Maladie de Parkinson Troubles du Mouvement Pierre Bourque, MD, FRCP.
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Maladie de ParkinsonTroubles du Mouvement
Pierre Bourque, MD, FRCP
Noyaux gris centraux = Ganglions BasauxLa Terminologie est à la fois (malheureusement) anatomique et fonctionnelle …
• Du point de vue Fonctionnel, structures clé:– Caudé + Putamen = Striatum– Noyau sous-thalamique– Globus Pallidus = Pallidum – Substantia Nigra - 2 régions distinctes:
• Reticulata fait partie du Pallidum du point de vue fonctionnel• Pars Compacta est distincte, c’est la source de stimulation
dopaminergique)
• Ne pas confondre– Corpus striatum: GP + striatum – Noyau lenticulaire = Putamen + Globus Pallidus
Caudé + Putamen = striatumC’est une région fonctionnelle
Putamen + GP= Noy. LenticulatireTerme anatomiqueQui regroupe deux régions fonctionnelles distinctes
Anatomie des Noyaux gris Centraux
Caudé
Putamen
G. Pallidus
Thalamus
Noyaux Gris Centraux et cortex moteur: Voie cortico striato pallido thalamo corticale
Rôle des GB: modulation (intention et quantité de mouvement), apprentissage moteur, aspects émotifs de la motricité (noyau accumbens – syst. Limbique)Troubles des GB: hypocinétique ou hypercinétique – sans véritable paralysie
NB: Vert + (stim), Rouge – (inh.)Chaine complexe de cortex à cortexDonc + - - + = + !
L’efférence (output) des GBpar le Pallidum (Gpi) est inhibitrice(GABA)
Voies Modulatrices 1. Projection sous-thalamique: “pied sur le frein”
Projection sous-thalamique: excitatoire, glutamergique GP ISi le ST est intact: encourage l’inhibition par le Pallidum (Gpi) = moins de mvtSi le ST est lésé: moins d’inhibition par le Pallidum = trouble clinique hypercinétique
exemple: mouvements d’hémiballisme
Voies modulatrices:2. Nigrostriatale (facilitatrice pour le mvt)
Voie Nigrostriatale: SN comp. Striatum (dopaminergique) facilite le mouvementEffet complexe: • dopamine effet + pour la voie directe (striatum GP : inh x inh = stim • dopamine effet – pour la voie indirecte (striatum ST GP: inh x stim x inh = stim.En résumé: la dopamine a des effets stimulateurs et inhibiteurs sur différents récepteurs de différents neurones du striatum, mais l’effet global est de favoriser le mvt, en diminuant l’output négatif du GP.
Dans ce diagramme on ne montrepas comment la dopamine agit aussi en inhibant une projection du striatum vers le noyau ST, qui stimule le GP (« pied sur le frein »)
A retenir
• Maladie de Parkinson: perte de neurones Substance Noire, donc de la dopamine dans la voie nigrostriatale, perte de stimulation du striatum
• Il en résulte un syndrome hypocinétique rigide• Traitement: augmenter la dopamine de façon
pharmacologique
Attention: Confusion possible !• Neurones Moteurs supérieurs ( activation volontaire)
– Voie directe (corticospinale) - “pyramidale”– Voies indirectes - ex: cortico-réticulo-spinale– Clinique: Syndrome du NMS (ex: hémiparésie spastique)
• Noyaux gris centraux ( modulation involontaire / automatique)– Voie directe: striato pallidale– Voie indirecte: striatum sous-thalamique pallidale– Maladies “extrapyramidales” ( ex: maladie de Parkinson, autres troubles du
mouvement, hyper ou hypocinétiques)
• Neurotransmetteurs (+ excitateur, - inhibiteur)– glutamate, acétylcholine: toujours +– GABA: toujours -– Dopamine: + (voie directe) ou - (voie indirecte), selon le type de récepteur. Dans les 2 cas, plus de motricité
Troubles Centraux de la motricité
Neurone moteurs supérieurs
Faiblesse spastique
Ganglions de la base
Cervelet
Ataxie
Hypocinétique
HypercinétiqueStéréotypies
AkinésieRigidité
DystonieAthétosieChoréeTicsMyocloniesTremblements
Compulsionsakathisie
- Athétose - Ballisme - Chorée - Dystonie - Myoclonies - Stéréotypies - Tics - Tremblement
Phénoménologie
“Hypercinétique”“Hypocinétique”(Parkinsonisme)
- Syndrome akinéto-rigide- Rigidité- A/bradykinésie
- Tremblement de repos- Trouble de l'équilibre
Oscillations rhythmiques involontaires d'un membre ou d'une partie d’un membre autour d'un axe
Distinguer la fréquence (Lent 2-3hz, rapide 10hz) Circonstances (repos, postural = d’attitude, cinétique
= intention) Localisation (tête, membres, uni ou bilatéral)
Tremblement
Classique du syndrome parkinsonien Basse fréquence (3-5 Hz) Au repos: disparait lors du mouvement volontaire Souvent asymétrique
4 membres, menton, langue Généralement pas la tête Relativement peu invalidant (à part l’aspect cosmétique)
NB: dans la maladie de parkinson on peut rencontrer tremblement de repos +/- un tremblement postural !
Tremblement de repos
Tremblement de repos, Mal. Parkinson
D’attitude = Postural Rapide (5-10 hz), présent lors des postures soutenues,
aussi durant l’action volontaire Primaire : tremblement essentiel Secondaire: Médicaments, hyperthyroidie, dans certains cas
de neuropathie Physiologique (anxiété)
Tremblement essentiel: Beaucoup plus fréquent que la M Parkinson Souvent Héréditaire (AD, pénétrance variable) Amélioration avec alcool M. Sup (95%) > Tête (34%) > M inf (20%) > Voix (12%) “bénin” mais gène sociale et fonctionnelle importante Traitement: bloquants, primidone (barbiturique)
Tremblement d’attitude
Tremblement essentiel
Intention = Cinétique Plus variable (plus lent, amplitude variable) s’accentue
lors des mouvements précis ciblés (intention) Dans le contexte d’une atteinte du cervelet: hypotonie,
dysmétrie, ataxie de la démarcher etc.
Tremblement d’intention
Mouvements brusques, anarchiques, changeant d’articulation et de direction
Localisation plutôt distale (membre sup et inf), pouvant aussi atteindre le visage, cou, tronc
Pathologies types Chorée de Sydenham (post-streptococcoque,
probablement autoimmunitaire, transitoire), “danse de St Guy”
Maladie de Huntington : maladie dégénérative héréditaire AD, grave.
Traitement de Mparkins., Paralysie cérébrale, etc
Chorée (du grec: `danse`)
Chorée de Huntington
Maladie de Huntington
• Perte neuronale (neurones de diamètre moyen lisses - “medium aspiny neurons”), noyau caudé
• prolifération astrocytaire
- Maladie AD, pénétrance 100% - 4-8 par 100000 habitants- Chromosome 4, répétitions tri-nucléotidiques (CAG, 36+; proteine: huntingtine)- Anticipation, pire si transmis par le père- Atteinte caudé, atrophie diffuse- Début typique vers l’âge de 40 ans, mort 10-20 aaprès apparition des symptômes- Clinique:
- Chorée,- Instabilité posturale,- Démence- troubles psychiatriques- Autres: trouble de la parole, dysphagie,
anomalies oculomotrices,Traitement- Symptômatique (inhibiteurs dopamine)- Conseil génétiqueFutur - Neuroprotecteurs …
Maladie de Huntington
Atrophie du noyau caudé
Normal Huntington
Athétose• Assez semblable à la chorée, souvent jumelée « choréo-athétose »• Mêmes causes (Huntington, médicaments, paralysise cérébrale, si
unilatéral: lésion des GB (ex: AVC)
(Hémi) Ballisme• Mouvements de plus grande amplitude, proximaux, généralement
unilatéralement• Typiquement: AVC, noyau sous-thalamique
Lacune impliquant leThalamus du côté droit
Dystonie• Contraction involontaire soutenue, souvent en torsion, menant à des postures
anormales, parfois douloureuses• Geste antagoniste (une légère stimulation sensitive – ex: toucher – peut
améliorer certaines dystonies)• S’accompagne souvent d’un tremblement• Peut-être généralisée
– Formes héréditaires, dont un type peut être traité avec L-Dopa• Formes focales
– Torticollis spasmodique– Dystonies occupationelles
• Crampe de l’écrivain• Musiciens, etc
• Difficile à traiter – progrès importants avec injection de Tox Botulinique, effet symptomatique pour ~ 3 mois
Dystonie généralisée
Torticollis Spasmodique
Dystonie focale liée à une activité spécifiqueEx: crampe de l’écrivain
Tics• Mouvements stéréotypés, répétitifs, sans but• Compulsifs, sensation prémonitoire (“inner urge”)• Suppressibles, mais leur réalisation apporte un
soulagement• Uniques ou multiples, simples ou complexes
– Tics simples, fréquents chez l’adolescent– Maladie Gilles de la Tourette
• Début < 18 ans, 3-4x plus chez le garçon, tic vocaux, tics multiples tous les jours, amélioration à l’âge adulte (persiste dans 25%)
• Associé au TOC, hyperactivité
Maladie Gil de la Tourette
Dykinésie tardive• Trouble hypercinétique, provoqué par l’usage à long terme
de médicaments, typiquement les neuroleptiques conventionels (ex halopéridol, chlorpromazine) mais aussi métoclopramide.
• phénomène paradoxal lié au blocage chronique des récepteurs de dopamine (apparition d’une hypersensibilité à la dopamine)
• Syndrome classique: dyskinésie oro-linguale-masticatoire• Difficile à traiter : arrêt de la médication impliquée,
tétrabénazine (dépletion de la dopamine)
Maladie de Wilson• Maladie rare, AR• Désordre du métabolisme du Cuivre: anomalie du gène transporteur de
métaux lourds, protéine importante pour le transport du Cu dans l’hépatocyte, incorporation à la céruloplasmine
• Accumulation de cuivre dans le cerveau (putamen), œil (cornée: anneau de Kayser-Fleischer), le foie (cirrhose)
• Début symptomatique < 20 ans– Tremblement, dysarthrie, dystonie– Dosage du Cuivre sang/urine ( ), céruloplasmine sérique ()– Maladie du foie
• Traitement: chélation, zinc PO (diminution de l’absorption de Cu), greffe de foie
Anneau de Kayser-Fleischer
Maladie de Wilson
GB et le déficit en dopamine
Au Canada, ~100,000 patients 1.5 H > 1 F Age moyen début 60, rare avant 40 ans Corrélation directe avec l’âge
1-3% de la population agée > 65 Diagnostic entièrement clinique
exactitude 65-95%
Maladie de Parkinson
Maladie de Parkinson
T – Tremblement de reposR – RigiditéA – Akinésia/BradykinésieP – Instabilité Posturale
Maladie de Parkinson
Mal. Parkinson: tableau clinique• Symptômes (Brady et hypo kinésie)
– Ralentissement des AVQ (toilette, repas, marche)– Hypophonie, micrographie, salivation
• Tremblement au repos – “pill-rolling” (parfois aussi associé à un tremblement postural).
A/E Typiquement asymétrique au début• Faciès figé, clignement infréquents, hypophonie, dysarthrie• Tremblement distal lent au repos (main, pied)• Rigidité en `tuyau de plomb` ou `roue dentée`, lors du mouvement passif• Force musculaire, sensation, réflexes, cutanés plantaires: normaux• Démarche lente à petits pas trainants, diminution du balancement du
bras. Tronc vouté, parfois accélération (festination: le patient court après son centre de gravité !)
• Instabilité posturale • Anosmie
Depression
Troubles psychiatriques
Dysautonomie
Atteinte Cognitive
Troubles du sommeil
Tremblement
Rigidité
Akinesie
Instab. Posturale
Maladie de Parkinson
Syndrome rigide -hypocinétique• Maladie de Parkinson
– perte de cellules pigmentées (SNpc, dopamine) > 60-80% - aussi locus céruleus (NE) et raphé (sérotonine)
NormalParkinson
Dépigmentation de la S.N., mésencéphale
NormalParkinson
Corps de Lewy Inclusion intracytoplasmique
éosinophile, avec halo pâle
2 corps de Lewy dans un neurone de la Subst. Noire,dont le cytoplasme contient de la neuromélanine
(granulations foncées)
Maladie de Parkinson= “parkinsonisme idiopathique”
Parkinsonisme
Diagnostic Differentiel du Parkinsonisme
• Médicaments anti dopaminergiques (ex: neuroleptiques)• Paralysie Supranucléaire Progressive
– Maladie dégénérative plus grave (démence, invalidité, pas de réponse au traitement dopaminergique)
– Atteinte typique du mouvement oculaire volontaire vertical– Atteinte plus symétrique, rigidité axiale, peu de tremblement
• Atrophies multisystématisées– Maladies dégénératives avec ataxie, dysautonomie, syndrome
extrapyramidal• Dégénérescence Cortico-basale (rare)• Syndromes de Démence: Alzheimer, corps de Lewy corticaux• Vasculaire ?• Viellissement normal ?
PrédispositionGénétique
Toxine Environmentale
Echec mitochondrial Stress Oxidatif
Excitotoxicité ( Ca2+)
ApoptoseMort cellulaire programmmée
Crise Énergétique MauvaiseGestion des Protéines
Corps de Lewy
MORT CELLULAIREMORT CELLULAIRE
Inflammation
Pharmacologie
• Supplément oral de lévo-Dopa (cause nausée, hypotension en périphérie)
• Addition de Carbi-Dopa (inhibiteur de DOPA Decarboxylase, ne pénètre pas le SNC: la dopamine ne sera synthétisée que dans le cerveau)
• Anticholinergiques - effet sur les interneurones du striatum: peut-être bénéfique pour le tremblement, mais effets secondaires ++ (confusion, constipation, etc)
• Agonistes de la dopamine: bromocriptine, pergolide, pramipexole, ropirinole
• Inhibiteurs de la dégradation : sélégiline (inhibe MAO-B) ou entacapone (inhibe COMT)
Tyrosine DOPA Dopamine
Tyr Hydroxylase DOPA Decarboxylase Degradée par- COMT- MAO-B
Pharmacothérapie extraordinaire !
L Dopa
Barrière hémo-encéph.périphérie
SNC
Carbi Dopa – pas de pénétration centrale
DopamineDecarboxylas
e
L Dopa, absorbéeNeurones de la
Subst. Noire
Dopamine
Dégradée par COMT
Dégradéepar MAO
Action sur récepteursDu striatum
Decarboxylase
Agonistes de la Dopamine:Pramipexole, ropirinole
SinemetLdopa-Cdopa
Inhibiteur de COMTentacapone
Inhibiteur de MAOrasagiline
DAGABA
ACh
StriatumSubstantia Nigra
levodopa
amantadine*
Agonistes de la Dopamine bromocriptine pergolide pramipexole ropinirole
trihexiphenidyl
BBB carbidopa benserazide tolcapone entacapone
Sites d’Action des médicaments antiparkinsoniens
Avec le temps, perte accrue des neurones de la SN:- moins bon contôle de la rigidité / akinésie- plus d’épisodes de dyskinésie- variations marquées (On –Off)
Progression de la MP
Olanow CW, et al: Neurology 2001; 56: S1–88.
Dyskinésies Traitement L-Dopa, 15 ans
L.Dopa demeure le traitement le + plus efficace(avec le moins d’effets secondaires) pour traiter tremblement, rigidité, akinésie, mais ...
1. Controverse: l’introduction trop hâtive (< 65 ans) augmente/accélère le risque de dyskinésies, on-off, etc ?
– Probablement pas ...
2. Certains symptômes ne répondent pas au L Dopa:• Moteur: instabilité posturale, dysarthrie
• Troubles mentaux: démence, dépression, agitation
• Dysautonomie: hypotension posturale, problèmes sexuels et urinaires, sudation
• Troubles du sommeil
Problème à fonctionner
Continuer à surveiller
Algorithme thérapeutique de la MP
Non Oui
Agonistes dopamine Lévodopa
Agonist + Lévodopa
Ajouter COMT Inhibiteur/rasagiline si pas déjà
Traitement médical non-satisfaisant; Considérer chirurgie (DBS)
Traitement non-pharmacologique
Éducation
Service du support
Exercise
Nutrition
MP
Traitement pharmacologique
Neuro-protéction?
< 60 > 70
Rasagiline
Stimulation cérébrale profonde de la MP