LesAINSengynécologie:Quelsrisques?

PrMilou-DanielDRICI

CentreRégionaldePharmacovigilanceetd’InformationsurleMédicamentNice– Alpes- Côted’AzurAvecl’aideéclairéed’APJonville-Bera

Déclaration d’intérêt• ANSM :

• Gpe de travail cardio• CT pharmacovigilance

• DSMB (aucun financement personnel)• SANOFI

2

LesAnti-InflammatoiresNon-Stéroïdiens

Médicamentssymptomatiquesdel’inflammation• absencedestructurestéroïdienne• plusieursfamilleschimiques• mêmespropriétéspharmacologiques• antiplaquettaire• antipyrétique• analgésique• anti-inflammatoire

AINS inhibentlaproduction desPGsparinhibitiondelaCOX

phospholipases A2

COXperoxydase

réaction inflammatoiredouleur fièvre oedème

PGI2endothélium, rein

PGE2, PGD2, PGF2amuqueuse digestive

TXA2plaquettes

PGG2PGH2

acide arachidonique(AA)

phospholipidesmembranaires

AINS

Corticoïdes

Epidémiologie:trèsprescrits(4-9%)

• Nombreuxeffetsindésirables

• Danslemonde:• 260000hospitalisations• 26000décès/an• Facteursderisquesidentifiés

• âge,ATCD,co-médications…

• Rareschezlafemmejeune,maisàprévenir

PhysiologiedesCOXs

différentiation macrophage

protection gastriqueactivation plaquettes

fonction rénale

COX1 constutionnellehoméostasie

croissance : rein

physiologiereproduction

fonction rénalecardioprotection?

cicatrisation, angiogénèse

inflammationdouleurfièvre

prolifération

COX2 inductiblerégulée

Classification"transparence"

Gpe I : EIM +++ (hématologique)• pyrazolés = indications restreintes

Gpe II : EIM ++ (liste I)• affections rhumatologiques sévères• Indométacine (Indocid®), piroxicam (Feldène®)…

Gpe III : tolérance acceptable (liste II)• indications rhumatologiques et extra-rhumatologiques• Ibuprofène (Brufen®), diclofénac (Voltarène®), acide niflumique

(Nifluril®), acide tiaprofénique (Surgam®), flurbiprofène(Antadys®), naproxène (Naprosyne®), acide méfénamique(Ponstyl®), alminoprofène (Minalfène®), fénoprofène (Nalgesic®),dexkétoprofène (Ketesse®)

Gpe IV : tolérance satisfaisante (PMF)• indication comme antalgique/antipyrétique• Ibuprofène (Advil®)

TOXICITE

toxicité

LesAINSengynécologie

• Ibuprofène(Advil®…)• 200mg(Advil®)douleurstellesquerèglesdouloureuses• 400mg(Brufen®)dysménorrhées

• Diclofenac(12.5mgVoltarène®),fenoprofène(Nalgesic®)• Ttsymptomatiquedesaffectionsdouloureusesd'intensitélégèreàmodérée

• Flurbiprofene(Antadys®),naproxène (Apranax®),Dexkétoprofène(Ketesse®)• Dysménorrhées

• Acméfénamique(Ponstyl®)• dysménorrhées• ménorragies fonctionnelles(inexpliquéesaprèsenquêteétiologique)!

• Alminoprofène(Minalfène®)• périodedupostpartum• dysménorrhées

ÊDysménorrhées,affectionsdouloureusesd'intensitélégèreàmodérée

QuelleestlatolérancedesAINSengynécologie-obstétrique?

• Peud’essaiscliniques• pathologiesfréquentesmaisnongraves,ambulatoires• tailled’essaisouventinsuffisantepourdétecterunEIMrare• donnéessouventextrapoléesaulieuderesterinterprétées…• Recommandationsavecdesniveauxdepreuvevariables…

• ApartlesdonnéesdesCRPV,peuoupasd’étudesépidémiologiquessurlesEIM desAINSàdoseantalgique/antipyrétique

TolérancedesAINS

• Effets liés à la dose et à l'inhibition desprostaglandines• digestifs : hémorragie, ulcère gastro-duodénal• rénaux:rétentionhydrosodée,insuffisancerénale• pulmonaires : bronchoconstriction, asthme• hémorragiques: ↑ TS

• Effets indépendants de la dose• immuno-allergiques : urticaire, angioedème, néphropathie TI• complications infectieuses

EIdigestifsgraves• LesAINSsonttous« gastro-toxiques »mêmeàfaibleposologie• Etudescas-témoins:Risqued’hémorragiedigestivehaute

(HDH)/perforationassociéauxAINS:• augmenteavecladose:

dosefaible 2,4[1,9-3,1]versusdoseélevée4,9[4,1-5,8]• varieselonl’AINS:

ibuprofène 2[1,4- 2,8]versuskétoprofène23,7[7,6-74]• augmenteenassociationàunautreAINS

1AINS 4,1[3,7-4,7]versus2AINS11[3,9- 31,2]

F augmentechezlessujetssensibilisésantécédentd’HDH/perforation5,5[3,2- 9,6]

F augmentesiassociéàunIRS

SystematicreviewofobservationalstudiesonNSAIDsandupperGIbleeding/perforationpublishedbetween2000and2008.

EIdigestifsgraves

Arthritis Rheum. 2010 Jun;62(6):1592-601

AutresEIdesAINS• Hémorragiques :augmentationTS

méta-analyse(Elia2005):↑ saignementausiteopératoire(1,7%vs0,2%contrôle)avecconséquencescliniques(transfusion,réintervention).

• Cutanésurticaire++Steven-JonhsonetLyellraresavecvoiecutanée(Kétum®)photosensibilsation+++,eczéma

• Pulmonairesasthme(SyndromedeWidal)

• Hépatiques diclofénac(Voltarène®)

è cytolyse,cholestase,hépatite++sifortmétabolismehépatique

Chezlafemmejeune:Casclinique1

• Ariane,29ans,sansantécédent,consultepourdésirdegrossessedemandeconseilcarprendoccasionnellementdunaproxène pourdesmigraines.Pasd’autremédicament.

• Afaitdeuxfaussescouchescesdeuxdernièresannées.

• Onluiaditquelaprisedenaproxène pouvaitprovoquerunefaussecoucheetelles’inquièteparticulièrementdecerisque.

AINSetfertilité

• Pgimpliquéesdansrupturedufolliculedominantetlibérationdel’ovule

«syndromedufolliculelutéïnisénonrompu»=absenceouretarddelarupturedufolliculedominant

Donnéesexpérimentalesetétudescliniques:↓dutauxd’ovulation(femmesavecplacebovsAINS)Stone2002;Pall2001femmesavecpérioded’infertilité(8mà5a):grossesseouovulationdansles3semà6maprèsarrêtAINS

à incidenceréelleetniveauderisquedifficilesàétablir

Siinfertilité:éviterlaprised’AINSlorsdestentativesdeconception

AINSetavortementspontané

• Pgrôledansl’implantationdublastocytedansl’endomètre,etl’angiogenèseduplacenta.

Avortementsspontanés• 2études:AINSetrisqued’AS(Nielsen2001,2004;Li2003)

Sipriseautourdelaconceptionou>1semaineaprès

Sipriseponctuelled’AINSàT1:sansrisque,ced’autantquel’ons’éloignedelaconceptionSiprisechroniqueàT1:↑possibledurisqued’AS

AINSetgrossesseu 1er trimestre:• risqueé demalformationscardiaques?• sicerisqueexiste,ilestestiméentre1,4%à3,3%(vsrisquedebaseà1%)Rassurer encasd’exposition,possibilitédeprescrireponctuellement

u 2ème et3ème trimestre: Fœtotoxicité• Fermetureducanalartériel (maintenuouvertparlesPg)

• HTAP,insuffisancecardiaquedroite• risquex15siAINSàT3(siduréedett:2à3j)• âgegestationnel:rare<27SA;50-70%à32SA ;100%>34SA• constrictionpastoujourscompliquéedefermeture

• souventréversibleen2japrèsarrêt

• Insuffisancerénale(Pgvasodilatatrices¨ AINS↓débiturinaire,↓liquideamniotique)• débutnéphrogenèseentre12et14SA,achevéevers37SA• oligohydramniosparfoisirréversibleavecanuriesittdeplusieurssemaines• 70%à80%pdtla1er sem,réversibledanslesjourssuivantl’arrêt• anuriegénéralementtransitoirechezdesNNésexposéslaveilledeaccouchement

• hémorragieintra-ventriculaire,entérocolitenécrosante (++prèsduterme)Àpartirde14SA: jamaisdepriseprolongéeApartirdudébutdu6ème moisdegrossesse:contreindication formelleM

quellequesoitlavoied’administration

330questionnairesdistribuésàdesfemmesenceintesCHUSTEtienne318réponses:automédication:46%

Casclinique2

Léa17ansconsultepourdouleursabdominales,AEG,vomissementset38,5°C.

• sansATCDniallergie,• Régléedepuisl’âgede13ans,dysménorrhée• Asesrèglesactuellement• Pasdefrissons,pasdeSFU,pasd’angine,diurèseconservée• Bandeletteurinaire:hématurie+

Bilanenurgence:• Bio:Créat=231μmol/Lclairanceà40ml/min• LégèrehyperéosinophiliesanguineApris3joursd’Advil®,maisditenprendretouslesmois

Néphropathietubulo-interstitielle immuno-allergique

Réactionimmuno-allergique

Nondose-dépendante,aprèssensibilisationpréalableAtteinteinterstitium,glomérule

• débutbrutal:souventdouleursabdominales,fièvre,rash,arthralgies,éosinophilie

• IRA+/- hématurie,protéinurie,leucocyturie,« éosinophylurie »• biopsie:infiltratsinterstitielsavecéosino,plasmocytes,granulomes,...• récidiveàlareprisedumédicamentencause• Isoléeoudanslecadred’unDRESSTt:arrêtdumédicamentetcorticothérapie

contre-indiquelareprisedumédicament+++

Rare,maistouslesAINSsontconcernés,Contre-indiquelareprisedel’AINSencauseetceuxdelamêmefamille+++

FDR :priseintermittente+++(dysménorrhée)

EffetsindésirablesrénauxdesAINS

- Néphropathietubulo-interstitielleimmuno-allergique- Insuffisancerénaleaiguefonctionnelle

Régulation FG par résistances artériolaires pré- et post-glomérulaires

Maintien de la filtration glomérulaire par :- SRA intra-rénal : ↑ résistances post-glomérulaires- production de PGE2, PGI2 au niveau du glomérule

Insuffisancerénaleaigue«fonctionnelle»Siajoutd’unAINSÊ inhibitiondusystèmecompensateurparlePgÊ vasoconstrictionÊ chutebrutaledesdébitsdefiltrationglomerulaireÊ insuffisancerénalefonctionnelle

Donc↓ FGparhypo-perfusionrénalemaispasatteintelésionnellerénale

Clinique:IRaigueoligurique avecrétentionhydrosodéedosedépendante,aprèsquelquesjoursdettenthéorieréversiblerapidement(2à3j)

maisIRrésiduellepossible!

TouslesAINS,mêmeàfaibledose(Advil®)siterrainàrisque:âgés,déshydratés,…

• EIfréquent,avectouslesAINS,siFdR• autoriselareprisedel’AINS,quandFdRcorrigés

AutresmanifestationsrénalesassociéesauxAINS

• Rétentionhydrosodée• œdèmes,HTA,aggravationd’insuffisancecardiaque• PlusieursétudessurHTA/prééclampsieetAINSenpostpartum

↑ PA et HTA si ibuprofenenpost-partum avecpré-éclampsie

Casclinique3

Judith,25ansvientd’accoucher,sortiesansproblème• J+2:hyperthermie,prised’Advil®• J+4:fièvre+++,AEG,hospitalisation• hémoculturesetprélèvementspositifsàStreptoA• Endométriteetsepticémie=>antibiothérapieEvolutionfavorable

AINSetinfectionsbactériennes?Ê Chezl’enfantUSA1990:Casisolésd’infectionsinvasivesSBHAenPédiatrie compliquantla

varicelle++

Etudesdepharmaco-épidémiologieLaprised’unAINSaucoursdelavaricelleaugmentelerisque• d’infectiondelapeauettissusmous(IPTM) OR=4.9[2.1-11.4]• d’infectioninvasiveàSBHA OR=10.6[2.1-54.6]RR=39[16-90]• defasciitenécrosante RR =6,3[1,8-22]

MiseengardesurAINSetvaricelleUSA:1995France :2004

31

AINSetinfectionsbactériennes?

Ê Adultes :Cas isolés d’infection bactérienne grave à SBHA (++) après prise

AINSnombreux+++ ORL, pulmonaires, cutanés et gynécologiques

Etudesdepharmaco-épidémiologie:laprised’unAINS• Zona:á risque d’IPTM

• OR : 1.6 [1.1-2.4])• Pneumopathie:á risque de complication suppurative

• OR 5.75 [1.9-16.9]

infection à Strepto A Béta Hémolytique gynécologique..ÊAINS favorisent évolution vers forme grave

Êobservations troublantes + études épidémiologiques + donnéesexpérimentales….

Ê AINS masquent les signes d'une infection débutanteÊretard diagnostic et thérapeutiqueÊfavorisent l'évolution vers une forme plus grave

ÊAINS augmentent le risque de dissémination (forme invasive)Êeffet inhibiteur de la fonction leucocytaireÊproduction accrue de cytokines inflammatoires

Mécanisme

CONCLUSIONS

Peu d’EI des AINS chez la femme jeune, mais parfois gravissimes

Dans la fièvre et la douleur :- JAMAIS en cas de suspicion d’infection bactérienne- Choisir un AINS disposant de cette indication

Informer les femmes enceintes des risques (automédication «encadrée »)- JAMAIS de prise itérative pendant la grossesse après 14 SA- CI formelle à partir du début du 6ème mois

35

Pensezànousdéclarezleseffetsindésirablesmédicamenteux!Pournouscontacter:

0492034708Fax:0492034709

pharmacovigilance@chu-nice.fr

http://centre-pharmacovigilance-nice.fr/

Médecin/Pharmacienitinérantdevigilance

HôpitaldeCimiez– PavillonVictoria4AvenueReineVictoriaCS9117906003NiceCedex1

ABONNEZ-VOUSGRATUITEMENTpharmacovigilance@chu-nice.fr