Mécanismes d’immuno-évasion virale

Master 2 2007

CMHCo-stimulation

Réponse lymphocytaire T

CD4Production de cytokines

ProliférationActivation des lymphocytes B

CD8Production de cytokines

ProliférationActivité cytotoxique

Cellule T

TCRCD3

Cellule présentatrice ou infectée

AnticorpsMortcellules infectées

Présentation des peptides viraux par les CMH IPrésentation des peptides viraux par les CMH I

Surface cellulaire

Cytoplasme

protéasome

Réticulum Endoplasmique

TAPChaîne lourde

du CMH I

protéine virale

peptides viraux

Sec 61

Présentation des peptides viraux par les CMH IPrésentation des peptides viraux par les CMH I

Surface cellulaire

Cytoplasme

protéasome

Réticulum Endoplasmique

TAP

2m

CMH IChaîne lourde

du CMH I

protéine virale

peptides viraux

Sec 61

Présentation des peptides viraux par les CMH IPrésentation des peptides viraux par les CMH I

Surface cellulaire

Cytoplasme

protéasome

Réticulum Endoplasmique

TAPChaîne lourde

du CMH I

peptides viraux

complexe CMH I/peptide

2m

CMH I Sec 61

Membrane cellulaire

peptide

cytoplasme

Synthèse des HLA classe II

réticulumendoplasmique

+ + =

I

capture puisinternalisation

dégradationpH acide

+ protéases

protéineexogène

appareilde golgi

dégradation de la chaîne I invariante

+endosome

Les herpesvirus:experts de l’évasion immune

HHV1 = Virus Herpes simplex type 1 (HSV-1)HHV2 = Virus Herpes simplex type 2 (HSV-2)HHV3 = Virus de la Varicelle et du Zona (VZV)HHV4 = Virus d’Epstein-Barr (EBV)HHV5 = Cytomegalovirus (CMV)HHV6HHV7HHV8 = sarcome de Kaposi

La famille des Herpès Virus

Nucléocapside

ADN bicaténaire linéaire

Tégument

Enveloppe

Structure des herpesvirus

Integrin v3

DC-SIGN Annexin II ?

CMV binding onto target cells

From Teresa Compton, Trends in Cell Biology, 2004

Cycle réplicatif

Mécanismes d’échappement:Exemple du CMV

Mécanismes d’inhibition de la présentation des Mécanismes d’inhibition de la présentation des peptides antigéniques par les CMH I par le CMVpeptides antigéniques par les CMH I par le CMV

Surface cellulaire

Cytoplasme

protéasome

Réticulum Endoplasmique

TAPChaîne lourde

du CMH I

peptides viraux

complexe CMH I/peptide

gpUS3 Rétentiondans le RE

gpUS2

gpUS11

gpUS6

Translocation dansle cytoplasme et

dégradation par leprotéasome

Inhibitionde TAP

2m

CMH I Sec 61

HCMV IE1

X

Cytosol

Protéasome

Polypeptides

Translocation peptidique

Lumière du RECMH I/2m

Surface cellulaire

Inhibition de l’expression des

molécules de Classe I du CMH

(d’après Farrel et al,Microbes and infection, 2000)

MCMV m152

X ER cis-Golgi

Corps de Golgi

MCMV m6

lysosomes

MCMV m4X

CMV

Inhibition de la Synthèse des HLA classe II

Diminution de l’activité des cellules présentatrices de l’antigène

Diminution de l’expression des molécules de CMH I et II

Diminution de l’expression des molécules co-stimulatrices

Diminution de l’expression des molécules d’adhésion

Diminution de sécrétion de cytokines pro-inflamatoires

Si maturation : surexpression de ligands pro-apototiques

Réduction de la prolifération des lymphocytes T

Réponse des cellules NKévidences: déficit en cellules NK = infection sévères GMO: réponse NK = résolution maladie

LFA3 CD2

ICAM1 LFA1

CMHX NKR

++

-XNKG2D

+MIC

Cellule NKFibroblaste

cytotoxicité

Echappement aux cellules NK

NKG2D+MIC

Cellule NK

Fibroblaste

UL16-UL142X X

CD94

NKG2AHLA-E

UL40

-

cytotoxicitéX

UL83NKp30

+X

DNAM-1+CD155

UL141 X X

Autres mécanismes d’échappement

• Inhibition immunité humorale :

– incorporation d’inhibiteurs du complément dans la

membrane virale (CD55, CD46, CD59)

– gènes viraux codant pour des récepteurs Fc des Ig

(UL118/UL119 , IRL11/TLR11)

• Inhibition de la synthèse des IFN de type I (VAK/ARNdb,

inhibition NFkB et IRF3 par pp65)

• Inhibition de la réponse aux IFN I et II (blocage Jak1, p48)

• Inhibition de l’apoptose (UL36/vICA inhibiteur activation

caspase 8, UL37x1/vMIA inhibiteur activité mitochondriale)

• Latence virale

Réponse du système immunitaireà l’échappement

XLimitation de l’inhibition

d’expression du CMH de classe I

(d’après Hengel et al,Trends Microbiol., 1998)

Contrôle Echappement

Immunocompétence

Infection asymptomatique

LATENCE VIRALE

Immunosuppression

Maladie

Réactivations

Equilibre entre échappement et contrôle