Les Anti Viraux, Anti Fongiques,Anti Parasitaires

Pr Ag Naoufel KaabiaService des Maladies Infectieuses

Hôpital Farhat HachedSeptembre 2011

Les Anti Viraux (AV)

Anti herpesviridae (HSV, CMV, VZV)Anti grippaux Anti rétroviraux (HIV)Anti hépatite virale B (Interférons, Entecavir,

Tenofovir, Adefovir, Lamivudine…)Anti hépatite virale C (Interferons,Ribavirine)

Caractéristiques générales des AV • La majorité des AV cible les synthèses d’acide

nucléique, bloquent la réplication virale (virostatique) • Risque d’interférence avec le métabolisme cellulaire: toxicité cellulaire• Actifs sur les virus en phase réplicative: n’éliminent pas les virus latents reprise de la réplication virale à l’arrêt des AV• Risque d’émergence de souches résistantes : (virémie

élevée, infection chronique) associer des AV

Les différentes étapes de la multiplication virale

Cibles moléculaires des AV

ANTI HERPESVIRIDAE

Aciclovir (Zovirax)

valaciclovir (Zélitrex)

Famciclovir(oravir)

ACICLOVIR (Zovirax)

• Mode d’action: inhibe sélectivement l’ADN polymérase virale après phosphorylation par la thimidine kinase virale

• Actif: HSV1, HSV2, VZV • Pharmacocinétique Faible biodisponibilité: résorption digestive à 20% Perfusion intraveineuse+++ Bonne diffusion tissulaire (50% dans LCR) Demi-vie sérique = 2.5 heures Élimination urinaire : 70 à 99% sous forme métabolisée

ACICLOVIR (Zovirax)

• Présentation Voie orale: comprimés à 200g, 800mg, SiropVoie injectable: Flacon de 250mg et 500mg• Effets secondaires Augmentation réversible de la créatinine chez les

insuffisants rénauxRéaction cutanées allergiquesTroubles digestifs

ACICLOVIR (Zovirax)

• Indications: infections herpétiques(HVS1 et 2) 1. Encéphalite et méningo-encéphalite herpétiques2. Herpès néonatal3. Gingivo stomatite herpétique de primo-infection4. Kératite et kérato-uveite et la prévention des

récidives5. Herpès génital de l’immunocompétent Primo infection sévère Récurrence À titre préventif (plus de 6 épisodes/an)

ACICLOVIR (Zovirax)• Indications: infections à VZV 1. La varicelle chez• Nouveau-né• Femme enceinte• Enfant immunodéprimé• Adulte immunodéprimé • Forme grave chez immunocompétent2. Le zona• Ophtalmique • Grave de l’immunocompétent• De l’immunodéprimé

VALACICLOVIR (Zélitrex)

• C'est l'ester de la L-valine et de l'aciclovir rapidement et entièrement métabolisé en Aciclovir

• Spectre: identique à celui de l’aciclovir• Pharmacocinétique Biodisponibilité de 54%Rapidement métabolisé en aciclovirVoie d’administration: oraleÉlimination: urinaire• Présentation: cp à 500mg

Indication de la Valaciclovir (Zélitrex)• Herpès génital de l’adulte immunocompétent Primo-infection 500mgX2 per os X10j récurrence : 500mgX2 per os X 5j Prévention des récurrences: 500mg / j X 6-12 mois• ZonaChez l’immunocompétent de plus 5o ans,(dans les 72h):

1000mg X 3/j per os X 7j Ophtalmique: 1000mg X 3/j per os X 7j• prévention des infections à CMV après greffe d’organe 4 cp/j (2000mg) per os X 3 mois

Traitement du ZonaIndications Traitements durée

Adulte immunocompétentZona ophtalmique

Aciclovir (zovirax) 800mg X5/J POouValaciclovir (zelithrex) 1g X3/J PO

7j

Adulte immunocompétent Zona grave

Aciclovir (zovirax): 10mg/8h IV 7j

Sujet immunodéprimé forme grave forme non compliquée et/ou immunodépression stable

Aciclovir (zovirax): 10mg/8h IVValaciclovir (zelithrex) 1g X3/J PO (hors AMM)

7-10j7-10j

Zona chez femme enceinte Pas d’indication aux traitement viraux

CID 2007: 44 sup 1, p S1-S26

Anti CMV

Ganciclovir (cymévan)Foscarnet (Foscavir)Cidofovir (Vistide)

GANCICLOVIR (Cymévan)

• Inhibe l’ADN-polymérase, s’incorpore à l’ADN bloquant la synthèse de L’ADN viral

• Spectre: CMV+++, autres virus du groupe herpes• Diffusion méningée: médiocre• Élimination: urinaire• Biodisponibilité faible et variable (6-10%)• Prodrogue du ganciclovir (valgancyclovir): meilleur

biodisponobilité (60%)• Présentation: flacon à 500mg/Gél à 25Omg /dispositif

intravitréen

GANCICLOVIR (Cymévan)• IndicationsInfections à CMV chez les patients infectés par le

VIH: rétinites, localisation gastro-intestinale, et autres

Infections à CMV chez immunodéprimés (cellulaire): transplantation d’organe, hémopathies…

Préventif après greffe d’organe: greffon CMV+/receveur CMV- ET chez tout receveur CMV+

GANCICLOVIR (Cymévan)

• Effets indésirables Hématologiques: leucopénie, thrombopénie, anémie Neuropsychique: ataxie, convulsions, céphalées Inhibition de la spermatogénèse Fièvre, rash cutané, perturbation du bilan hépatique• Précautions d’emploi Adapter les doses en cas d’insuffisance rénale Surveiller rapprochée de la NFS Ne pas associer des médicaments néphro et hémato

toxique

Anti Grippaux1) Inhibiteurs de la neuraminidaseOseltamivir (Tamiflu)Zanamivir(Relenza)

2) Inhibiteurs de la proteine MAmantadine (Mantadix)Rimantadine

Neuraminidase

Hémagglutinine

Patrimoine génétique :ARN simple brin – segmenté

Protéine M2 (Type A seulement)

Structure des virus grippaux

AmantadineRimantadine Inhibition

OseltamivirZanamivir inhibition

Amantadine [Mantadix] et Rimantadine

Inhibiteurs de la Protéine M2 Traitement historique de la grippe ATaux élève d’effets indésirables: troubles

neurologiques et cardiovasculairesÉmergence rapide de souche résistante

Utilisation limitée

Oseltamivir [Tamiflu]Zanamivir [Relenza]

• Inhibition du clivage de la liaison entre la nouvelle particule virale et la cellule hôte

Inhibition de la diffusion du virus- Actifs in vitro sur les virus A et B- Réduisent la durée de la symptomatologie de 1 à2

jours- Réduisent la sévérité des symptômes et la survenue

de complications respiratoires basses (surinfections bactériennes)

Oseltamivir [Tamiflu]Zanamivir [Relenza]

• IndicationsTraitement de la grippe dans les deux jours suivant le

début des symptômes (formes graves/présence de facteur de risque de gravité)

Prophylaxie de la grippe: post exposition • Effets indésirables Nausées, vomissements: transitoires et améliorés par la

prise du médicament lors des repas Adapter la dose en cas d’insuffisance rénale sévère

Les anti Rétroviraux

Cycle de réplication virale

Cibles des médicaments actuels

INTI

INNTI

Inhibiteurs de

Fusion

Inhibiteurs de

Protéase

Inhibiteurs de la

Transcriptase Inverse

Inhibiteur de l’intégrase

1994

AZT

ddI

abc

Tfv

d4T

nel

saq

idv

apr

T-20

efz

nvp

rit

3TC

2010

Les Antirétroviraux disponibles en Tunisie

Inhibiteur de Fusion

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse

INTI

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

INNTI

Inhibiteur de ProtéaseIP

Rétrovir (AZT) Videx GR (DDI) Zérit (d4T) Epivir (3TC) Ziagen (ABC) Viread (TDF)

Norvir Crixivan/r Kaletra/r (aluvia) Reyataz/r

efavirenz (stocrin) névirapine (Viramune)

Fuzéon (T20)

Inhibiteur de l’intégrase du VIH Raltegravir [Isentress]

Traitements de première intention

Traitements de seconde intention

Indication du traitementSymptômes* CD4 (/mm3) Recommandations

Pas de symptômes Sup à 500/mm3 Pas de traitement

Pas de symptômes Entre 350 et 500 Décision en fonction : de la pente de CD4 et de la CV. Si CV > 100 000 cp/ml ou baisse des CD4 de 50-100/anDébuter un ttt

Pas de symptômes Inf à 350 Débuter traitement ARV

Présence de symptômes Indifférent Débuter traitement ARV

* Symptômes liés au VIH ou à une infection opportuniste

Autres indications Primo-infectionAccidents d’exposition au sangPrévention de la transmission materno-fœtale (grossesse, accouchement)

Stratégies antirétrovirales

• 2 INTI + 1 IP• OU• 2 INTI + 1 INNTI

LES INTERFERONS

• Protéines synthétisées par des bactéries et levures• Même activités que les interférons naturels• Substance produite en réponse à l’action d’inducteur(virus) • Activités antivirales, immunomodulatrices et anticellulaire production d’enzymes inhibant la synthèse de protéines virales Stimule les cellules NK Activité antitumorale• Pas de résistance virale • Durée du traitement limitée (6-12 mois)

Interférons

• Interféron classique: 3 injections /semaine en SC alfa-2a: Roféron Alfa-2b: Introna• interféron pégylé: une injection/semaine en SCalfa-2a: PégasysAlfa-2b: ViraféronPeg

LES INTERFERONS

• Indications Hépatite chronique B activeHépatite chronique CHépatite aigue C• Effets indésirables• Syndrome pseudo grippal• Dysthyroidie• Atteinte hématologique• Troubles psychiatriques: dépression, insomnie

La Ribavirine [copegus/Rebetol] • Analogue nucléosidique de la guanosine• Activité antivirale intracellulaire après phosphorylation• Spectre: Virus de l’Hépatite C, Virus Respiratoire Syncitial• Pharmacocinétiques Biodisponibilité: 45% à 65% Métabolisme hépatique et élimination urinaire• Effet indésirable: anémie hémolytique +++• Indications: hépatite virale C: tjs en association avec interféron Infection des voies respiratoires à VRS (en aérosols) Fièvres virales hémorragiques (en intraveineux)

Les Antifongiques

Les antifongiques

• Les champignons sont des organismes eucaryotes

• il existe environ 100 000 à 200 000 espèces • seulement 300 sont pathogènes pour

l’homme

Les infections fongiques1. Les levures: Candida sp, Cryptococus sp 2. Les dermatophytes: champignons filamenteux, agents

des dermatophyties cutanées et des phanères3. Les moisissures: champignons filamenteux, mycoses

chez les immunodéprimés: Aspergillose, mucorales… 4. Les champignons dimorphiques: sous forme de levure

dans les tissus et filamenteuse dans l’environnement, mycoses d’importation ( histoplasmose)

Quatre classes d’Antifongiques

1. Les polyènes: Amphotéricine B et ses dérivés lipidiques, nystatine

2. Azolés et triazolés: kétoconazole, itraconazole, fluconazole, voriconazole, posaconazole

3. Inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques: 5-fluorocytosine (5-FC) [Ancotil]

4. Les échinocandines: caspofungine

Traitement des mycoses systémiques

Spectre: habituellement sensibles

• Amphotéricine B et ses dérivés: très peu ou pas de résistance

• Fluconazole: Candida (sauf C.glabrata*), Cryptococcus neoformans, Trichosporon

• Itraconazole: candida, aspergillus, C. neoformans, champignons dimorphiques

• Voriconazole: Aspergillus, Candida, C neoformans, moisissures

• Échinocandines: Candida, Aspergillus• 5-FC: levures sauf Candida krusei

Spectre: habituellement résistants

• Fluconazole: C krusei, champignons filamenteux

• Voriconazole: mucorales

• Échinocandines: mucorales, C neoformans, Fusarium

MÉCANISMES D’ACTION DES ANTIFONGIQUES

Les Polyènes L’Amphotéricine B La Nystatine

Les polyènes

Action sur la membrane cytoplasmique:La molécule se lie à l’ergostérol de la membrane - Formationde pores - fuite de cations (Na+, K+) et eau - Mort cellulefongique.

® Action fongicide ® Inconvénient: peut se lier aussi aux stérols des cellules

mammifères (cholestérol) - Toxicité surtout cellules rénales.

Amphotéricine B [fungisone]

Pharmacocinétique• Par VO, l’amphotéricine B n’est pratiquement

pas absorbée par le tube digestif.• En IV• Peut être injectée par voie intrathécale,

intraarticulaire, intrapleurale, intracavitaire (aspergillome).

Amphotéricine B [fungisone] Toxicité• Surtout les 1ers jours de traitement (fièvre, frissons, céphalées,

malaise général, baisse TA et troubles digestifs).• Toxicité rénale importante: dépendante de la dose cumulée,

quasi-constante (50-90% patients). • Après arrêt du traitement, la fonction rénale redevient

normale.• HypoK+ dans 25 % des cas, parfois une hypoMg+.

Amphotéricine B: Formulations lipidiques

• But: diminution de la toxicité du médicament, tout en conservant son activité

• Ambisome (1995): l’ampho B incorporée dans des liposomes

• Albelcet (1997)= Amphotericin B lipid complex (ABLC)

Amphotéricine B: Formulations lipidiques

• Entrée rapide dans les macrophages tissulaires• Transfert sélectif - membrane cellule fongique• Réduction du taux Ampho B libre dans le sang - Toxicité rénale

--

- Meilleure tolérance - Administration plus rapide - Posologie plus élevée: 3 à 5 mg/Kg

Nystatine

• La nystatine (Mycostatine) a un mode d’action et des propriétés antifongiques comparables à l’Amphotéricine B.

• Indication : candidoses digestives (absence d’absorption digestive et toxicité en IM ou IV).

• Les formes galéniques- Cp ou suspension buvable pour les candidoses buccales - Ovules vaginaux (Polygynax)

FLUCYTOSINE [ANCOTIL]

Flucytosine

La 5-fluorocytosine (5FC):

Agit au niveau du noyau de la cellule fongique:• Entre dans la cellule grâce à une enzyme: Cytosine

perméase• Se transforme en 5 fluoro-uracile (5FU) grâce à une

enzyme: Cytosine désaminase.• 5FU empêche la traduction ARN en protéines• Se transforme en 5FdU (5 fluorodéoxyuridine) inhibe la

synthèse ADN

Flucytosine

• Action fongicide

• La 5FC agit spécifiquement sur cellules fongiques.

• Pas d’action sur les cellules de mammifères.

• Spectre: levures ++ (Candida, cryptocoque)

Flucytosine

• Indications limitéesOn l’associe à d’autres antifongiques, surtout àl’amphotéricine B (effet synergique). • L’Ancotil (Cp 500 mg, Solution inj) est employé dans les

mycoses systémiques : candidoses profondes, cryptococcoses, chromomycoses, certaines aspergilloses.

• Excellente diffusion tissulaire - surtout si atteinte cérébrale, endophthalmie, candidose/valves cardiaques

• Il n’est jamais utilisé seul à cause de l’apparition rapide de résistance

DÉRIVÉS AZOLÉS

kétoconazole, [nizoral]itraconazole [sporanox]fluconazole [triflucan]voriconazole [Vfen]posaconazole

Dérivés azolés

Action commune aux dérivés azolés: Inhibition des enzymes du cytochrome P450 fongique: --- Ergostérol de la membrane fongique Altération de la perméabilité membranaire Accumulation des stérols toxiques Mort cellulaire

- Action fongistatique

• Les azolés n’interfèrent pas avec le métabolisme des cellules des mammifères.

Le fluconazole

Présentation– TRIFLUCAN gél– TRIFLUCAN pdre p susp buv– TRIFLUCAN sol p perfindication: les candidoses, Cryptococcose Pharmacocinétique• Produit hydrosoluble, bonne diffusion dans les méninges, les tissus • élimination rénale sous forme active; • Absorption: vo 90-95%; pas modifié par le pH gastrique;

absorption retardée au cours des repas• Élimination: urinaire

Le voriconazole

• Présentation– VFEND cp pellic– VFEND pdre p sol p perf

• Indication: Aspergilloses; candidoses graves

• Absorption: nécessite dose de charge; biodisponibilité 96%

• Métabolisme: hépatique,

• Toxicité: digestive; troubles de la vision

•Interactions: rifampicine; carbamazépine, phénobarbital

Les échinocandines = candines

Les candines

• Nouvelle famille d’antifongiques:• Caspofungine [Cancidas]

• Cible: biosynthèse des glucanes de la paroi

• Action: inhibe l’enzyme - (1, 3)-glucane-synthase

Bicouche phospholipidiquede la membrane cellullaire

Paroicellullaire

- (1,3)-glucane

- (1,6)-glucane

- (1,3)-glucane synthase Ergostérol

1. Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002;65-81.

CaspofungineCible : Paroi cellulaire

EchinocandinesCaspofungine Cancidas®

Bicouche phospholipidiquede la membrane cellullaire

Paroicellullaire

- (1,3)-glucane

- (1,6)-glucane

- (1,3)-glucane synthase Ergostérol

1. Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002;65-81.

CaspofungineCible : Paroi cellulaire

EchinocandinesCaspofungine Cancidas®

Les candines

• Action fongicide• Spectre: levures, champignons filamenteux,

Pneumocystis• Sauf: Cryptocoque, Tricosporon, Mucorales,

Fusarium

Candines: particularités mycologiques

• Activité sur biofilms

• Activités sur souches Candida résistantes aux

azolés

• Induction de résistance très difficile à réaliser

Traitement des candidoses systémiques

• Amphotéricine B conventionnelle• Formulation lipidique de l’Amphotéricine B• Fluconazole• Itraconazole• Voriconazole• Candines (Caspofungine)

Traitement de l’Aspergillose

• Voriconazole• Amphotéricine B (conventionnelle et formes

lipidiques)• Itraconazole• Caspofungine

Les anti Parasitaires

Les Antihelminthiques et indications

• Pamoate de pyrantel[Combantrin]: cp 125 mg Oxyurose, Ascaridiose: 1cp/10kg prise unique Ankylostomose: 6-12 cp pendant 3j• Albendazole [zentel/Z Zol] cp 400mg Oxyurose: 1 cp prise unique Ascaridiose, ankylostomose, trichocéphale: 1 cp prise unique Anguillolose: 1cp pendant 3 j Cysticercose cérébral : 2 cp X 15j Hydatidose, 2cp/j pendant 3 sem - 6mois

Les Anti protozoaires

• Amibiase, Giardiase , TrichomonoseMétronidazole [flagyl]Tiliquinol [Intétrix ]• Paludisme • Toxoplasmose, pneumocystose, leishmaniose

Stomato gingivite herpétique

Herpes génital