Post on 03-Apr-2015
Les essais thérapeutiques : pourquoi, comment, pour qui ?
OCTOBRE ROSE
ACADEMIE LORRAINE DES SCIENCES
CERCLE DES AMAZONES
Communauté Urbaine du Grand Nancy
23 Octobre 2008
Docteur Elisabeth LUPORSI
Centre Alexis Vautrin
Centre d’Investigation Clinique de Cancérologie CHU CAV
Les essais thérapeutiques
Pourquoi ?
Différents types de recherche
Recherche fondamentale : études hors cliniques
Recherche clinique : études chez l’homme
Recherche translationnelle : études des tumeurs
Il faut 10 ans de recherche avant que le médicament arrive chez l’homme
Objectifs de la recherche clinique
Evitez des traitements lourds inutiles
Evitez les récidives
Etudier les caractéristiques anatomopathologiques et génétiques des tumeurs identification de facteurs avec risque élevé de métastases
Cancérogénèse
Phénomène multi-étapes
Beaucoup de facteurs peuvent intervenir
Plusieurs mutations sur plusieurs gènes
multiplication anormale des cellules du sein, d’abord au stade localisé, puis possibilité d’infiltration de la membrane basale et risque de métastase
Mécanismes complexes mais de mieux en mieux connus
Mécanismes
Bloquer la croissance des cellules cancéreuses
Affamer la tumeur en détournant le système sanguin
Diriger les réactions immunitaires de l’organisme contre les cellules cancéreuses
Commander la mort de la cellule : stimuler un phénomène normal (apoptose : mort naturelle des cellules)
Reprogrammer une cellule cancéreuse pour la rendre bénigne (exemples en hématologie)
Définition
Un essai thérapeutique est une étude contrôlée visant à préciser sur une population sélectionnée et surveillée les effets d’un médicament sur une maladie bien précise
Evaluer scientifiquement un médicament : 3 éléments importants
L’efficacité
La tolérance
La toxicité
Objectifs des essais cliniques
Objectif
- Ne retirer aucune chance au patient
mêmes soins que quand pas d’essai clinique
- Véritable spécialité : temps médecin, attachée de recherche clinique
Principe
- Soit nouveau médicament- Soit médicament déjà connu mais qui n’a pas encore été utilisé contre ce type de maladie.
Un essai thérapeutique cherche à répondre à 2 questions
- Le médicament est-il efficace ?- Comment est-il toléré ?
Principe
Etudes de toxicologie
Etudes de pharmacologie précliniques
Dose utile Meilleur mode d’administration Principales précautions
Utilisation chez l’homme : 4 phases
Principe
Tous les êtres humains ne réagissent pas de la même façon
Confirmation bonne toléranceSécurité du médicament
. Conditions normales d’utilisation en particulier quand associé à d’autres traitements (risque interaction médicament)
3 grands principes
de comparaison
- le médicament est-il mieux que rien ?
- le médicament est-il mieux qu ’un autre ?
- l ’association est-elle mieux qu ’une autre ?
de causalité
- le résultat observé est-il dû au médicament ?
de signification
- le résultat observé n ’est-il pas simplement le fait du hasard ?
Développement d’un nouveau médicament
- Après une étape d’expérimentation in vitro (activité pharmacologique) et sur l’animal (test de toxicologie) le passage chez l’homme en essai thérapeutique est nécessaire
- Il n’est pas éthique d’administrer un traitement dont on ne sait, alors qu’on pourrait le savoir, s’il est le meilleur des traitements disponibles voire même, s’il est efficace et s’il n’est pas nocif
CCNE (Comité Consultatif National d’éthique)
=> devoir d’essai
Principe
Nouveaux traitements
Thérapeutiques ciblées issues des biotechnologies (anticorps qui s’attaquent directement aux cellules tumorales)
Moins d’effets secondaires mais peut être des toxicités nouvelles
Agents plus efficaces
Essais cliniques : méthodologie et comité de protection des personnes
Plus de 120 médicaments en développement
Progrès de la biologie moléculaire
Meilleure caractérisation de la tumeur
1er traitement ciblé : hormonothérapie!
avancée : faire profiter tout de suite des nouveaux traitements, l’exemple de l’herceptine
Les différentes étapes
Phase 0 => pharmacocinétique et pharmacodynamie
Phase I => toxicité
Phase II => efficacité
Phase III=> comparaison au standard
AMM => autorisation de mise sur le marché
Phase IV => pharmacovigilance
Les essais thérapeutiques
Pour qui ?
Phase 1
Comportement médicament chez l’hommePersonnes saines -hors domaine de la cancérologieEn cancérologie : malades en dehors de toute ressource thérapeutiqueLieux de phase I : autorisation particulière10 à 15 patients
Phase 2
Modalités optimales d’administration du produit :
Evaluation de l’efficacité et de la toxicité
- 60 patients
Phase 3
Comparaison par rapport au traitement standard 200-8000 patients
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
Phase 4
- Effets à long terme du traitement- Confirmation bonne tolérance
Les essais thérapeutiques
Comment ?
Etude contrôlée
Médicament comparé :
- à un placebo (pas en cancérologie)
- à un médicament d’efficacité connue dit de référence
Seul moyen d ’obtenir 2 groupes de patients comparables pour les caractéristiques autres que le traitement étudié.
Le tirage au sort permet de porter un jugement de causalité.
Le tirage au sort sous entend une répartition aléatoire des caractéristiques des malades et de leur maladie.
Le tirage au sort évite un biais de sélection.
Tirage au sort (suite)
Etude randomisée
Randomisation : hasard
tirage au sort
- permet donner des chances égales à chaque participant d’être traité par A ou B
- Assurer que les groupes sont comparables- Programmes informatiques indépendants du
médecin.
Différents types d’études
Etude ouverte : on connaît le traitement administré
Etude simple aveugle : le médecin connaît le médicament, pas le patient
Etude double aveugle : ni le médecin ni le malade ne connaît le médicament
Centre de vigilance, accessible 24h/24 et 7j/7
sait exactement qui prend quoi
Conditions Précises
Comité de protection des personnes : veille sur le plan éthique
Accord explicite du patient
Même si accord : patient reste libre de revenir sur l’accord et sortir de l’essai
Information donnée et signature d’un consentement éclairé après un délai de réflexion
Accord du patient
- Libre- Éclairé- Exprès
Temps de médecin passé à expliquer est fondamental rôle du médecin dans la recherche clinique
Encadrement éthique de la Recherche Clinique : cadre strict
- Information doit être simple (3/4h à 1h) - Consentement éclairé (lecture niveau CM1)- Encadrement éthique et juridique- Comité de protection des personnes CPP- Essai proposé par un médecin- Il s’agit d’un projet scientifique- Essais multicentriques, multinationaux- Rigueur scientifique
Nombre de sujets nécessaires
• Différence de 15 % 800 patients
10 % 2000 patients
8 % 3500 patients
5 % 5200 patients
… 8000, 10 000
Nouveaux développements
Aller plus vite
- efficacité mais bénéfice risque
- toxicité
Décision de phase III : « go or no go » décision (Roberts JCO 2003)
Taux de réponse>20%
Taux de réponse<20%, PK favorables,
Inhibition cibles
Inhibition cibles seule
Pas d’activité biologique
toxicité
significative Phase III Phase III Retourner en phase I et II
Arrêter le développement
modeste Phase III inutile, phase II suffisante
Phase III Phase III si potentielt cytostatique
Arrêter le développement
activité biologique
Survie sans maladie
Conclusion
Recherche Clinique
- Coût en temps médecin et de personnel
- Différentes spécialités : médecin, anatomopathologiste, radiologue, informaticien, biomathématicien, statisticien
- Médicaments issus de nouvelles technologies
- Moyens financiers à trouver
- Recherche clinique industrielle mais aussi institutionnelle
- Recherche translationnelle (marqueurs biologiques) couplée à la recherche clinique
- Patient partenaire et collaborateur
Nature reviews | Drug discovery www.nature.com
2004 Kola I, Nat Rev Drug Discov 3 : 711-5
Evolution de l’incidence et de la mortalité en France entre 1980 et 2000
Evolution de l'incidence et de la mortalité en nombre de cas
41485
35471
29617
24908
21211
11637108921005992998629
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
1980 1985 1990 1995 2000
Années
Nombre de cas
Cas Décès
Trétarre B, Guizard AV, Fontaine D, et al. Cancer du sein chez la femme :incidence et mortalité,
France 2000. BEH 2004;44:209-10
Evolution des taux d'incidence et de mortalité
88,9
80,1
71,5
63,2
55,5
19,719,619,419,118,7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1980 1985 1990 1995 2000
Années
Taux
Incidence Mortalité
Evolution de l’incidence des cancers invasifs du sein en fonction de l’âge
American Cancer Society, Surveillance Research, 2003
En France(Allemand et coll Bull Cancer 2008 ; 95 (1) : 11-5)
Effet dépistage et effet THS: part respective?
Progrès
De la génétique
De la biologie moléculaireComposés inimaginables il y a 10 ans
Il faut continuer : le espoirs sont nombreux, mobilisation de tous
Retrouver le plaisir du goût
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