Les AODs dans les situations particulières

Nicolas Meneveau CHU Besançon

Agadir 11 Mai 2018

Situations particulières

• Associations d’antithrombotiques

• Interactions médicamenteuses

• MTEV et cancer

• Procédures invasives, chirurgie, complications hgiques

• Sujets âgés

• Insuffisance rénale

• Obésité

• Thrombophilies

• Prévention II dans la FA

ASSOCIATION D’ANTITHROMBOTIQUES AOD ET AAP CHEZ LE PT

CORONARIEN

Kircchof P et al. European Heart Journal (2016) 37, 2893–2962.

Kircchof P et al. European Heart Journal (2016) 37, 2893–2962.

Association d’antithrombotiques chez pts avec FA et SCA/PCI

Un sujet d’actualité

*CrCl 30–49 ml/min: 10 mg OD; #first dose 72–96 hours after sheath removal; ‡clopidogrel (75 mg daily)

(alternative use of prasugrel or ticagrelor allowed, but capped at 15%); §ASA (75–100 mg daily) plus clopidogrel (75 mg daily)

(alternative use of prasugrel or ticagrelor allowed, but capped at 15%); ¶first dose 12–72 hours after sheath removal

1. Janssen Scientific Affairs, LLC. 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01830543 [accessed 10 Oct 2016];

2. Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472–478e5; 3. Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594

Rivaroxaban is the First & Currently Only NOAC to

Provide Data From a Dedicated RCT in AF-PCI

Design: An open-label, randomized, controlled phase IIIb safety study

Rivaroxaban 15 mg OD*# plus single P2Y12 inhibitor‡

End of treatment

(12 months)

Rivaroxaban 2.5 mg BID¶

plus DAPT§

VKA (INR 2.0–3.0)¶

plus DAPT§

Rivaroxaban 15 mg OD*

plus low-dose ASA

VKA plus low-dose ASA

N=2,124

1:1:1

Population:

patients with

paroxysmal,

persistent or

permanent

NVAF

undergoing

PCI (with stent

placement)

R

DAPT

1 m: 15%

6 m: 35%

12 m: 50%

DAPT

1 m: 16%

6 m: 35%

12 m: 49%

Decision

for DAPT

duration:

1, 6 or 12

months

DAPT duration

(1, 6 or 12 months)

Both Rivaroxaban Strategies was Associated With

Significantly Improved Safety

Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594

TIM

I m

ajo

r, T

IMI m

ino

r o

r b

lee

din

g

req

uir

ing

med

ical att

en

tio

n (

%)

Time (days)

Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet vs VKA plus DAPT: HR=0.59; (95% CI 0.47–0.76); p<0.001

Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT vs VKA plus DAPT: HR=0.63 (95% CI 0.50–0.80); p<0.001

30

25

20

15

10

5

0

0 30 60 90 180 270 360

26.7%

18.0% 16.8%

Group 2 (Rivaroxaban

2.5 mg BID plus DAPT)

Group 1 (Rivaroxaban

15 mg OD plus single

antiplatelet)

Group 3 (VKA plus DAPT)

ARR

8.7%

ARR

9.9%

NNT=

12

NNT=

11

Efficacy was Comparable Between All Three

Treatment Strategies*

*Trial not powered to definitively demonstrate either superiority or non-inferiority for efficacy endpoints

Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594

CV

de

ath

, M

I o

r s

tro

ke

(%

)

Time (days)

8

6

4

2

0

0 30 60 90 180 270 360

Group 2 (Rivaroxaban

2.5 mg BID plus DAPT)

Group 1 (Rivaroxaban

15 mg OD plus single

antiplatelet)

Group 3 (VKA plus DAPT)

6.0% 5.6%

6.5%

Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet vs VKA plus DAPT: HR=1.08; (95% CI 0.69–1.68); p=0.750

Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT vs VKA plus DAPT: HR=0.93 (95% CI 0.59–1.48); p=0.765

*Study drug should be administered 6 hours after sheath removal and no later than ≤120 hrs post-PCI (≤72 hrs is preferable). PROBE,

prospective, randomized, open, blinded end-point; R, randomization; BMS, bare metal stent; DES, drug-eluting stent. ClinicalTrials.gov:

NCT02164864; Cannon et al. Clin Cardiol 2016

Multicenter, randomized, open-label trial

following a PROBE design

R

Randomization

≤120 hours

post-PCI*

6-month minimum treatment duration with visits every 3 months for the first

year, then visits and telephone contact alternating every 3 months and a 1-

month post-treatment visit

Patients

with AF

undergoi

ng PCI

with

stenting

Dabigatran 150 mg BID + P2Y12 inhibitor

Dabigatran 110 mg BID + P2Y12 inhibitor

Warfarin (INR 2.0–3.0) + P2Y12 inhibitor + ASA

Dabigatran (110 or 150 mg)

Warfarin

1 month of ASA (BMS) 3 months of ASA (DES)

N=2725

Mean

duration of

follow-up:

~14 months

P2Y12 inhibitor

P2Y12 inhibitor

Full analysis set presented. HRs and Wald CIs from Cox proportional-hazard model. For the dabigatran 110 mg vs warfarin comparison, the

model is stratified by age, non-elderly vs elderly

(<70 or ≥70 in Japan and <80 or ≥80 years old elsewhere). For the dabigatran 150 mg vs warfarin comparison, an unstratified model is used,

elderly patients outside the USA are excluded. Non-inferiority P value is one sided (alpha=0.025). Wald two-sided P value from (stratified) Cox

proportional-hazard model (alpha=0.05)

Endpoint I : ISTH major or clinically

relevant non-major bleeding event P

rob

ab

ilit

y o

f e

ve

nt

(%)

0 0 90 180 270 360 450 540 630 720

Time to first event (days)

40

35

30

25

20

15

10

5

Warfarin

triple

therapy

Dabigatran

110 mg

dual therapy

HR: 0.52 (95% CI: 0.42–0.63)

Non-inferiority P<0.0001

P<0.0001

0 90 180 270 360 450 540 630 720

Time to first event (days)

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Dabigatran

150 mg

dual therapy

Warfarin

triple

therapy HR: 0.72 (95% CI: 0.58–0.88)

Non-inferiority P<0.0001

P=0.002

13.7%

13.4%

HR: 1.04 (95% CI: 0.84–1.29)

Non-inferiority P=0.0047

Non-inferiority P value is one sided (alpha=0.025). Results presented are Step 3 of hierarchical testing procedure, testing non-inferiority of dabigatran

dual therapy (combined doses) to warfarin triple therapy in death or thromboembolic event and unplanned revascularization

Death or thromboembolic event, or

unplanned revascularization

35

30

25

20

15

10

5

0

Pro

ba

bil

ity o

f e

ve

nt

(%)

0 90 180 270 360 450 540 630 720

Time to first event (days)

Dabigatran (combined doses)

dual therapy

Warfarin

triple therapy

Pa

tie

nts

wit

h o

utc

om

e e

ve

nt

(%)

Association d’antithrombotiques en pratique Algorithme applicable à l’ensemble

des situations rencontrées en clinique

IPP

aspirine

Clopidogrel

AVK (INR cible 2-2.5) ou AOD dose réduite AVK ou AOD dose standart

PCI 1 mois 6 mois

Steg PG, Bhatt DL. Eur Heart J : Acute Cardiovascular Care 2017;6:93-97.

AOD et Interactions

Médicamenteuses

Inhibiteurs de la P-gp (tous) et du CYP3A4 (rivaroxaban et apixaban)

Antifongique azolé :

• Kétoconazole

• Itraconazole

• Voriconazole

• Posaconazole

Amiodarone

Dronédarone

Clarithromycine

Vérapamil

Quinidinique

Pamplemousse

Risque hémorragique accru

Inhibiteur de la protéase du VIH

NACOs contre indiqués ou non recommandés

Interactions médicamenteuses et potentialisation du risque hémorragique

Ce que nous avons appris

Réduction des concentrations plasmatiques

Inducteurs du CYP3A4 (rivaroxaban et apixaban)

Rifampicine

Autres inducteurs puissants du CYP3A4 :

- Phénytoïne

- Carbamazepine

- Phénobarbital

- …

Prudence nécessaire

Interactions médicamenteuses et potentialisation du risque thrombotique

Ce que nous avons appris

AOD dans la MTEV des

patients ayant un

cancer

Van der Hulle T et al. J Thromb Haemost 2014; 12: 1116–20.

Les AODs dans le traitement curatif MTEV/Cancer

Recurrent VTE

Bleedings

HBPM vs AVK dans le ttt de la MTEV associée au cancer :

-50% -50%

Lee A et al. New Eng J Med 2003 Hull R et al. Am J Med 2006

7,5% de récidives à 6 mois sous HBPM

vs 15% de récidives sous AVK

Le traitement curatif de la MTEV/Cancer

Raskob G et al. NEJM 2017

Edoxaban non-inférieur à l’HBPM

Les AODs dans le traitement curatif MTEV/Cancer

Edoxaban vs HBPM : HOKUSAI VTE Cancer

Récidives MTEV + HGIES majeures

HR = 0.71 [0.48 - 1.06]; p=0.09

Edoxaban : moins de récidives MTEV (TVP) ?

Edoxaban : plus d’hgies majeures (digestives) ?

HR = 1.77 [1.03 - 3.04]; p = 0.04

Beyer-Westendorf J et al. Lancet Hematol 2017.

Efficacy :

symptomatic DVT or PE, progression or recurrence of

SVT, and all-cause mortality at 45 days

Etude Rivaroxaban 10 mg vs Fondaparinux 2,5 mg

Les AODs dans le traitement des TVS :

Etude SURPRISE

[HR] 1·9, 95% CI 0·6–6·4; p=0·0025 for non-inferiority

Riva

Fonda

Safety :

clinically relevant non-major bleeding events

p = NS

Riva

Fonda

AOD et procédures

invasives/chirurgicales/cardi

oversions

AOD et complications

hémorragiques

Gestion des AOD en cas de chirurgie ou geste invasif :

tenir compte de la nature du geste ou de la chirurgie

Procédure réalisée 12-24h après la dernière

prise d’AODs, avec reprise des AODs 6h après

la procédure

Steffel J et al . Updated EHRA Practical Guide Europace 2018.

Gestion des AOD en cas de chirurgie ou geste invasif :

tenir compte de la nature du geste ou de la chirurgie

Procédure réalisée 24h après la dernière prise

d’AODs

Steffel J et al . Updated EHRA Practical Guide Europace 2018.

Gestion des AOD en cas de chirurgie ou geste invasif :

tenir compte de la nature du geste ou de la chirurgie

Steffel J et al . Updated EHRA Practical Guide Europace 2018.

Procédure réalisée ≥ 48 h après la dernière

prise d’AODs

Goette A et al. Lancet 2016; 388: 1995–2003.

ENSURE-AF : edoxaban vs VKA in pts with non-valvular atrial

fibrillation scheduled for cardioversion

Composite endpoint Bleedings

XVERT trial (Riva vs AVK) :

résultats identiques

European Heart Journal (2013) 34, 489–500.

Epistaxis, ecchymoses, ménorragies

Hgies gastro-intestinales

Patient avec saignement sous NACO

Bilan Initial

Stabilité hémodynamique

Source du saignement

Délai écoulé depuis dernière prise

Fonction rénale

Stratification du risque

Saignement mineur Saignement modéré Saignement sévère

• Hémostase locale

• Envisager interruption du NACO

(évaluer risques thrombotique et

hémorragique)

Mesures Générales

• Interrompre NACO

• Compression mécanique

• Surveiller statut hémodynamique

• Remplissage

• Hémostase chirurgicale

Transfusion de PSL

• Transfusion globulaire si anémie

• PFC si coagulopathie associée (CIVD,

coagulopathie de dilution)

• Envisager transfusion plaquettaire pour

les patients sous anti-agrégants

Mesures Générales et transfusion de

PSL comme pour saignement modéré.

• Admission en réanimation

• Support hémodynamique

• Envisager:

- CCP (50 UI/kg) plutôt que FEIBA pour

rivaroxaban et apixaban

- FEIBA (80 UI/kg) plutôt que CCP pour

dabigatran

Thérapies adjuvantes

• Charbon oral pour le dabigatran

(apixaban) si dernière prise ≤ 2 heures (6h)

• Hémodialyse possible pour le dabigatran

• Desmopressine

• Anti-fibrinolytiques

Prise en charge d’une hémorragie aigue sous NACO

Hgies avec instabilité

hémodynamique ou hgie

intracraniènne

Ce que nous devrions faire

Agents de réversion spécifiques :

idarucizumab (dabigatran),

andexanet alpha (anti Xa)

AOD et Sujets Agés

Récidives thrombo-emboliques chez Pts ≥ 75 ans

MTEV : Efficacité des AODs en fonction de l’âge

Sharma M et al. Circulation 2015;132:194-204. Geldhof V et al. Thrombosis Journal 2014,12:21.

MTEV : Sécurité des AODs en fonction de l’âge

Geldhof V et al. Thrombosis Journal 2014, 12:21.

Hgies majeures chez Pts ≥ 75 ans

FA : NACOs et sujets âgés (> 75 ans) Méta-analyse

Barco S et al. 2013.

Complications hgiques sévères ou cliniquement pertinentes

FA : NACOs et sujets âgés (> 75 ans) Méta-analyse

Barco S et al. 2013.

Hémorragies cérébrales

AOD et

Insuffisance Rénale

Bai Y. Thromb Res 2016;137:46-52.

FA : Sécurité des AODs et fonction rénale

Hgies majeures chez Pts avec ClCr ≤ 50 ml/min

Raccah BH et al. Chest 2016;149:1516-1524.

Hgies cérébrales chez Pts avec ClCr < 50 mL/min

FA : Sécurité des AODs et fonction rénale

Raccah BH et al. Chest 2016;149:1516-1524.

Hgies sévères chez Pts avec ClCr < 50 mL/min

FA : Comparaison de la Sécurité des AODs Chez les Pts avec IR Modérée

NOAC Prescription in CKD Patients

Di Lullo Thromb Res 2017;155:38

Consider LAA closure if

long-term OAC are

contraindicated

AOD ET PATIENTS OBESES

Martin K et al. J Thromb Haemost 2016;14:1308–13.

Recommandations ISTH 2016 Usage des AODs chez le pt obèse

• AODs dosage standart chez Pts avec BMI ≤ 40 kg/m² et poids ≤ 120 kg

• AODs ne doivent pas être utilisés chez Pts avec BMI > 40 kg/m² et poids > 120 kg en raison du caractère limité des données cliniques disponibles et de la possibilité de sous dosage (réduction de la ½ vie et du pic de concentrations)

• Si AODs utilisés chez Pts avec BMI > 40 kg/m² et poids > 120 kg un dosage spécifique est nécessaire (anti Xa ou anti IIa spécifique). Switch pour AVK en cas de sous dosage documenté.

AOD et Thrombophilies

Goette A et al. Lancet 2016; 388: 1995–2003.

AODs et thrombophilies

Thrombophilies mineures : oui Thrombophilies majeures : ??

Mutation facteur V Leiden

- Rivaroxaban efficace (N=1; Cook, 2014)

- Rivaroxaban inefficace (N=1; Jehangir, 2014)

Déficit prot C

- Rivaroxaban efficace (N=1; Boey, 2016)

- Dabigatran efficace (N=1; Hermans, 2012)

Déficit prot S

- Rivaroxaban efficace (N=1; Martinelli, 2013)

- Rivaroxaban inefficace (N=1; Wypasek, 2014)

SAPL

- Rivaroxaban < AVK sur la formation de

thrombine, sans risque thrombotique clinique

accru (N=100; Cohen, 2016)

- Rivaroxaban efficace (N=7; Betancur, 2016)

- Rivaroxaban inefficace (N=8; Signorelli, 2016)

- Apixaban efficace (N=1; Signorelli, 2016)

Etudes randomisées en cours :

- TRAPS (rivaroxaban vs AVK)

- ASTRO-APS (apixaban vs AVK)

AODs en prévention II

chez les Pts avec FANV

George Ntaios et al. Stroke. 2012;43:3298-3304.

Stroke or systemic embolism

Quid des AOD en prévention II ?

Intracranial Bleeding

Bo. Eur J Intern Med 2017:41:18

Quel AOD pour quel patient ?

Choix en fonction des situations particulières

Association à aspirine ou

clopido au cas par cas

AODs dose réduite + DAPT

ou mono AAP

AOD = Pas de préférence

AOD

monothérapie

AOD = Pas de

préférence

Quel AOD pour quel patient ?

Choix en fonction des situations particulières

Cardioversion

Poursuite AVK et

AOD possible

Pas de préférence

Ablation

Valves mécaniques

Sténose mitrale

Poursuite AVK

Poursuite/interrutpion

AOD

Relai AVK/HBPM

AVK

AOD possibles si

bioprothèses, en

l’absence de

thrombus

intracavitaire ou de

risque thrombotique

inhabituel

Risque élevé

d’hgies

digestives

Apixaban 5mg

Dabigatran

110 mg

Insuffisance

rénale

Apixaban 5mg

Apixaban 2.5 mg si

âge>80, poids≤60, créat>1.5 mg

Rivaroxaban 15 mg

Edoxaban 30 mg

Age avancé

≥ 75 ans

Apixaban 2.5mg

Edoxaban 30

mg

± Dabigatran

110 mg

ATCD AVC/AIT

AOD > AVK

Dabigatran 150

mg si AVC/AIT

sous AVK

Diener HC et al. Eur Heart J 2016.

MERCI