med 2006; 23: 469-480

Prévalence du SM aux USA chez les

adolescents et les adultes (1988-1994)

Pourc

enta

ge

Age

Prévalence du SM par sexe et

ethnie (1988-1994)P

ourc

enta

ge

Hommes Femmes

Associations …..

Maladies cardiaques

Diabète de type 2

Syndrome ovaires polykystiques

Cancer

Stéatose hépatique non alcoolique

Maladie d’Alzheimer

Lithiase urinaire

Atteinte rénale ?

SM et lithiases urinaires

Prévalence de la microalbuminurie et de

l’IRC selon les facteurs de risque du SM

dans la population générale (NHANES)

Prévalence de l’IRC aux USA

4,4

36,3

0

20

40

Insuffisance rénale modérée à sévère

Insuffisance rénale chronique minime

National Kidney Fundation, AJKD 2002

IRC et maladies cardiovasculaires

Déclin de la fonction rénale ?

Facteur de risque Déclin anticipé du DFG

Age > 40 ans 0,5-1 ml/min/an

HTA 4-12 ml/min/an

Diabète non insulinoDP 6-12 ml/min/an

Diabète insulinoDP 8-12 ml/min/an

Dyslipidémie 1,9 ml/min/an

Tabac Non prouvé

Race Non prouvé

Hovind et al. 2002, Yokoyama 1997, Fied 2001

Complications de l’IRC

Stade DFG Complications

3 30-59 Métabolisme minéral atteint (Ca++, Ph, PTH)

Anémie

Hypertension, HVG

Malnutrition possible

4 15-29 Triglycérides

Hyperphosphatémie, hyperkaliémie.

Acidose métabolique.

Hypertension

5 < 15 ou

dialyse

Signes de l’urémie

Insuffisance cardiaque

Hypertension

Prévalence des complications

métaboliques

Concomitance des complications

métaboliques

RR d’IRC selon le BMI

Ajusté selon âge, sexe, race, éducation,

tabac, protéinurie, hématurie, créatinine, choléstérol

Impact du SM sur le greffon rénal

(1)

Impact du SM sur le greffon rénal

(2)

L’obésité est caractérisée par

l’hyperfiltration

Comment expliquer l’impact

de l’obésité sur le rein ?

L’obésité cause de maladies

rénales (adultes-enfants*)

Glomérulomégalie (100 % des cas)

Hyalinose segmentaire et focale (80 %

des cas).

Hypercellularité et prolifération de la

matrice mésangiale et/ou épaississement

de la MBG.

*: Chez les enfants de plus de 3 ans

L’obésité cause de maladies

rénales

(glomérulomégalie)

Sclérose segmentaire et type

diabétique

Survie de la maladie

Temps (mois)

Su

rvie

rén

ale

Patients Contrôle p=

Sexe (F) 59 (62.1%) 17 (42.5%) NS

Age (ans) 41.8±10.1 42.0±12.9 NSc

Poids 149.4±25.7 67.4±9.3 < 0,001

BMI (kgm2) 52 (46.9–58.3) 24.6 (22.1–26.0) < 0,001

BMI (kgm2) HSF 58.7 (50.6–63) 24.6 (22.1–26.0) < 0,001

TAs 138 (130–150) 130 (120–137) < 0,001

TAd 81 (70–90) 80 (70–85) NS

Gly à jeun 5.2 (4.9–6.5) 5.1 (4.7–5.5) 0,017

Cholestérol 4.9±1.0 4.6±1.1 NS

TG 1.3 (1.2–1.7) 1.2 (0.9–1.6) NS

Protides 69±5.6 67±7.0 NS

Créatinine 78.3±11.4 79.2±16.7 NS

Pr 24h 0.14 (0.10–0.34) 0.10 (0.10–0.12) 0,012

A. Serra Kidney Int 2008

A. Serra Kidney Int 2008

Nb de glomérules

No. of patients

with mesangial

cell proliferation

19 (20%) focal in

11; diffuse in 8 0

(0 %) 0.005d

No. of patients

with podocyte

hypertrophy 38

(40%) focal 0 (0

%) o0.001d

No. of patients

with any type of

glomerular lesione

73 (77%) 2 (5%)

o0.001d

34±32 (7–201) 75±37 (10–100) < 0,001

A. Serra Kidney Int 2008

A. Serra Kidney Int 2008

Mécanismes de l’hyperfiltration glomérulaire

ETABLIS SUPPOSES

Activation du SRAA

Malgré la suppression ou

une normalité du SRAA au cours

du diabète

Glomérulo et

tubulomégalie Augmentation de la réabsorption

des solutés au niveau du TCP

Diminution de la sécrétion distale

de Na+et/ou Cl-, vasodilatation

due au feedback TG

Hyperglycémie Hormone de croissance

IGF1

Régime hyperprotidique Glucagon

Prostaglandines

Oxyde d’azote

Maladies rénales liées à l’obésité

Test de tolérance hémodynamique et

Glucose oralContrôle Obèse p=

BMI (kg/m2) 22,20,6 48.02,4 <0,0001

DFG (ml/min) 905 14514 0,001

DPR (ml/min) 61041 80349 <0,005

FF 0,150,01 0,180,01 <0,05

TAs (mmHg) 1202 1436 0,001

TAd (mmHg) 703 803 <0,05

Gly à jeun

(mmol/l)

5,060,22 6,210,27 <0,005

AUCglu 18910 34324 <0,0001

Insuline jeun

(UI/ml)

141 4010 <0,02

AUCins 0,410,04 0,760,06 <0,0005

DFG et débit rénal plasmatique chez les

obèses avant et après perte de poids

Moyenne de perte de poids : 48 kg entre 12 et

17 mois Changements du DFG corrélés avec

les changements de l’AUC glu

Les DFG/DSR augmentés sont corrigés par les

doses d’insuline intensives dans le diabète de

type 2

L’obésité est liée à une stimulation

du SRAA Augmentation des taux circulants

d’angiotensinogène, de rénine, d’ACE, d’aldostérone chez les obèses et chez la femme en post-ménopause.

Une perte de poids modérée (BMI de 33 à 31 kg/m2) sur 16 semaines normalise les niveaux des composants du SRAA.

Le tissu adipeux exprime plus d’ARNm de angiotensinogène chez les femmes obèses par rapport aux maigres. Source probable de l’augmentation des taux

circulants.

Corrigée aussi par la perte de poids Engeli, Hypertension 2005

Le tissu adipeux comme source de

médiateurs inflammatoires

Augmentation des

proinflammatoires

Diminution des

antiinflammatoires

Leptine Adiponectine

TNF

IL1,6

CRP

Effets putatifs de l’inflammation

dans le SM

Vasculaires Métaboliques

Activation et lésions des

cellules endothéliales

Microalbuminurie

Résistance à l’insuline

Affaiblissement de la

signalisation de l’insuline

Diminution du FFA

Diminution de

l’adiponectine

Interaction entre le TNF et du signal de

l’insuline au niveau du tissu adipeux

La sévérité du SM est associée à une

diminution de l’adiponectine et à une

majoration de l’inflammation

Expression anormale de l’ARNm au niveau

du glomérule dans la glomérulopathie liée à

l’obésité

Effets systémiques de la leptine

dans l’obésité

Système nerveux

central

Périphérie

Résistance au niveau de ce

site

Sensibilité au niveau de ce

site

Appétit non inhibé Pro-inflammatoires

Les hormones et les récepteurs

ressemblent à ceux liés aux

cytokines (IL2)

Thermogénèse non

augmentée

Activation du système

nerveux sympathique

Activation su SRAA

Hyperinsulinémie

21ème siècle: abondance des

aliments dans les pays développés

Abondants et peu

coûteux.

Bien manger: encrassé

dans les habitudes

Un plaisir socialement

accepté.

Suralimentation et rein ?

Est-ce que les nutriments directement aux

lésions rénales?

Processus de fabrication des advanced

glycation end products (AGE)

Induction des lésions cellulaires…

AGE au Microscope confocal au

niveau des cellules mésangiales

Normal Acides aminés Glucose élevé AA/Glc élevé

Tuttle KR et al. Kidney Int 2005

AGE au niveau des cellules mésangiales

(Effets de l’aminoguanidine et de la vit E)

Amino-

guanidine

Pas de

traitement

Vitamine E

Contrôle AA HG AA/HG

Tuttle KR et al. Kidney Int 2005

Inhibition des AGE prévient la

fibrose cellulaire mésangiale

Tuttle KR et al. Kidney Int 2005

Les inhibiteurs des PKC préviennent

l’accumulation des AGE au niveau des cellules

mésangiales exposées à un taux élevé de glc et

d’AA

Tuttle KR et al. Kidney Int 2005AA HG AA/HG

AGE et la néphrotoxicité d’un

régime hyperprotidique

Uribarri J et Tuttle KR CJASN 2006

Prise de protéines et Urine CML chez les

diabétiques et les non diabétiques

Prise de protéines

Urine

CML

(U/j)

Tuttle KR et al. JASN 2006

Modèle animal de SM

Rats obèses type Zucker

Polyphagie: mutation au niveau du récepteur de la leptine au niveau du cerveau.

Obésité

Facteurs de risque du SM: hyperglycémie, hyperinsulinémie, résistance à l’insuline, hyperlipémie, hypertension.

Maladies rénales: Albuminurie, protéinurie, insuffisance rénale.

Hypertrophie rénale, glomérulomégalie, HSF, Expansion mésangiale.

Rats obèses type Zucker

Le contrôle de la prise alimentaire est un

véritable traitement

Un régime amaigrissant prévient:

L’obésité.

L’hypertrophie glomérulaire.

Les lésions histologiques.

La microalbuminurie/la protéinurie de 24h.

Perte de la fonction rénale

Stratégies potentielles pour

prévenir les lésions rénales en

cas de syndrome métabolique ?

Question posée ?

Est-ce que le fait de corriger une ou

plusieurs anomalies du SM prévient

effectivement l’IRC ?

Design de l’étude

• Etude Steno-2 : randomisation de 160 patients

diabétiques de type 2 ayant

une microalbuminurie.

• 2 bras divisés en:

•Traitement intensif:

• Hb glyquée < 6,5 %.

• CL total < 4,5 mmol/l.

• TG < 1,7 mmol/l

• TA < 130/80

• IEC/AAG II pour la microalbuminurie.

•Dose faible d’aspirine.

•Traitement conventionnel

Période de traitement de 7,8 ans puis

suivi de 5,5 ans (suivi total jusqu’à 13,3

ans) jusqu’au 31 décembre 2006.

Le 1er end point est le moment du décès

de n’importe quelle cause.

Background

Etude multicentrique en double aveugle

randomisée Bergamo Nephrologic Diabetes

Complications Trial (BENEDICT)

Objectif : effiacité IEC et IC non

dihydropyridiniques seuls ou en combinaison

sont efficaces sur la prévention de la

microalbuminrie chez les sujets hypertendus et

diabétiques de type 2 ayant une excrétion

normale de l’albumine.

Méthode

1204 patients: randomisés pour recevoir pendant 3 ans à base de trandolapril (2 mg/j) plus verapamil (180 mg/j) ou trandolapril (2 mg/j) ou verapamil (240 mg/j) ou placebo.

La TA cible: 120/80 mm Hg.

Critère principal: développement d’une microalbuminurie persistante ≥20 µg/min à 2 visites consécutives.

Un régime diminué en protéines prévient

l’IRCT et le décès en cas de Néphropathie

diabétique (diabète de type 1)