Post on 03-Apr-2015
La toxicocinétiquedans l’évaluation des risques
Alain Bousquet-Mélou
Département des Sciences Biologiques et Fonctionnelles
Les étapes de l’analyse des risques
3. Communication sur le risque
2. Gestion du risque
Identification des dangers
Évaluation de l’expositionCaractérisation du danger
Caractérisation du risque
1. Évaluation des risques
Évaluation qualitative et/ou quantitative de l’exposition
relation dose/réponseTKTK Estimation quantitative de la
fréquence des effets adverses susceptibles de se produire
dans une population
Les principales voies d’exposition aux polluants
Sources d’émission
IngestionInhalation Percutané
IngestionInhalation Percutané
Air Eau Sol Aliment
Ingestion InhalationPercutané
Dose interneExposition
Dose externe
Apports de la toxicocinétique
1. Apports qualitatifs ou semi-quantitatifs• Y-a-t-il exposition « interne » ?• Le profil d’exposition chez l’espèce expérimentale est-il
représentatif de celui de l’espèce d’intérêt ?• Interprétation minimale des données
2. Apports quantitatifs: dosimétrie/modélisation• Relation dose/exposition/effet• Extrapolations interspécifiques• Évaluer ou moduler les facteurs d’incertitude• Estimer une dose de référence en prenant en compte
les différentes sources de variabilité (Monte Carlo)
Apports de la toxicocinétique
Apport de la toxicocinétique à l’évaluation de l’exposition interne
Les paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent l’exposition
Introduction_PK/PD
click
click
Intro-8
Dose externe vs dose interne pour expliquer les effets
Dose externe vs dose interne pour expliquer les effets
DOSE
EFFET EFFET
Une moindre dispersion est attendue dans la relation AUC/effet que dans la relation dose/effet
Dose externe Dose interne
AUC=dose*biodispo/clairance
Intro-9
Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris
Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris
0
2
4
6
8
10
12
14
0-1 0.4-0.6 0.6-1.2 2.0-3.0 >4
Rapport des Doses externesDT rat / DT homme
Rapport des Doses internesAUC rat / AUC homme
Fre
qu
ence
La relation issue de l’approche TK/TD :de l’exposition interne observée à la dose externe
Dose = Clairance plasmatique x concentration de référence
Biodisponibilité
Dose de référence (BMD)Dose journalière admissibleDose journalière tolérable Dose sans effet observéDose sans effet nocif observé (NOAEL)
Dose de référence (BMD)Dose journalière admissibleDose journalière tolérable Dose sans effet observéDose sans effet nocif observé (NOAEL)
PKTKPKTK
PDPD
Clairance
DosebilitéBiodisponiAUC
Paramètre PKespèce/substance
Paramètre PKespèce/substance
Variable PKespèce/substance/voie d’absorption
Variable PKespèce/substance/voie d’absorption
Dose externeDose externe
Dose interneexposition
Dose interneexposition
La relation issue de l’approche TK/TD :de la dose externe observée à l’exposition interne
Le fait de reconnaître qu’une dose est une variable « TK/TD » donne
un outil d’extrapolation interspécifique sous réserve de
faire l’hypothèse que les principaux facteurs de variation
interspécifiques sont d’origine TK
• Hypothèse : L’espèce « modèle » a la même sensibilité au xénobiotique (toxique) que l’espèce humaine
• Objectif : Obtenir la même exposition (AUC) chez les 2 espèces pour obtenir les mêmes effets
• Dose = AUC x Cl
AUChomme= AUCrat = =
Dose homme = Dose rat X
Dose rat
Clrat
Dose homme
Clhomme
Clhomme
Clrat
Extrapolation interspécifique
Extrapolation interspécifiqueExtrapolation interspécifique
Dose espèce2 = Dose espèce1 x Cl espèce2
Cl espèce1
• Que faire quand la clairance
de l’homme est inconnue?
• Approche allométrique
Extrapolation de l’animal à l’homme
Extrapolation interspécifiqueExtrapolation interspécifique
Echangesgazeux
Inhalationexhalation
Urine
Métabolisme
Foie
Rein
Tissuadipeux
Perfusionrapide
Perfusionlente
Poumon
Estomac
Intestin
Fèces
Ingestion
Allométrie : Des similitudes …Allométrie : Des similitudes …
Une organisation anatomique et fonctionnelle
similaire
Baleine bleue: >108 g
Musaraigne 2 g
Eléphant: 106 -107 g
Allométrie : … et des différences de format
Allométrie : … et des différences de format
Allométrie : … et des différences de format
Allométrie : … et des différences de format
L’allométrie étudie les relations entre le format et la physiologie
Relation allométriqueL
og
par
amet
re
Log PoidsLog y = a + b Log Poidsy = coefficient xPoidsb
Extrapolation interspécifiqueExtrapolation interspécifique
Débitcardiaque(ml/kg/min)
244 146 116 86 80 75 55
Clairance(ml/kg/min)
Des valeurs de clairance différentes,à capacités d’extraction identiques = 100%
122 73 58 43 40 37.5 27.5
Dose /24h(mg/kg)
176 105 84 62 58 54 36
Des doses par kg différentes,pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL
Des paramètres physiologiques différents
Extrapolation interspécifique des doses
Extrapolation interspécifiqueExtrapolation interspécifique
Dose espèce2 = Dose espèce1 x a.Pb esp.2
a.Pb esp.1
Extrapolation interspécifiqueLa « loi » des surface
• Le métabolisme du xénobiotique est fonction de la surface corporel ou du poids métabolique
• Dosehomme = sf Dosesouris
– sf = (BWhomme/BWsouris)1-b
– b est fixé empiriquement à 0.75
Apport de la TK et de la TD à la sélection des facteurs
d’incertitude
KINETICS DYNAMICSKINETICS DYNAMICS
Différences interspécifiques
Variabilité interindividuelle
Extrapolation d’un groupe d’animaux d’expérience à l’homme
moyen et de l’homme moyen aux sous-groupes de population
potentiellement sensible
10 10
Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécuritépour fixer une marge de sécurité
Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécuritépour fixer une marge de sécurité
Les facteurs d’incertitude(de variabilité, de sécurité…)
• Valeur par défaut: 100 ou plus
• Doivent refléter:– La variabilité PK & PD au sein des populations
humaines– L’incertitude de l’extrapolation animal/homme (=10)– Incertitude dans les extrapolations liées à la durée
des études (souvent plus courtes que pour l’espace d’inférence)
– Incertitudes liées dans les extrapolations d’une DMENO (LOAEL) à une DSENO (NOAEL)
Les facteurs d’incertitude par défaut:Remplacement par des données expérimentales
• Initiative de l’IPCS en 2001: utilisation des Chemical-specific adjustment factors (CSAF) c’est-à-dire de données expérimentales pour moduler ou remplacer les facteurs par défaut
1. CSAF pour le passage toxicocinétique animal/homme– Données PK
2. CSAF pour le passage toxicodynamique– Données PK/PD ex: animal/homme (ex: EC10animal vs. EC10homme)
3. CSAF pour la variabilité PK chez l’homme– PK de population
4. CSAF pour la variabilité PD chez l’homme– PK/PD de population
Toxicolgy letters 2003 138 151-160
Prediction de la variabilité TK ou TK/TD au sein de la population humaine avec des simulations
Monte Carlo
Modèles probabilistes (stochastiques)
• Prise en compte des différentes sources de variabilité et d’incertitude dans l’estimation de l’exposition
Simulations Monte Carlo
– Modèle déterministe
– Modèle Stochastique
Prend en compte la moyenne ou tout autre simple valeur fixée (point estimate)
Donne une seule valeur possible
Prend en compte la variance des paramètres et les covariances entre paramètres
Donne une étendue de valeurs probables
moyenneCClairanceDose
Les simulations MC permettent d’introduire de la variabilité dans un modèle
Estimation d’une dose par simulation de type Monte Carlo
(valeurs en points fixes remplacées par des distributions
%F
CmoyenneClairanceDose
Dose « couvrant » un certain pourcentage de la population
Log normal distribution:
Uniform distribution:
Distribution des doses : par exemple la NOAEL
Dose distribution
Distribution des doses
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McNamara et al.Design, development and validation of software for modelling dietary exposure to food chemicals and nutrients
Food additives and contaminants 2003 vol20 ppS8-S26