Il était une fois la (4eme) révolution

Christian Cailliot ,

Directeur de la recherche, R&D Unicancer

Les grands principes des nouvelles

approches immuno-thérapeutiques du

cancer

•DPM4957g (GDC0425: check1-)

•CLEE011 (CDK-), BAY1000394 (CDK-)

•YSCMA (Ac anti CD26)

•AMG172rein (CD27L-)

•RAD-Ritux,

•IPI-Rx (CTLA4-)

•AntiKIR (NKcell-)

•MK3475 (PD1-), PCD4989

(MPDL3280A: PD1-),

•CA209009 (PD1- rein)

•FAK113517 (GSK226098: FAK-)

•Met-Servier (cMet-), TED11449 (SAR125844: cMET-)

•AMEP (integrin-: inhibe angiog et méta)

•E3810 (TKI- : VEGFR- FGFR-), CA182046 (brivanib: VEGF- VEGFR- FGF-), Boehringer123914 (BIBW2992: Her1&2- + BIBF: VEGFR- FGFR- PDGFR-)

•Parasol (Pazopanib + Beva)

•TCD10620 (AVE8062: VDA), TCD11379 (AVE8062+Beva)

•CHIPASTIN (beva post CHIP)

•HPV-RX, NTBXR3, RAD-RT

•LBH589 (HDAC-), RoCHOP (HDAC-), CL1-001 to 4 (HDAC-)

•CEP9722 (PARP-)

•DEBIO0932 (HSP90-)

•Velday (bortezomib)

•F14512 (super etoposide)

•LGX818 (BRAF-)

•CMEK162X2103 (MEK162: MEK- +BE2235: PI3k-), BYLMEK162X2109 (MEK162: MEK- + BYL719: PI3K-)

•BoMEK (RO4987655: MAPk-)

•CA194004 (BMS833923: hedgehog-)

•AZD4547 (FGF-), BGJ398 (Pan FGF-),

•ARADES (ODM201: antiandrogen), ASTELLAS (ASP9521: 17betahydroxysteroid dehydrogenase-)

•PAM4983g (GDC0068: AKT-), GDC4983g (GDC0068: AKT-), GDC4628 (GDC0941: PI3K-), CC223-ST001 (CC223: pi3K-) MK8669 (mTOR-), PIM4605g (GDC0980:PI3K+mTOR-)

•GAPréop (GA201: EGFR-), BP22349A (R05083945: EGFR-), Boehringer120069 (BIBW2992: Her1&2-), MM121060106 (Her3-), WYETH3144A1 (tems + Neratinib: pan Her-), Torero (cetuximab + temsirolimus)

• 2- Après les Ac monoclonaux …..(Le Rituximab)

3

Les « révolutions » en 30 ans

Des « innovations de rupture »

• 3- Après les TKI , Thérapies ciblées … (L‘Imatinib)

Enfin ..! la 4ème « révolution » :

L’immunothérapie des cancers (Ipilimumab et les anti PD1 et anti PDL1 mais …pas que)

• 1-Après les facteurs de croissance …..(EPO et Filgrastim)

Immunothérapie des cancers Bref historique

Toxine de Cooley (1890-1930)

BCG thérapie systémique ( 1960-1970)

BCG thérapie locale (tumeurs superficielles de vessie) (1980+)

Interféron alpha (1980)

Interleukine 2 (1980-1990)

TNF alpha (1990+)

Interféron gamma, IL-4, IL-12… (1990)

Imiquimod local (2000+)

Immunothérapie passive (ADCC), anti CD20, HER1, HER2 (2000+)

Checkpoint immunologiques (CTLA-4, PD1, PD-L1)

(2011+) Chicago 2015

DCm

IL-12

CD40

IL-12R

GZB

Fas FasL

TRAIL DR4

MDSC

CMH I TCR

GZBR

M6PR

Treg

NK

IFN-γ

GM-CSF

IFN-γR

CD80/86

CD4+

Cellule tumorale CD8+

costimulation IFN-γ CD40/CD40L OX40/OX40L 41BB/41BBL

MDSC

Treg

VEGF-A CCL28

HIF-1α

CTLA-4

CTLA-4

MDSC : Myeloid derived Suppressor cells, NK : Natural killer, Teg : Lymphocytes T régulateurs;

CD4+ : Lymphocytes T Helper, CD8+ : Lymphocytes T cytotoxiques , DC : Dendritic cells

Les principaux acteurs

CTLA4 PD1 et PDL1

Levée de l’inhibition des cellules immunitaires

Ipilimumab (anti-CTLA4): The major

benefit is in durable tumor regressions

Impact on the tail of the curve!

Classification immunologique en fonction du micro-environnement.

Michele W.L. Teng et al. Cancer Res 2015;75:2139-2145

©2015 by American Association for Cancer Research

38% MMélanomes + sensible aux Check Point inhibiteurs

41% MMélanomes Mauvais pronostic induction de Lympho T => Association AntiCTL4/ vaccination

1% Mélanome (+ fréquent pour NSCLC) Immuno tolérance => Ciblage des autres Inhibiteurs de check point

20% MMélanome Immuno tolérance => Induction des Lympho T (radioth, vaccination, Ac, CTLA4..)

Le futur (proche) : associations.

Plusieurs approches d’agonistes de l’activation

et d’antagonistes de l’inhibition

Exemple : 20 indications dans une phase II = Formidable activité de développement

Colon or Rectal Adenocarcinoma

Anal Canal Squamous Cell Carcinoma

Pancreas Adenocarcinoma

Esophageal Squamous Cell Carcinoma or Adenocarcinoma (Including GE Junction)

Biliary Tract Adenocarcinoma (Gallbladder and Biliary Tree but

excluding Ampulla of Vater Cancers)

Carcinoid Tumors

Neuroendocrine Carcinomas (Well or moderately differentiated Pancreatic Neuroendocrine Tumor)

ER Positive HER2 Negative Breast Cancer

Ovarian Epithelial, Fallopian Tube or Primary Peritoneal Carcinoma

Endometrial Carcinoma

Cervical Squamous Cell Cancer

Vulvar Squamous Cell Carcinoma

Small Cell Lung Cancer

Mesothelioma (Malignant Pleural Mesothelioma)

Thyroid Cancer (Papillary or Follicular Subtype)

Salivary Gland Carcinoma

Nasopharyngeal Carcinoma

Glioblastoma Multiforme

Leiomyosarcoma

Prostate Adenocarcinoma

Parmi les 15 « Block-buster » dans les pipelines de l’industrie

1 Nivolumab, Bristol-Myers Squibb (Opdivo : AMM Mélanome et NSCLC épidermoïde)

2 Pembrolizumab (MK-3475, Merck)

5 Atezolizumab (anti-PDL1), Roche

15 Durvalumab (MEDI4736) (anti-PDL1) , AstraZeneca

Valeur estimée à ce jour : 60 Milliards

Source : Fierce biotech

Prédictions

• L’immunothérapie des cancers dominera l’actualité

pour les nombreuses années à venir

• Rompre la tolérance est la première des étapes indispensables et

remportera un prix nobel !

• Deviendra un traitement incontournable dans le mélanome

métastatique le NSCLC et dans de nombreux autres cancer : Vessie,

Rein, Estomac, Lymphomes ++, ovaire, Estomac, tête et cou …etc

Sein triple négatif

• « Guérira cliniquement parlant » plus de 50 % des patients atteints

de mélanome métastatique

• Après les « Check points inhibitors », L’approche des CAR-T

deviendra (entre autre) elle aussi une avancée majeure

La 5eme révolution

= Les CAR- T ?

Pour une prochaine fois…

Mais ..juste un avant goût

..quand même

Fraction d’Ac dirigée

contre un Ag de tumeur

spécifique

Artificiel TCR Lympho T activés

contre la tumeur

Fraction activatrice endogène

Mais…tout n’est pas si rose en immunothérapie et se pose beaucoup de questions :

• Echappement

• Sécurité / Réglementaire/Production (CAR-T)

• Facteurs prédictifs et marqueurs biologiques (Ex: TIL CD8+ versus TIL Treg, expression de PDL1, mutations …)

• Proportion encore insuffisante de répondeurs

• Quels critères de réponse ?

• Gestion des effets indésirables parfois graves

• Evaluation des associations: difficile et longue

• Et ..le coût

Plein de contraintes mais… pas que :

• De multiples dispositifs pour améliorer la mise à disposition

– ATU /RTU /Essais « basket » (Acsé, SAFIR)/AMM /Hors AMM

• Accélération de l’ AMM (AMM « conditionnelles »)

• Continuer à évaluer après la mise à disposition (Cohortes

/Données de vraie vie de type ESME )

• Prioriser et augmenter le niveau du rapport bénéfices/risques

• Se séparer des produits obsolètes / peu bénéfiques

• Economiser autre part que sur les produits innovants du cancer

• Discuter avec les industriels sur les coûts …..!

problème ???

• Des limites

possibles à

l’accès ?

• Un problème

mondial avec

des inégalités

croissantes

“Financial Toxicity”

Who’s Really to Blame

for High Cancer Drug

Prices?

CBS-Lesley Stahl-

Merci !

Immunothérapie à

ce jour

« Notre vision actuelle des

thérapies ciblées n’en est

encore qu’à sa prime

enfance »

Philippe Jeanteur, Institut de génétique

moléculaire, Montpellier, collection

thérapies ciblées du cancer, Axel Kahn

30

Back up

Anti-PD1

Activating Receptors

Inhibitory Receptors

Agonist antibodies

Antagonist antibodies

Anti-PD1

Immune cell activation

resulting in tumor cell death

Tumor activity > autoimmunity

Immune checkpoints (negative regulators of T cells)

l CTLA4/B7.1-B7.2 pathway

l PD1/PDL1 pathway

Pardoll D, Nat Rev Cancer 2012

Clinical trials with anti-CTLA4

antibodies (Ipilimumab)

Clinical trials with anti-PD1/PDL1

antibodies

Lymphopénie

Toxicité des

chimiothérapies

Survie globale -Adk sein

-Sarcome

-LNH

1- Neutropénie fébrile (Blay et al JCO 1996)

- CT hautes doses

- Lymphopénie J5 ou J1

2 - Anémie de grade 4 (Ray-Coquard et al JCO 1999)

- Hb < 12

- Lymphopénie

- PS > 1

3 - Thrombopénie de grade 4 (Ray-Coquard et al Blood 1998)

- Plt < 150

- CT hautes doses

- PS > 1

- Lymphopénie

Décès à 31 j (Ray et al Br J Cancer

2001)

- Lymphopénie

- PS > 1

Décès toxique

N=1997 pts

Décès:

- 20% à 31 j

- 48% à 3

mois

Le Future :

Combinaison d’inhibiteurs d’antagonistes

et d’agonistes

La Lettre du Cancérologue

Étude de phase III CheckMate 017 comparant,

en seconde ligne, nivolumab et docétaxel

dans les cancers épidermoïdes (3)

Cancers bronchiques

Cancers non à petites cellules

Nivolumab

(n = 135)

Docétaxel

(n = 137)

Médiane, mois

(IC95)

9,2

(7,3-13,3)

6,0

(5,1-7,3)

HR = 0,59 ; IC96 : 0,44-0,79 ; p = 0,00025

Nivolumab

(n = 292)

Docétaxel

(n = 290)

Médiane, mois

(IC95)

3,5

(2,1-4,9)

2,8

(2,1-3,5)

HR = 0,62 ; IC95 : 0,47-0,81 ; p = 0,0004

Survie globale Survie sans progression

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 Mois

Nivolumab

SG à 1 an = 42 %

Docétaxel

SG à 1 an = 24 %

Nivolumab

SSP à 1 an = 21 %

Docétaxel

SSP à 1 an = 6,4 %

24

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21

• L’immunomarquage de PD-L1 n’apparaît pas comme marqueur prédictif d’efficacité

du nivolumab dans les carcinomes épidermoïdes

Congrès américain d’oncologie 2015 - D’après Spigel DR et al., abstr. 8009, actualisé

(%) (%)

64

Anticorps monoclonaux ciblant la cellule tumorale ou son microenvironnement

Action directe sur la cellule tumorale

=> Mort cellulaire

Action indirecte via la réactivation

du système immunitaire

Acm ciblent des Ag/molécules exprimés

par le microenvironnement

Acm ciblent des Ag tumoraux spécifiques ou

surexprimés par la cellule tumorale

Clinical Development of Inhibitors of PD-1 Immune Checkpoint

Target Antibody Molecule Development stage

PD-1

Nivolumab

(BMS-936558) Fully human IgG4

Phase III multiple tumors

(melanoma, RCC, NSCLCa,

HNSCC)

Pembrolizumab

(MK-3475) Humanized IgG4

Phase I-II multiple tumors

Phase III NSCLC/melanoma

Pidilizumab

(CT-011) Humanized IgG1 Phase II multiple tumors

PD-L1

MEDI-4736 Engineered human IgG1 Phase I-II multiple tumors

MPDL-3280A Engineered human IgG1 Phase I-II multiple tumors

Phase III NSCLC

MSB0010718C Fully human IgG1 Phase I solid tumors