Jordan Midway

Une introduction aux antibiotiques

O. Epaulard

Infectiologie, CHU de Grenoble

22 janvier 2020

DU de thérapeutiques anti-infectieuses Faculté de Médecine – Université Grenoble Alpes2019-2020

• Les 4 âges de l’antibiologie

• Et pourquoi

• Nous en sommes là

• (et comment grâce à vous on va s’en sortir)

Les 4 âges de l’antibiologie

• La préhistoire– Sérendipité et tâtonnements

• L’euphorie : les 30 glorieuses de l’antibiologie– (in)Géni(osit)es et désinvolture

• On récolte ce que l’on a semé– Winter is coming

• Un âge de raison ?

À l’aube des antibiotiques

Travaux de Vincenzo Tiberio, publiés en 1895 :

1ère extraction d’un composé fungique microbicide

À l’aube des antibiotiques

À l’aube des antibiotiques

Travaux de Vincenzo Tiberio, publiés en 1895 :

1ère extraction d’un composé fungique microbicide

• « L’auteur a observé l’action d’extraits aqueux du Mucor mucedo, du Penicillium glaucum et de l’Aspergillus flavescens sur quelques schizomycètes pathogènes et sur quelques saprophytes, les constatant doués, en particulier celui tiré de l’Aspergillus, d’un notable pouvoir bactéricide. »

Sugli estratti di alcune muffe. Ann Ig Sperim 1895;1:91-102

À l’aube des antibiotiques

Travaux de Vincenzo Tiberio, publiés en 1895 :

1ère extraction d’un composé fungique microbicide

• « L’auteur a observé l’action d’extraits aqueux du Mucor mucedo, du Penicillium glaucum et de l’Aspergillus flavescens sur quelques schizomycètes pathogènes et sur quelques saprophytes, les constatant doués, en particulier celui tiré de l’Aspergillus, d’un notable pouvoir bactéricide. »

Sugli estratti di alcune muffe. Ann Ig Sperim 1895;1:91-102

À l’aube des antibiotiques

• 1897 : thèse d’Ernest Duchesne (Lyon) :

– Les moisissures éliminent les bactéries d’une culture

– Guérison d’animaux infectés

« Il semble, d'autre part, résulter de quelques-unes de nos expériences, malheureusement trop peu nombreuses et qu'il importera de répéter à nouveau et de contrôler, que certaines moisissures (Penicillum glaucum), inoculées à un animal en même temps que des cultures très virulentes de quelques microbes pathogènes (B. coli et B. thyphosus d'Eberth), sont capables d'atténuer dans de très notables proportions la virulence de ces cultures bactériennes. »

« On peut donc espérer qu'en poursuivant l'étude des faits de concurrence biologique entre moisissures et microbes, étude seulement ébauchée par nous et à laquelle nous n'avons d'autre prétention que d'avoir apporté ici une très modeste contribution, on arrivera, peut-être, à la découverte d'autres faits directement utiles et applicables à l'hygiène prophylactique et à la thérapeutique. »

À l’aube des antibiotiques

• 1928 : expériences de Fleming (Londres)

– Contamination accidentelle d’une culture bactérienne

À l’aube des antibiotiques

• 1928 : expériences de Fleming (Londres)

– Contamination accidentelle d’une culture bactérienne

– Par un champignon, Penicillium notatum

– Isolement d’une substance : baptisée pénicilline

– Ni lui ni l’époque ne s’intéressent beaucoup à cethème

• 1940 : conflit mondial

• Florey, Chain & Heathley parviennent à purifier la pénicilline et à traiter des souris– Mais il faut 2000 litres de culture fungique pour traiter un

humain …

• 1943 : production d’assez de pénicilline pour traiter les humains– Grace à une souche de Penicillium chrysogenum

• Constatée sur un melon et menée au laboratoire par Mary Hunt

– Utilisation à grande échelle chez les blessés britanniques et américains

Howard Florey Ernst Chain

Penicillin manufacture at Oxford University, early 1940s

Aout 1944

1944

Le 2ème âge : boom(s) !

Nouvelles familles

Nouvelles molécules dans les familles

Wak

sman

… e

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hat

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Origine fungique des antibiotiques …

• Streptomyces erythreus : érythromycine

• Streptomyces orientalis : vancomycine

• Streptomyces chrysogenum : pénicilline

• Cephalosporum acremonium: céphalosporine

• Streptomyces cattleya : thiénamycine puis imipénème

• Micromonospora purpurea : gentamicine

• Streptomyces griseus : streptomycine

• Streptomyces rimosus : tétracycline

• Streptomyces mediterranei : rifampicine

• Etc …

Les sulfamides

• Découverts par les chimistes d’un teinturier allemand, I.G. Farben

Les sulfamides

• Effet antibactérien en modèle murin

– Démontré par GJP Domagk (1895-1964), Nobel 1939

sulfaméthoxazole

Schwentker, JAMA 1937

Développement ultérieur des sulfamides

Quinine

Lesher 1962

Lesher 1962

Acide nalidixique Ciprofloxacine

Quinine Chloroquine

Andriole 2005

(1978 : adjonction d’un radical fluorine)

Wright 2007

Le 3ème âge : tout se complique

Paradigme• Haute virulence, réservoir humain, faible résistance initiale

– Salmonella typhi– Neisseria meningitidis– Treponema pallidum– Streptococcus pneumoniae

• Faible virulence, réservoir environnemental, haute résistance initiale– Pseudomonas aeruginosa– Acinetobacter baumanii– Stenotrophomonas maltophila

• Les exceptions: réservoir environnemental, faible résistance, virulence importante– Clostridium toxinogènes– Listeria monocytogenes

Timeline taken from the CDC report: ‘Antimicrobial Resistance Threats in the United States’, 2013

Timeline taken from the CDC report: ‘Antimicrobial Resistance Threats in the United States’, 2013

Pénicillines

Céphalosporines

Pénicillinases

Céphalosporinases

Céphalosporinases déréprimées

BLSE

IP

Carbapénèmes Carbapénémases

Imperméabilité

Efflux (Pseudomonas +++)

D’où vient la résistance ?

• D’une pression thérapeutique– Principal lieu d’exercice : le tube digestif

• De conditions d’opportunisme– Favorisant l’émergence de pathogènes de

l’environnement• Faiblement pathogène hors terrain particulier• Mais naturellement multirésistant

– Exemple : Pseudomonas aeruginosa

• De transfert de gènes de résistance – Venant de bactéries non pathogènes mais résistantes

2006

Historique du SAMR

Historique du SAMR

SAMR 2008

S. aureusMéticillino-R

2017

12,9%

Bactériémies SASM et SARM CHUGA 2002-2018

I. PellouxC. ReculeS. BoissetY. Caspar

Prescription vs sens. diminuée : pénicilline

Prescription vs résistance :

macrolides

I. PellouxC. ReculeS. BoissetY. Caspar

I. PellouxC. ReculeS. BoissetY. Caspar

Résistance aux FQ des isolats invasifs d’E. coli (EARS)

15,0%

E. coli / FQ

2017

E. coli / C3G

10,2%

2017

E. coli Rce combinée C3G-FQ-AG

3,0%

2017

K. pneumoniaeFQ

26,8%

2017

K. pneumoniaeC3G

28,8%

2017

K. pneumoniaecarbapénèmes

0,7%

2016

E. faeciumVanco-R

0,8%

2017

Résistance du gonocoque

Complexité importante- spectre- familles- molécules dans une famille

Conséquences importantes - court terme- long terme- individuelles- collectives

Prescription très large- situations fréquentes- pression sociétale

Risque : perte d’effet par résistance généralisée …

… Dans un monde de raréfaction des offres nouvelles

Mésusage

Lee Ventola, 2015

Consommation d’ATB

Évolution de la consommation

+25% sur les années 2000

Consommation animale

Consommation animale

ANMVConsommation animale

ANMVConsommation animale

Le 4ème âge : maintenant

Deux destins possibles

• Poursuite de l’irresponsabilité– Poursuite du mésusage humain

• Indication, dose, durée, molécule …

– Poursuite du manuportage en soin

– Poursuite du mésusage animal

– Sans développement de nouveaux ATB …

• Redressement de la situation– Cultiver le bon usage

– Volonté politique à tous les niveaux

Lee Ventola, 2015

Consommation animale

Vous êtes la génération d’après

• Après le peak oil

• Après l’apparition du continent de plastique

• Après l’établissement du réchauffement climatique– Et les lobbies qui le nient

• Après le trou dans la couche d’ozone

• Après l’établissement de la multirésistancebactérienne