LA CHIMIOTHERAPIE

NEOADJUVANTE AVANT

RESECTION DE METASTASES

HEPATIQUES ET /OU

CHIMIOTHERAPIE

HYPERTHERMIQUE INTRA

PERITONEALE DANS LE CANCER

COLORECTAL

Par Laure Dupont Kazma

INTRODUCTION

Métastases hépatiques (MH):

Localisation + fréquente

20-70 % des patients tous stades,

(35-45 % métachrones, 15-25 % synchrones)

Carcinose péritonéale (CP): 2ème plus fréquente

10-35 % seule localisation secondaire

Traitement permettant survie à long

terme

Chirurgical

MH: à 5ans 20-35 % (1,2,3)

CP: à 5 ans 20-35 % (4,5,6,7,8)

mais peu de patients d’emblée résécables (10-15

% pour les MH)

(1)Nordlinger et al. Cancer,1996;

(2)Fong et al. Ann Surg1999;

(3)Belli et al. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2002

(4)Verwaal et al. J Clin Oncol,2003;

(5)Glehen et al. J Clin Oncol,2004;

(6)Bretcha-Boix et al. Clin Transl Oncol2010;

(7) Elias et al. J Clin Oncol,2010;

(8)Franko et al. Cancer,,2010)

Objectifs de la chimiothérapie

néoadjuvante:

Rendre métastases résécables (30-40 % en

plus) (1,2)

Détruire cellules microscopiques

Evaluer chimiosensibilté

Eviter chirurgie si progression très rapide

(1) Beppu, T., et al. Anticancer Res, 2010

(2) Folprecht, Lancet Oncol, 2010

But de cette étude:

Evaluer survies (globale, sans récidive locale

et sans progression)

Trouver facteurs pronostiques pour mieux

sélectionner les patients (réponse à la

chimiothérapie)

Etudier faisabilité résection conjointe

métastases hépatiques et carcinose

péritonéale

MATERIEL ET METHODES

Etude rétrospective, unicentrique

Critères d’inclusion:

Âge> 18 ans

Intervention entre janvier 2007 et juillet 2010 par services de chirurgie d’Hautepierre à Strasbourg

Résection de métastases hépatiques (groupe MH), cytoreduction puis chimiothérapie hyperthermique intra-péritonéale (CHIP) ou les 2 (groupe MH+CHIP)

Réalisation de chimiothérapie néoadjuvante

Recueil de données (en 2

temps):

Analyse des fiches de RCP, des listes de

recensement interventions chirurgicales

tenues par les opérateurs

Dossier médical, entretien téléphonique avec

médecin oncologues, chirurgiens ou médecins

traitants, courrier aux mairies

Différentes survies étudiées

A partir de la date d’intervention

Survie globale (SG): jusqu’à date dernière

nouvelles ou décès (date de point juillet 2011)

Survie sans récidive locale (SSRL)

Survie sans progression (SSP)

Analyse statistique:

Comparaison des groupes entre eux (non

randomisés)

Courbes de Kaplan-Meier pour les survies

Analyse univariée pour les facteurs

pronostiques

Analyse multivariée des facteurs significatifs

(p<0,05) en univariée avec modèle de

régression de Cox

RESULTATS

142 patients

115 patients dans groupe MH seule

17 patients dans groupe CHIP seule

10 patients dans groupe MH+CHIP

Tous patients

n=142(%)

MH

n=115(%)

CHIP

n=17(%)

MH+CHIP

n=10(%)

Sexe

Homme 81 (57) 69 (60) 8 (47) 4 (40)

Femme 61 (43) 46 (40) 9 (53) 6 (60)

Age

Médiane

(extrêmes)

61

(21-86)

61

(21-86)

59

(22-70)

59,5

(35-66)

Statut OMS0-1 102 (95) 81 (98) 14 (93) 7 (78)

Indice Charlson ≥ 2 11 (8) 8 (7) 0 (0) 3 (30)

Mucipare 26 (21) 16 (16) 7 (54) 3 (43)

ACE normalisé avant l’intervention 73 (51) 56 (49) 10 (59) 7 (70)

Autres

localisations

Oui 30 (21) 20 (17) 0 (0) 10 (100)

Pulmonaire 12 (8) 12 (10) 0 (0) 0 (0)

Comparaison entre les groupes

p=0,0455 et p=0,041

p=0,0044

Tous patients

n=142(%)

MH

n=115(%)

CHIP

n=17(%)

MH+CHIP

n=10(%)

Nombre de

lignes de

chimiothérapie

1 117 (82) 92 (80) 16 (94) 9 (90)

≥ 2 25 (18) 23 (20) 1 (6) 1 (10)

Protocoles de

chimiothérapie

pour 1ère ligne

Irinotecan 81 (57) 63 (55) 12 (71) 6 (60)

Oxaliplatine 61 (43) 52 (45) 5 (29) 4 (40)

Avec

biothérapie87 (61) 69 (60) 12 (71) 6 (60)

Bevacizumab 80 (56) 63 (55) 12 (71) 5 (50)

Cetuximab 7 (5) 6 (5) 0 (0) 1 (10)

Nombre de

cures

médiane

(extrêmes)9 (3-60) 8 (3-60) 12(5-13) 12 (7-22)

Réponse

Progression 19 (14) 16 (14) 2 (12) 1 (10)

Réponse 80 (57) 66 (58) 6 (35) 8 (80)

Stabilité 42 (30) 32 (28) 9 (53) 0 (0)

Toxicité

Grade 1-4 65 (52) 51 (50) 7 (47) 7 (70)

Grade 3 8 (13) 5 (4.3) 1 (17) 2 (20)

Grade 4 3 (5) 3 (6) 0 (0) 0 (0)

Chimiothérapie adjuvante 78 (55) 73 (63) 3 (18) 2 (20)p=0,005 et p=0,0142

p=0,0461

Tous

patients

n=142(%)

MH

n=115(%)

CHIP

n=17(%)

MH+CHIP

n=10(%)

Hépatectomie majeure 70 (56) 67(58) 3 (30)

Embolisation portale 19 (13) 18 (16) 1 (10)

Chirurgie en 2 temps

Oui 17 (13) 17 (15) 0(0)

Prévu, non

fait9 (7) 8 (7) 1 (10)

Localisation bilobaire 76(61) 73 (64) 3 (30)

Radiofréquence 45(36) 41(36) 4 (40)

Sugarbaker ≥13 10 (38) 5 (31) 5 (50)

Gilly =4 10(38) 7 (44) 3 (30)

Nombres de métastases

Médiane

(extremes) 4 (1-50) 4(1-50) 1 (1-5)

6 ou plus 44 (35) 44 (38) 0 (0)

Taille des métastases

(en mm)

Médiane

(extremes)

30

(3-200)

35

(3-200)

20

(3-100)

50 ou plus 37 (30) 34 (30) 3(30)

Marges R0 113 (81) 91 (80) 14 (88) 8 (80)

Mortalité 4 (3) 2 (2) 2 (12) 0(0)

Morbidité 79 (56) 60 (52) 12 (70) 7(70)

Durée d’hospitalisation

> 20 jours 22 (16) 8(7) 9(53) 5 (50)

Médiane

(extremes)

12

(6-240)

11

(6-32)

21

(12-240)

21

(13-90)

Réanimation 13 (9) 7 (6) 2 (13) 4 (40)

p=0,0259

p<0,0001

p=0,0054

p=NS

Foie non tumoral

Normal: 30 %

Stéatose: 54 %

Stéatose > 30%: 11

%

Stéatose > 60 %: 2 %

Fibrose: 44 %

Fibrose F2-F3: 12 %

Cirrhose: 0 %

Pas de différence:

• Entre les groupes

• Entre les protocoles

de chimiothérapie

• Avec ou sans

biothérapie

Récidive

Récidive hépatique: 54,9% (0 dans groupe

CHIP)

Récidive extrahépatique: 57,7%

• Péritonéale:14% (moins dans groupe MH)

Traitement après récidive: 106 patients (75%)

• Chimiothérapie: 96 patients (68%)

• Hépatectomie: 20 patients (14%)

Survies

Tous

groupe

s

MH CHIP MH+CHI

P

SG (mois) 17,5 18 8,3 18

SG à 1 et

2 ans

87,3 %

65,4 %

89,9 %

67,7 %

68,7 %

54,5 %

88,8 %

50 %

SSRL

(mois)

7 7,7 8 4

SSP

(mois)

7 6,3 9,7 4

Facteurs pronostiques

Pas de facteurs

en multivariée

Population

généraleGroupe MH Groupe CHIP

Groupe

MH+CHIP

OMS : 0-1/220,5 vs 10 mois

p=0,0217

22,5 vs 10 mois

p=0,026

18,5 vs 1,5 mois

p=0,0253

Pas d’autres

localisations

métastatiques

18,5 vs 13,5 mois

p=0,006

23 vs 10 mois

p=0,0028

Localisation

primitive colique

non droite

19,5 vs 4 mois

p=0,0042

22,5 vs 4 mois

p=0,0011

Tumeur non

mucipare

23 vs 10 mois

p=0,0003

Indice Sugarbarker

inférieur à 13

36 vs 5,5 mois

p=0,0246

Gilly strictement

inférieur à 4

20,5 vs 5,5 mois

p=0,0353

36 vs 5,5 mois

p=0,0246

Hospitalisation de

moins de 20 jours

19,5 vs 3 mois

p=0,0246

Population générale Groupe MH Groupe CHIPGroupe

MH+CHIP

Absence de localisation

métastatique

8 vs 5 mois

p= 0,035

Localisation primitive

colique non droite 8 vs 3 mois p=0,017

8 vs 2,9 mois

p=0,05

Tumeur bien ou

moyennement

différenciée

8 vs 3 mois

p<0,0001(p=0,0331)

8 vs 3 mois

p=0,0073 (p=0,0042)

Tumeur non mucipare 8 vs 7,7 mois

p=0,0213

Réalisation de 1 ligne de

chimiothérapie

8 vs 4 mois

p=0,0255

8 vs 4 mois

p=0,0105

Réalisation de moins de

12 cycles

8 vs 4,5 mois

p=0,044

8 vs 4 mois

p=0,0073 (p=0,0583)

Faible toxicité 8 vs 3,5 mois

p=0,0001

8 vs 3,5 mois

p=0,0005

Stabilité ou réponse sous

chimiothérapie

8 vs 4 mois

p=0,001

8 vs 3 mois

p=0,0253

13 vs 5 mois

p=0,0253

Résection métastases non

bilobaires

7,7 vs 6,3 mois

p=0,028

11 vs 6,3 mois

p=0,0106

Résection de métastases

de moins de 50mm

9,2 vs 6 mois

p=0,0353

8 vs 6 mois

p=0,0118

Indice de Sugarbaker

< 13

13 vs 5 mois

p=0,0177

score de Gilly

< 4

13 vs 5 mois

p=0,0177

Résection complète8 vs 3 mois

p=0,0014 (p=0,0327)

8 vs 4 mois

p=0,0065 (p=0,0059)

5 vs 1,5 mois

p=0,0082

Hépatectomie mineure 7,7 vs 6 mois

p=0,0339

8 vs 6 mois

p=0,01

Survie sans récidive locale et

survie sans progression en

fonction de la Réponse à la

chimiothérapie

Population générale Groupe MH Groupe CHIP Groupe MH+CHIP

OMS 0-1/27,5 vs 4 mois

p=0,0455

11 vs 1,5 mois

p=0,0016

Âge de moins de 65 ans9,7 vs 2 mois

p=0,02

Pas d’autres localisations

métastatiques

8 vs 4 mois

p<0,0001 (p=0,0044)

8 vs 2,5 mois

p<0,0001 (p=0,001)

Localisation primitive

colique non droite

7,5 vs 3,8 mois

p=0,02

7,5 vs 3,8 mois

p=0,052

ACE normalisé lors de

l’intervention

8 vs 5,5 mois

p=0,0016 (p=0,0327)

8 vs 6 mois

p=0,03 (p=0,0205)

8,3 vs 1,5 mois

p=0,01 (p=0,0421)

Réalisation de 1 seule

ligne de chimiothérapie

7,7 vs 4 mois

p=0,0013

8 vs 4 mois

p=0,0002 (p=0,0573)

Réalisation, de moins de

12 cycles

7,7 vs 4,5 mois

p=0,005

8 vs 4 mois

p=0,0036

Protocole à base

d’oxaliplatine

14 vs 8,3 mois

p= 0,037

Protocole à base

d’irinotecan

6 vs 3 mois

p=0,0136

Réponse ou stabilité sous

chimiothérapie

7,5 vs 3,5 mois

p=0,0067

8,9 vs 4,6 mois

p=0,0185

Résection métastases non

bilobaires

7,7 vs 5,5 mois

p=0,0023

11 vs 5,5 mois

p=0 ,0009 (p=0,0168)

Résection de métastases de

moins de 50mm

6 vs 4 mois

p=0,039

7 vs 4 mois

p=0,018

Résection complète7 vs 4 mois

p=0,0181

7 vs 4 mois

p=0,013

5 vs 1,5 mois

p=0,0039

Pas de radiofréquence

associée

7 vs 4,5 mois

p=0,02

7 vs 5 mois

p=0,04

Hospitalisation de moins

20j

7 vs 3 mois

p=0,002

Survie sans progression en

fonction de la Résection

complète ou non

DISCUSSION

SG 18 mois, SG à 1 et 2 ans: 89,9 % et 67,7 %

( 74 % (1) )

SSP 6,3 mois (18,7 mois (2)), SSP à 1an 35,7 % (50 % (3) )

Taux réponse 58 % (36 % (4) , 73 % (2) ),

Morbi-mortalité: 52 % et 2 % (25 et 0,5 % (2), 21et 0%(4) )

Sélection et gravité de nos patients?

Peu de lésions sévères sur foie non-tumoral (12 % fibrose F2-F3, 0 % cirrhose, 11 % stéatose > 30 % et 2 % > 60 %): toxicité chimiothérapie peu importante sur foie non tumoral

(1) Hurwitz H., et al., N Engl J Med, 2004

(2) Nordlinger, B., et al, Lancet, 2008

(3) Adam, R., et al Ann Surg, 2004

(4) Gruenberger, B., et al J Clin Oncol, 2008

En univariée pour la SG: bon état général, pas d’autre localisation métastatique, localisation colique non droite, tumeur non mucipare, hospitalisation < 20j

En multivariée:

• pour SSRL (résection complète (1) , moins de 12 cycles, bien différenciée)

• pour SSP(pas d’autre localisation, ACE normalisé (1) , 1 ligne, non bilobaire (1) )

• Pas de facteur en multivariée pour SG

(1) Adam, R., et al Ann Surg, 2004

SG: 8,3 mois (30,1 mois (1) )

Morbi-mortalité: 70 % et 12 % (31 % et 3 % (1) , 40

% et 5 % (2))

Facteurs en univariée

• pour SG: bon EG, Sugarbaker≥13, Gilly=4

• Pour la SSRL: réponse ou stabilité, Sugarbaker≥13, Gilly=4

• Pour la SSP: bon EG, < 65 ans, ACE normal, oxaliplatine

Facteur en multivariée SSP: ACE normal(1) Elias J Clin Oncol, 2010

(2) Bretcha Boix Clin Transl Oncol

2010

Pas différence SG (18 mois), ni morbi-mortalité (70 % et 0 %) (1,2,3)

SSRL et SSP plus courtes

Facteurs pronostiques (univariée):

• Résection complète pour SSP (p=0,039) et SSRL (p=0,0082) (4)

• Irinotecan pour SSP (p=0,0136)

• Nombre MH non significatif (1)

(1) Elias, D., et al., Eur J Surg Oncol, 2006. 32(6): p. 632-6.

(2) Kianmanesh, R., et alAnn Surg, 2007. 245(4): p. 597-603.

(3)Varban, O., et alCancer, 2009. 115(15): p. 3427-36)

(4) Carmignani, C.P et al, Eur J Surg Oncol, 2004. 30(4): p. 391-8.

Limites

Nombre restreint dans groupes CHIP (n=17) et

MH+CHIP (n=10)

Différence de grandeur d’effectifs (MH: n=115)

Suivi médian court (14 mois)

CONCLUSION

Résection MH permet une SG longue (SG 18 mois, à 1 et 2 ans: 89,9 % et 67,7 %)

• Morbi-mortalité acceptable

• Peu de toxicité sévère de la chimiothérapie sur le foie non tumoral

Résection CP:

• Facteurs pronostiques: bon EG, CP localisée, ACE normalisé

Résection conjointe MH et carcinose

péritonéale faisable sans diminution SG par

rapport résection isolée et sans augmentation

de morbi-mortalité

• Sélection rigoureuse patients

• Evaluation + grand nombre patients pour

déterminer meilleurs candidats