Maladie de ParkinsonTroubles du Mouvement

Pierre Bourque, MD, FRCP

Noyaux gris centraux = Ganglions BasauxLa Terminologie est à la fois (malheureusement) anatomique et fonctionnelle …

• Du point de vue Fonctionnel, structures clé:– Caudé + Putamen = Striatum– Noyau sous-thalamique– Globus Pallidus = Pallidum – Substantia Nigra - 2 régions distinctes:

• Reticulata fait partie du Pallidum du point de vue fonctionnel• Pars Compacta est distincte, c’est la source de stimulation

dopaminergique)

• Ne pas confondre– Corpus striatum: GP + striatum – Noyau lenticulaire = Putamen + Globus Pallidus

Caudé + Putamen = striatumC’est une région fonctionnelle

Putamen + GP= Noy. LenticulatireTerme anatomiqueQui regroupe deux régions fonctionnelles distinctes

Anatomie des Noyaux gris Centraux

Caudé

Putamen

G. Pallidus

Thalamus

Noyaux Gris Centraux et cortex moteur: Voie cortico striato pallido thalamo corticale

Rôle des GB: modulation (intention et quantité de mouvement), apprentissage moteur, aspects émotifs de la motricité (noyau accumbens – syst. Limbique)Troubles des GB: hypocinétique ou hypercinétique – sans véritable paralysie

NB: Vert + (stim), Rouge – (inh.)Chaine complexe de cortex à cortexDonc + - - + = + !

L’efférence (output) des GBpar le Pallidum (Gpi) est inhibitrice(GABA)

Voies Modulatrices 1. Projection sous-thalamique: “pied sur le frein”

Projection sous-thalamique: excitatoire, glutamergique GP ISi le ST est intact: encourage l’inhibition par le Pallidum (Gpi) = moins de mvtSi le ST est lésé: moins d’inhibition par le Pallidum = trouble clinique hypercinétique

exemple: mouvements d’hémiballisme

Voies modulatrices:2. Nigrostriatale (facilitatrice pour le mvt)

Voie Nigrostriatale: SN comp. Striatum (dopaminergique) facilite le mouvementEffet complexe: • dopamine effet + pour la voie directe (striatum GP : inh x inh = stim • dopamine effet – pour la voie indirecte (striatum ST GP: inh x stim x inh = stim.En résumé: la dopamine a des effets stimulateurs et inhibiteurs sur différents récepteurs de différents neurones du striatum, mais l’effet global est de favoriser le mvt, en diminuant l’output négatif du GP.

Dans ce diagramme on ne montrepas comment la dopamine agit aussi en inhibant une projection du striatum vers le noyau ST, qui stimule le GP (« pied sur le frein »)

A retenir

• Maladie de Parkinson: perte de neurones Substance Noire, donc de la dopamine dans la voie nigrostriatale, perte de stimulation du striatum

• Il en résulte un syndrome hypocinétique rigide• Traitement: augmenter la dopamine de façon

pharmacologique

Attention: Confusion possible !• Neurones Moteurs supérieurs ( activation volontaire)

– Voie directe (corticospinale) - “pyramidale”– Voies indirectes - ex: cortico-réticulo-spinale– Clinique: Syndrome du NMS (ex: hémiparésie spastique)

• Noyaux gris centraux ( modulation involontaire / automatique)– Voie directe: striato pallidale– Voie indirecte: striatum sous-thalamique pallidale– Maladies “extrapyramidales” ( ex: maladie de Parkinson, autres troubles du

mouvement, hyper ou hypocinétiques)

• Neurotransmetteurs (+ excitateur, - inhibiteur)– glutamate, acétylcholine: toujours +– GABA: toujours -– Dopamine: + (voie directe) ou - (voie indirecte), selon le type de récepteur. Dans les 2 cas, plus de motricité

Troubles Centraux de la motricité

Neurone moteurs supérieurs

Faiblesse spastique

Ganglions de la base

Cervelet

Ataxie

Hypocinétique

HypercinétiqueStéréotypies

AkinésieRigidité

DystonieAthétosieChoréeTicsMyocloniesTremblements

Compulsionsakathisie

- Athétose - Ballisme - Chorée - Dystonie - Myoclonies - Stéréotypies - Tics - Tremblement

Phénoménologie

“Hypercinétique”“Hypocinétique”(Parkinsonisme)

- Syndrome akinéto-rigide- Rigidité- A/bradykinésie

- Tremblement de repos- Trouble de l'équilibre

Oscillations rhythmiques involontaires d'un membre ou d'une partie d’un membre autour d'un axe

Distinguer la fréquence (Lent 2-3hz, rapide 10hz) Circonstances (repos, postural = d’attitude, cinétique

= intention) Localisation (tête, membres, uni ou bilatéral)

Tremblement

Classique du syndrome parkinsonien Basse fréquence (3-5 Hz) Au repos: disparait lors du mouvement volontaire Souvent asymétrique

4 membres, menton, langue Généralement pas la tête Relativement peu invalidant (à part l’aspect cosmétique)

NB: dans la maladie de parkinson on peut rencontrer tremblement de repos +/- un tremblement postural !

Tremblement de repos

Tremblement de repos, Mal. Parkinson

D’attitude = Postural Rapide (5-10 hz), présent lors des postures soutenues,

aussi durant l’action volontaire Primaire : tremblement essentiel Secondaire: Médicaments, hyperthyroidie, dans certains cas

de neuropathie Physiologique (anxiété)

Tremblement essentiel: Beaucoup plus fréquent que la M Parkinson Souvent Héréditaire (AD, pénétrance variable) Amélioration avec alcool M. Sup (95%) > Tête (34%) > M inf (20%) > Voix (12%) “bénin” mais gène sociale et fonctionnelle importante Traitement: bloquants, primidone (barbiturique)

Tremblement d’attitude

Tremblement essentiel

Intention = Cinétique Plus variable (plus lent, amplitude variable) s’accentue

lors des mouvements précis ciblés (intention) Dans le contexte d’une atteinte du cervelet: hypotonie,

dysmétrie, ataxie de la démarcher etc.

Tremblement d’intention

Mouvements brusques, anarchiques, changeant d’articulation et de direction

Localisation plutôt distale (membre sup et inf), pouvant aussi atteindre le visage, cou, tronc

Pathologies types Chorée de Sydenham (post-streptococcoque,

probablement autoimmunitaire, transitoire), “danse de St Guy”

Maladie de Huntington : maladie dégénérative héréditaire AD, grave.

Traitement de Mparkins., Paralysie cérébrale, etc

Chorée (du grec: `danse`)

Chorée de Huntington

Maladie de Huntington

• Perte neuronale (neurones de diamètre moyen lisses - “medium aspiny neurons”), noyau caudé

• prolifération astrocytaire

- Maladie AD, pénétrance 100% - 4-8 par 100000 habitants- Chromosome 4, répétitions tri-nucléotidiques (CAG, 36+; proteine: huntingtine)- Anticipation, pire si transmis par le père- Atteinte caudé, atrophie diffuse- Début typique vers l’âge de 40 ans, mort 10-20 aaprès apparition des symptômes- Clinique:

- Chorée,- Instabilité posturale,- Démence- troubles psychiatriques- Autres: trouble de la parole, dysphagie,

anomalies oculomotrices,Traitement- Symptômatique (inhibiteurs dopamine)- Conseil génétiqueFutur - Neuroprotecteurs …

Maladie de Huntington

Atrophie du noyau caudé

Normal Huntington

Athétose• Assez semblable à la chorée, souvent jumelée « choréo-athétose »• Mêmes causes (Huntington, médicaments, paralysise cérébrale, si

unilatéral: lésion des GB (ex: AVC)

(Hémi) Ballisme• Mouvements de plus grande amplitude, proximaux, généralement

unilatéralement• Typiquement: AVC, noyau sous-thalamique

Lacune impliquant leThalamus du côté droit

Dystonie• Contraction involontaire soutenue, souvent en torsion, menant à des postures

anormales, parfois douloureuses• Geste antagoniste (une légère stimulation sensitive – ex: toucher – peut

améliorer certaines dystonies)• S’accompagne souvent d’un tremblement• Peut-être généralisée

– Formes héréditaires, dont un type peut être traité avec L-Dopa• Formes focales

– Torticollis spasmodique– Dystonies occupationelles

• Crampe de l’écrivain• Musiciens, etc

• Difficile à traiter – progrès importants avec injection de Tox Botulinique, effet symptomatique pour ~ 3 mois

Dystonie généralisée

Torticollis Spasmodique

Dystonie focale liée à une activité spécifiqueEx: crampe de l’écrivain

Tics• Mouvements stéréotypés, répétitifs, sans but• Compulsifs, sensation prémonitoire (“inner urge”)• Suppressibles, mais leur réalisation apporte un

soulagement• Uniques ou multiples, simples ou complexes

– Tics simples, fréquents chez l’adolescent– Maladie Gilles de la Tourette

• Début < 18 ans, 3-4x plus chez le garçon, tic vocaux, tics multiples tous les jours, amélioration à l’âge adulte (persiste dans 25%)

• Associé au TOC, hyperactivité

Maladie Gil de la Tourette

Dykinésie tardive• Trouble hypercinétique, provoqué par l’usage à long terme

de médicaments, typiquement les neuroleptiques conventionels (ex halopéridol, chlorpromazine) mais aussi métoclopramide.

• phénomène paradoxal lié au blocage chronique des récepteurs de dopamine (apparition d’une hypersensibilité à la dopamine)

• Syndrome classique: dyskinésie oro-linguale-masticatoire• Difficile à traiter : arrêt de la médication impliquée,

tétrabénazine (dépletion de la dopamine)

Maladie de Wilson• Maladie rare, AR• Désordre du métabolisme du Cuivre: anomalie du gène transporteur de

métaux lourds, protéine importante pour le transport du Cu dans l’hépatocyte, incorporation à la céruloplasmine

• Accumulation de cuivre dans le cerveau (putamen), œil (cornée: anneau de Kayser-Fleischer), le foie (cirrhose)

• Début symptomatique < 20 ans– Tremblement, dysarthrie, dystonie– Dosage du Cuivre sang/urine ( ), céruloplasmine sérique ()– Maladie du foie

• Traitement: chélation, zinc PO (diminution de l’absorption de Cu), greffe de foie

Anneau de Kayser-Fleischer

Maladie de Wilson

GB et le déficit en dopamine

Au Canada, ~100,000 patients 1.5 H > 1 F Age moyen début 60, rare avant 40 ans Corrélation directe avec l’âge

1-3% de la population agée > 65 Diagnostic entièrement clinique

exactitude 65-95%

Maladie de Parkinson

Maladie de Parkinson

T – Tremblement de reposR – RigiditéA – Akinésia/BradykinésieP – Instabilité Posturale

Maladie de Parkinson

Mal. Parkinson: tableau clinique• Symptômes (Brady et hypo kinésie)

– Ralentissement des AVQ (toilette, repas, marche)– Hypophonie, micrographie, salivation

• Tremblement au repos – “pill-rolling” (parfois aussi associé à un tremblement postural).

A/E Typiquement asymétrique au début• Faciès figé, clignement infréquents, hypophonie, dysarthrie• Tremblement distal lent au repos (main, pied)• Rigidité en `tuyau de plomb` ou `roue dentée`, lors du mouvement passif• Force musculaire, sensation, réflexes, cutanés plantaires: normaux• Démarche lente à petits pas trainants, diminution du balancement du

bras. Tronc vouté, parfois accélération (festination: le patient court après son centre de gravité !)

• Instabilité posturale • Anosmie

Depression

Troubles psychiatriques

Dysautonomie

Atteinte Cognitive

Troubles du sommeil

Tremblement

Rigidité

Akinesie

Instab. Posturale

Maladie de Parkinson

Syndrome rigide -hypocinétique• Maladie de Parkinson

– perte de cellules pigmentées (SNpc, dopamine) > 60-80% - aussi locus céruleus (NE) et raphé (sérotonine)

NormalParkinson

Dépigmentation de la S.N., mésencéphale

NormalParkinson

Corps de Lewy Inclusion intracytoplasmique

éosinophile, avec halo pâle

2 corps de Lewy dans un neurone de la Subst. Noire,dont le cytoplasme contient de la neuromélanine

(granulations foncées)

Maladie de Parkinson= “parkinsonisme idiopathique”

Parkinsonisme

Diagnostic Differentiel du Parkinsonisme

• Médicaments anti dopaminergiques (ex: neuroleptiques)• Paralysie Supranucléaire Progressive

– Maladie dégénérative plus grave (démence, invalidité, pas de réponse au traitement dopaminergique)

– Atteinte typique du mouvement oculaire volontaire vertical– Atteinte plus symétrique, rigidité axiale, peu de tremblement

• Atrophies multisystématisées– Maladies dégénératives avec ataxie, dysautonomie, syndrome

extrapyramidal• Dégénérescence Cortico-basale (rare)• Syndromes de Démence: Alzheimer, corps de Lewy corticaux• Vasculaire ?• Viellissement normal ?

PrédispositionGénétique

Toxine Environmentale

Echec mitochondrial Stress Oxidatif

Excitotoxicité ( Ca2+)

ApoptoseMort cellulaire programmmée

Crise Énergétique MauvaiseGestion des Protéines

Corps de Lewy

MORT CELLULAIREMORT CELLULAIRE

Inflammation

Pharmacologie

• Supplément oral de lévo-Dopa (cause nausée, hypotension en périphérie)

• Addition de Carbi-Dopa (inhibiteur de DOPA Decarboxylase, ne pénètre pas le SNC: la dopamine ne sera synthétisée que dans le cerveau)

• Anticholinergiques - effet sur les interneurones du striatum: peut-être bénéfique pour le tremblement, mais effets secondaires ++ (confusion, constipation, etc)

• Agonistes de la dopamine: bromocriptine, pergolide, pramipexole, ropirinole

• Inhibiteurs de la dégradation : sélégiline (inhibe MAO-B) ou entacapone (inhibe COMT)

Tyrosine DOPA Dopamine

Tyr Hydroxylase DOPA Decarboxylase Degradée par- COMT- MAO-B

Pharmacothérapie extraordinaire !

L Dopa

Barrière hémo-encéph.périphérie

SNC

Carbi Dopa – pas de pénétration centrale

DopamineDecarboxylas

e

L Dopa, absorbéeNeurones de la

Subst. Noire

Dopamine

Dégradée par COMT

Dégradéepar MAO

Action sur récepteursDu striatum

Decarboxylase

Agonistes de la Dopamine:Pramipexole, ropirinole

SinemetLdopa-Cdopa

Inhibiteur de COMTentacapone

Inhibiteur de MAOrasagiline

DAGABA

ACh

StriatumSubstantia Nigra

levodopa

amantadine*

Agonistes de la Dopamine bromocriptine pergolide pramipexole ropinirole

trihexiphenidyl

BBB carbidopa benserazide tolcapone entacapone

Sites d’Action des médicaments antiparkinsoniens

Avec le temps, perte accrue des neurones de la SN:- moins bon contôle de la rigidité / akinésie- plus d’épisodes de dyskinésie- variations marquées (On –Off)

Progression de la MP

Olanow CW, et al: Neurology 2001; 56: S1–88.

Dyskinésies Traitement L-Dopa, 15 ans

L.Dopa demeure le traitement le + plus efficace(avec le moins d’effets secondaires) pour traiter tremblement, rigidité, akinésie, mais ...

1. Controverse: l’introduction trop hâtive (< 65 ans) augmente/accélère le risque de dyskinésies, on-off, etc ?

– Probablement pas ...

2. Certains symptômes ne répondent pas au L Dopa:• Moteur: instabilité posturale, dysarthrie

• Troubles mentaux: démence, dépression, agitation

• Dysautonomie: hypotension posturale, problèmes sexuels et urinaires, sudation

• Troubles du sommeil

Problème à fonctionner

Continuer à surveiller

Algorithme thérapeutique de la MP

Non Oui

Agonistes dopamine Lévodopa

Agonist + Lévodopa

Ajouter COMT Inhibiteur/rasagiline si pas déjà

Traitement médical non-satisfaisant; Considérer chirurgie (DBS)

Traitement non-pharmacologique

Éducation

Service du support

Exercise

Nutrition

MP

Traitement pharmacologique

Neuro-protéction?

< 60 > 70

Rasagiline

Stimulation cérébrale profonde de la MP