Introduction au module « immunité anti-infectieuse »

Trois problèmes

• Relation hôte-agent infectieux– Aspects normaux

• Réponses anti-virales• Réponses anti-bactériennes

– Bactéries extracellulaires– Bactéries intracellulaires

– Aspects pathologiques• « effets secondaires » des réponses

– Immunité naturelle : inflammation– Immmunité adaptative : hypersensibilité

• Déficit de réponse : immunodéficience– Âge– Acquise : SIDA

Aspects normaux

• Infections virales

• Infections bactériennes– Bactéries extracellulaires– Bactéries intracellulaires

• Parasites

Défenses de barrière

• Epithelia

• Escalator muco-ciliaire

• Acidité gastrique

• Peptides antibactériens

• Flores commensales

Le rôle central des récepteurs Toll dans le déclenchement des

réponses anti-infectieuses

Rôle central des récepteurs Toll

Infections virales

• Particules virales libres• Interaction avec un récepteur cellulaire• Infection cellulaire• Eventuelle phase de latence• Expression de protéines virales par la

cellule infectée• Synthèse de nouveaux virions et

recrutement de nouvelles cellules

Intervention précoce : neutralisation des particules

virales libres par des anticorps neutralisants

• Intervention aux sites d’entrée du virus dans l’organisme

• Rôle importante mais pas exclusif des IgA sécrétoires (il y a des anticorps neutralisants dans le sang)

Anticorps neutralisants

• Plusieurs types de mécanismes– Antagonisme de récepteurs viraux intervenant

dans l’adhésion aux épithélias ou aux cellules cibles

– Activation du complément et lyse des virions enveloppés

– Agglutination et opsonisation avec facilitation de la phagocytose

La réponse humorale est généralement inutile lors d’une primo-infection virale : le temps nécessaire à l’obtention de titres élevés d’anticorps est trop long

… par contre, l’obtention d’un titre élevé d’anticorps spécifiques

(par exemple IgA) après une première infection ou un vaccin

peut être protectrice

Les défenses antivirales de seconde ligne

• Un médiateur soluble de l’immunité naturelle : les interférons –et – Sécrétion induite dans plusieurs types cellulaires par

le RNA viral double brin– Inhibe la synthèse de protéines en favorisant la

dégradation des mRNA (L-RNAse) et en inactivant un facteur d’initiation de la translation (PKR)

Les défenses antivirales de seconde ligne

– Dès que les premières cellules sont infectées, seuls les lymphocytes T cytotoxiques et leurs auxiliaires : les lymphocytes T CD4+ de type Th1, peuvent contrôler l’infection virale

• Toute cellule infectée exprime des peptides viraux présentés par des molécules CMH de classe I

• La lyse des cellules infectées interrompt la synthèse de nouveaux virion et livre les virions déjà synthétisés à l’action neutralisante des anticorps

Cinétique de la réponse cytotoxique antivirale

• En cas de primoinfection, les réponses cytotoxiques deviennent détectables après 3-4 jours mais ne culminent qu’après 10 jours

Mécanismes d’échappement des virus

• Antagonisme des effets des interférons- et -– Virus de l’hépatite C : protéine qui inhibe la

PKR

• Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH– Herpès simplex : inhibition des transporteurs de

peptides (protéines TAP)

Transport des peptides vers le réticulum endoplasmique

Transporters associated with

antigen processing

Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH

• Inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP) (Herpès simplex)

• inhibition de l’expression des molécules CMH de classe I (CMV)

• Inhibition de l’expression des molécules CMH de classe II (CMV, rougeole, VIH)

La parade à la perte d’expression des molécules CMH I par les

cellules infectées :

Les cellules natural killer (NK)

Les récepteurs KIR (Killer Inhibitory Receptors)

Cinétique de la réponse NK

Mécanismes d’échappement des virus

• Antagonisme des effets des interférons- et -• Antagonisme de la présentation des peptides

viraux• Variation antigénique (influenza, rhinovirus, VIH)

– « C’est toujours comme la première fois »

• Induction d’une synthèse de cytokines immunosuppressives pour les réponses cytotoxiques

– VIL-10 (EBV)

Un exemple : le virus influenza

Influenza

• Le récepteur viral : la glycoprotéine HA (hémagglutinine) qui se lie à des molécules d’acide sialique des glycoprotéines et glycolipides des cellules de l’hôte

• Lors d’une réponse secondaire : rôle protecteur (neutralisant) d’anticorps dirigés contre HA

Mais variations antigéniques majeures d’influenza!

• Deux types de variations– Antigenic drift (dérive antigénique)

• Accumulation progressive de mutations ponctuelles avec modification lente des déterminants de l’HA

– Les anticorps neutralisants gardent une certaine compétence

– Antigenic shift (changement antigénique)• Modification totale et subite des déterminants

– Perte de compétence totale et subite des ac neutralisants

Drift et shift

Infections virales

• Primaires : rôle essentiel de l’immunité à médiation cellulaire (Tc et Th1) pour mettre un terme à l’infection

• Secondaires : dans certains cas, rôle protecteur des anticorps neutralisants

• Persistantes : rôle essentiel de l’immunité à médiation cellulaire pour limiter le degré de réplication virale (virus de la famille herpès, HIV,…)

Infections bactériennes

• Bien distinguer les bactéries purement extracellulaires (les plus fréquentes) des bactéries qui peuvent « se cacher » à l’intérieur des cellules

Infections par des bactéries extracellulaires

• Rôle fondamental des anticorps et des phagocytes (polynucléaires neutrophiles et macrophages)

• Pas de rôle significatif des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK

Infections par des bactéries extracellulaires

• Rôle fondamental des anticorps– Oui mais ne pas oublier les lymphocytes T

CD4+ auxiliaires qui permettent leur commutation isotypique et leur maturation d’affinité (Th2)

Anticorps et bactéries extracellulaires

p.ex. diphtérie, tétanos

Anticorps et bactéries extracellulaires

Essentiellement bactéries Gram-

Anticorps et bactéries extracellulaires

L’opsonisation est ESSENTIELLE pour la phagocytose des bactéries qui possèdent des capsules polysaccharidiques(Pneumocoque, hemophilus

influenzae, méningocoque)

Bactéries intracellulaires

• Exemple : mycobactéries (tuberculose)

• Peu d’efficacité des anticorps

• Importance de l’immunité à médiation cellulaire

• Les systèmes microbicides du macrophage ne sont capables de tuer les BK que s’il y a eu exposition à l’interféron-

Mycobacterium tuberculosis

Mycobacterium tuberculosis

• Les souris IFN- KO meurent après inoculation de BCG (bacille tuberculeux atténué)

• Il y a beaucoup d’IL-12 dans le liquide pleural des patients porteurs de lésions pulmonaires BK

Une forte réponse de type Th1 est indispensable pour contrôler une

tuberculose

Parasitoses

• Infection chronique par certains vers : développement d’une réponse de type Th2 avec mobilisation des IgE et des éosinophiles (qui jouent le rôle de cellules K et exercent un phénomène d’ADCC contre le parasite)

Accroissement important des IgE et des éosinophiles dans les infestations chroniques par des vers

Inflammation

Le rôle central des récepteurs Toll dans le déclenchement des

réponses anti-infectieuses

NF- : le facteur transcriptionnel de l’inflammation

Gènes dont la transcription est sous le contrôle de NF-B

Inducteurs de NF-B

Donc boucle d’amplification positive de la synthèse de TNF-a

qui passe par le NF-B

Régulation de l’activité NF-B par le facteur I-B lui même

contrôlé par la kinase IKK (I-B Kinase)

phosphorylation ubiquitination dégradation dans le

protéasome

Sels d’or

Corticoïdes : Synthèse accrue d’I-B

et/ou antagonisme direct de NF-B

Hypersensibilité

• Effet « secondaire » d’une réponse de l’immunité adaptative

Les hypersensibilités

Classification de Gell et Coombs

Maladie sérique

Maladie sérique

• Symptômes– Fièvre– Eruption– Adénopathies– Arthrite– Glomérulonéphrite

Des lymphocytes B pas comme les autres

Lymphocytes B de la zone marginale

• Réponses T indépendantes

• Autoanticorps– DNA, facteur rhumatoïde, etc.

Complexes immuns et cellules

• Une introduction à l’autoimmunité

Les hypersensibilités

Classification de Gell et Coombs

Phénomènes de type IV

• Aussi DTH : delayed type hypersensitivity• Hypersensibilité retardée• Implication de l’immunité à médiation cellulaire et

des réponses de type Th1• Recrutement local de macrophages par les

cytokines et chimiokines des lymphocytes T auxiliaires activés

• Si ce recrutement devient chronique : formation d’un granulome

Phénomènes de type IV

• le recrutement des macrophages prend plus de temps que celui des neutrophiles (dans les phénomènes de type III)

• la localisation est très différente des types I, II et III : les phénomènes de type IV sont toujours localisés dans un tissu

Phénomènes de type IV

• interviennent dans le contrôle de certaines maladies infectieuses– ex. granulomes tuberculeux

• interviennent dans beaucoup de maladies autoimmunitaires

Phénomènes de type IV

Diabète de type I