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Génétique des maladies biliairesGénétique des maladies biliaires
Dr Christophe CorpechotCentre national de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires
Fédération d’Hépato-GastroentérologieHôpital Saint-Antoine, APHP
Paris
Biologie de système et physiopathologie Hépato-digestiveUniversité Pierre et Marie Curie (Paris VI), 2007
Rappel anatomiqueRappel anatomique
Prévalence des principalesPrévalence des principalesmaladies biliairesmaladies biliaires
Rares(entre 10-3 et 10-5)
Cancer (10-4)
CBP, CSP (10-4)
Polykystose (10-4)
Atrésie des VB (10-4)
Très rares(≤10-5)
Paucités (10-5)
FHC/Caroli (?)
Cholestases Fam. (ε)
Lithiase (10%)
Kyste simple (3%)
Fréquentes(prévalence ≥ 10-3)
Maladies monogéniques
Maladies oligogéniques (?)
Maladies complexes
Paucité syndromique (Alagille)Polykystoses héréditairesCholestases progressives familiales
Cholangites inflammatoires (CBP, CSP)CancerLithiase
Forme hépatique de la mucoviscidoseFHC, syndrome de Caroli (?)Atrésie des voies biliaires (?)
Déterminisme génétique desDéterminisme génétique desmaladies biliairesmaladies biliaires
Fréquence dans la population
Maladies complexes
Maladies MendéliennesEf
fet
du
ou
de
s g
èn
e(s
)
Maladies Mendéliennes versusMaladies Mendéliennes versusMaladies ComplexesMaladies Complexes
Effet environnemental
Effet génétique
Taux de concordanceFaible Elevé
Taux de concordance entre jumeauxTaux de concordance entre jumeauxmono et dizygotesmono et dizygotes
LithiaseMZ: 0,22DZ: 0,12
CBPMZ: 0,63DZ: 0,00
Risque relatif de la maladie chez lesRisque relatif de la maladie chez lessujets apparentés au 1er degrésujets apparentés au 1er degré
x1x1 x100x100
Lithiase (USA 2002)
CBP(UK 1999)
CSP(Suède 2005)
x3x3
x19x19
x70x70
Locus
Allèle
Haplotype
Déséquilibre de liaison
Hétérogénéité
Pénétrance
Expressivité
Empreinte parentale
Mutation
Polymorphisme
SNP
Faux sens / non sens
Hot spot
corrélation géno/phéno
Terminologie génétiqueTerminologie génétique
Différentes approches dans lDifférentes approches dans l’’identificationidentificationdu ou des gènes d'intérêtdu ou des gènes d'intérêt
Approche ciblée Approche sans hypothèse a priori
Gène(s) candidat(s)
versus
PositionFonctionModèles animaux
Approches sans hypothèse Approches sans hypothèse a prioria priori
Etudes familiales Etudes de populations
Etude de ségrégation
versus
Etude de liaisonparamétrique
Etude de liaisonnon paramétrique
Localisation(s)chromosomique(s)
Clonage positionnel
Etudes familiales Etudes de populations
Etude d’associationaléatoire par microarrays
versus
« whole genomicassociation analysis »
Approches sans hypothèse Approches sans hypothèse a prioria priori
Etudes de liaison Etudes d’association
Avantages et inconvénientsAvantages et inconvénients
Adaptées à l’étude desmaladies monogéniques
Adaptées à l’identificationdes gènes majeurs desusceptibilité
Puissance limitée
Adaptées à l’étude desmaladies complexes
Adaptées à l’identificationdes gènes modificateurs ouà effets mineurs
Puissance élevée
Taux élevé de faux positifs,biais de sélection, problèmedes comparaisons multiples
Hérédité des caractères quantitatifsHérédité des caractères quantitatifs(analyse (analyse QTLsQTLs))
Cartographie d’intervalleAssociation entre un marqueur génétique et un
caractère phénotypique quantitatif
Syndrome Syndrome dd’’AlagilleAlagille
Polykystoses Polykystoses hépatiqueshépatiques
Cholestases intrahépatiques Cholestases intrahépatiques familialesfamiliales
Lithiase de cholestérolLithiase de cholestérol
Syndrome Syndrome dd’’AlagilleAlagille
Syndrome Syndrome dd’’AlagilleAlagille((paucité paucité biliaire syndromique)biliaire syndromique)
Transmission autosomique dominante.
1/100000 naissances.
2ème cause de cholestase néonatale après l’atrésie des VB.
Transplantation hépatique dans 40% des cas.
Expressivité variable: foie, cœur, faciès, os, œil, reins.
Translocation 20-2 --> clonage positionnel 20p12.
Mutations de Jagged1 (ligand des récepteurs Notch).
Mutations de Notch2.
Mutations de Mutations de Jagged Jagged 11et syndrome et syndrome dd’’AlagilleAlagille
Détectées chez 70% des sujets atteints.Mutations de novo dans 50 à 60% des cas.Majorité de mutations à l’origine de protéines tronquées.Pas de hot spot de mutations.Pas de corrélation génotype-phénotype.Mécanisme d’haplo-insuffisance probable (dosage génique).
Voie de signalisation Voie de signalisation NotchNotch
Signalisation intercellulaireimpliquée dans la « destinée » cellulaire,le développement embryonnaire, lavasculogenèse et la carcinogenèse
Pathologies impliquant une mutationPathologies impliquant une mutationdd’’un des acteursun des acteurs de la voie de la voie NotchNotch
Notch3DominanteCADASIL
Gène mutéTransmissionPathologie
Notch1acquiseLeucémie lymphoïde T
DLL3RécessiveDysostose spondylocostale
Jagged1Notch2
DominanteSyndrome d’Alagille
Polykystoses Polykystoses hépatiqueshépatiques
Pathologies liées à une anomalie duPathologies liées à une anomalie dudéveloppement de la plaque développement de la plaque ductaleductale
Kyste ducholédoque
Polykystose
Maladie deCaroli
Fibrose hépatiquecongénitale
Complexes deVon Meyenburg
Complexe de Von Meyenburg
Polykystose hépatique
Fibrose hépatique congénitale
Syndromes Syndromes fibropolykystiques fibropolykystiques du foiedu foie
Maladiede Caroli
Polykystose
Fibrose hépatiquecongénitale
Kyste ducholédoque
Maladies Maladies polykystiques polykystiques hépatiqueshépatiques
AVEC polykystose rénale
Autosomique Récessive1/30000
Autosomique Dominante1/1000
AD-PKD1 AD-PKD2 AR-PKD
FibrocystinePolycystine-1 Polycystine-2
SANS polykystose rénale
Autosomique Dominante1/10000
?
AD-PLD1 AD-PLD2
Sec63Hepatocystine
85% 15%
ADPKD et ADPKD et polykystique polykystique hépatiquehépatique
The « two-hits » model(perte d’hétérozygotie)
Incidence des kystesrénaux et hépatiques
Récapitulatif des gènes impliqués au coursRécapitulatif des gènes impliqués au coursdes maladies des maladies polykystiques polykystiques hépatiqueshépatiques
Polycystines Polycystines 1 et 2 et AD-PKD1 et 2 et AD-PKD
PC-1 et PC-2 sont localisés à la base du cil primaire.Elles interviennent dans la transduction du signal mécaniqueen signal chimique (flux de Ca2+ intracellulaire).Leur inactivation faciliterait la prolifération cellulaire.
Cystoprotéines Cystoprotéines du cil primairedu cil primaire
HepatocystineHepatocystine, Sec63 et AD-PLD, Sec63 et AD-PLD
AD-PLD est la conséquence d’un défaut de maturationprotéique au sein le réticulum endoplasmique.
Hepatocystine
Sec63
Réticulumendoplasmique
Cholestases intrahépatiquesCholestases intrahépatiquesfamilialesfamiliales
Gène candidatPositionnellePositionnelleMéthode d’identification
Lithiase biliaireLithiase biliaireDiarrhée, surdité,pancréatite
Autres atteintes (nonconstantes)
Transport desphospholipides
Transport des acidesbiliaires
Transport des amino-phospholipides (?)
Fonction altérée
ABCB4 (MDR3)ABCB11 (BSEP)ATP8B1 (FIC1)Gène muté
7q212q2418q21Locus
Phospholipides basAcides biliaires basAcides biliaires basComposition de la bile
PrésenteAbsenteAbsenteProlifération ductulaire
ElevéeNormaleNormaleActivité sérique GGT
ModéréSévèreSévèrePrurit
Auto. RécessiveAuto. RécessiveAuto. RécessiveTransmission
PFIC3(déficit en MDR3)
PFIC2(syndrome de Byler)
PFIC1(maladie de Byler)
PFIC 1, 2 et 3PFIC 1, 2 et 3
Mutations des transporteurs biliairesMutations des transporteurs biliaires
PFIC1
PFIC2
Mutations des transporteurs biliairesMutations des transporteurs biliaires
PFIC3
Mutations des transporteurs biliairesMutations des transporteurs biliaires
HétérogénéitéHétérogénéité cliniqueclinique
PFIC
BRIC
FICP
MicrolithiaseFamiliale
Cholestases Cholestases récurrentes bénignesrécurrentes bénignes(BRIC)(BRIC)
BRIC1BRIC2
Cholestase Cholestase gravidique familialegravidique familiale(FICP)(FICP)
FICP
Low Phospholipid Associated CholelithiasisLow Phospholipid Associated Cholelithiasis(LPAC)(LPAC)
LPAC?
Physiopathologie PFIC3 / LPACPhysiopathologie PFIC3 / LPAC
PFIC
BRIC
FICP MicrolithiaseFamiliale
Lithiase de cholestérolLithiase de cholestérol
Calculs biliairesCalculs biliaires
10% de la population
100000 cholecystectomies par an en France
Facteurs de risque:
- Sexe
- Age
- Obésité
- Diabète non insulinodépendant
- Régime hypercalorique
- Ethnie
75% des porteurs de calculs sont asymptomatiques
Moins de 10% développent des complications graves
Nature des calculs biliairesNature des calculs biliaires
Calculs de cholestérol purs ou mixtes (80%, jaunes)
Calculs pigmentaires (20%):
bilirubinate de calcium non conjugué (noirs).
sels de phospholipides et bilirubine hydrolysés (bruns)
Facteurs généraux impliqués dans laFacteurs généraux impliqués dans laformation des calculs biliairesformation des calculs biliaires
Facteurs de risquegénétiques (gènes LITH)
Facteurs de risqueenvironnementaux
Réponseinflammatoire
Lithiase biliaire
Facteurs locaux impliqués dans laFacteurs locaux impliqués dans laformation des calculs de cholestérolformation des calculs de cholestérol
Cho
lest
erol
Phospholipides
Acides biliaires
Zone de sursaturation
1. Sursaturation de la bile en cholestérol
2. Hypo-motilité vésiculaire.
3. Nucléation en cristaux.
Formes mono- ou Formes mono- ou oligogéniques oligogéniques dedelithiase de cholestérol chez llithiase de cholestérol chez l’’hommehomme
Altération du catabolisme ducholestérol en acides biliaires
8q11CYP7A1
Altération de la motilité biliaire etintestinale
4p15CCKAR
Augmentation de la sécrétion ducholestérol dans la bile
2p24APOB
Diminution de la sécrétion des acidesbiliaires dans la bile
2q24ABCB11
Diminution de la sécrétion desphospholipides dans la bile
7q21ABCB4
Fonction altéréeLocusGène
Gènes LITH liés à la forme commune deGènes LITH liés à la forme commune delithiase de cholestérol chez llithiase de cholestérol chez l’’hommehomme
Inconnu1p36LinkageGBD2
Inconnu1p34LinkageGBD3
Association
Association
Association
Association
Association
Approche
Diminution du catabolisme ducholestérol en acides biliaires
8q11CYP7A1
Augmentation de la captationhépatique du cholestérol
4P16LRPAP1
Augmentation du catabolisme desHDL
16q21CETP
Augmentation de la captationhépatique du cholestérol
19q13APOE
Augmentation de la sécrétion ducholestérol dans la bile
2p24APOB
Mécanisme suspectéLocusGène
Cartographie dCartographie d’’intervalle de localisationintervalle de localisationdes gènes LITH chez la sourisdes gènes LITH chez la souris
Lyons et al. Gastroenterology 2006
Modèle physiopathologiqueModèle physiopathologiquepour la lithiase de cholestérolpour la lithiase de cholestérol
Gènes LITH ABCB4ABCB11CYP7A1CCKAR
…AlimentationObésitéSédentaritéMultiparité… ?
Forme commune Formes rares