Post on 03-Apr-2015
FAUT-IL TRAITER LES CIN2 ?
Xavier Carcopino
*Service de Gynécologie Obstétrique
Unité de colposcopie
Hôpital Nord, Marseille
xcarco@free.fr
UNE PROBLEMATIQUE SIMPLE
Age moyen diagnostic CIN (Marchetta 2009)
- 1989 - 35,5 ans
- 1994 - 31,5 ans
- 2004 - 29,7
Age de la première grossesse (INSEE 2009)
CIN 2+ TRAITEMENT : LLETZ, conisation, laser…
Pour le traitement Contre le traitement
- Risque de progression- Risque de « perdus de vue »- Risque de sous-évaluation
initiale
- Morbidité obstétricale et périnatale des traitements
- Fertilité ?- Risque de sténose cervicale- Risque de cancer très faible chez
la femme jeune
POUR OU CONTRE…
• Méta-analyse
• 23 EPR
EFFICACITE DES DIFFERENTES METHODES THERAPEUTIQUES
Surgery for intraepithelial neoplasia. Martin-Hirsch PL, Paraskevaides E & Kitchener H. Cochrane Library 2002.
AUCUNE DIFFERENCE SIGNIFICATIVE ENTRE TOUTES LES METHODES EXISTANTES QUEL QUE SOIT LE
GRADE DE LA LIE
No of woman- years
No of Invasive cancers
Cumulative rate Of invasive cancer per 1000 women
Rate of invasive cancer per 100000 women-years (95% CI)
Laser vaporisation Gateshead 14 035 13 8.9 at 8 years 93 (49-158) Aberdeen 15 436 5 2.9 at 10 years 32 (10-76) Sheffield 398 1 4.6 at 4 years 251 (6-1400)
Cold coagulation Dundee 8991 6 7.5 at 8 years 67 (25-145)
Laser cone Gateshead 1118 1 3.3 at 5 years 89 (2-498)
Loop diathermy Gateshead 4721 7 6.5 at 5 years 148 (59-305)
Total 44 699 33 5.8 at 8 years 75 (52-104)
DES PERFORMANCES EQUIVALENTES…
Invasive cervical cancer after conservative therapy for cervical intraepithelial neoplasia. Soutter et al. Lancet, 1997.
Pas de différence significative
MORBIDITE OBSTETRICALE
• Conisation chirurgicale
acc prématuré: RR=2.59 (95% CI 1.8-3.72)
petit poids naiss: RR=2.53 (95% CI 1.19-5.36)
césarienne: RR=3.17 (95% CI 1.07-9.4)
• RAD
acc prématuré: RR=1.7 (95% CI 1.24-2.35)
petit poids naiss: RR=1.82 (95% CI 1.09-3.06)
RPM: RR=2.69 (95% CI 1.62-4.46)
• Vaporisation laser pas d’association significative
Kyrgiou Lancet 2007
HAUTEUR DE LA RESECTION & ACC PREMATURE
10 mm > 10 mm
Kyrgiou Lancet 2007
VOLUME DE LA RAD & ACC PREMATURE
Khalid et al. BSCCP Meeting 2009
Incidence Acc Préma augmente significativement avec :
- Volume de résection 6 cm3 : RR Acc Préma = 3.17 (IC à 95 % : 1.56-6.38)
- Hauteur de résection 12 mm : RR Acc Préma = 3.05 (IC à 95 % : 1.37-7.0)
Pas d’influence significative de :
- La sévérité de la CIN
- Du délai traitement-grossesse
MORBIDITE PERINATALE
Arbyn BMJ 2009
• Conisation chirurgicale
mortalité périnatale: RR=2.87 (95% CI 1.42-5.81)
prématurité severe : RR=5.33 (95% CI 1.63-17.4)
poids naissance <2000g: RR=2.86 (95% CI 1.37-5.97)
• RAD / Vaporisation laser / Cryothérapie non significatif
• Thermocoagulation
mortalité périnatale
prématurité severe
poids naissance <2000g et <1500g
DES CONSEQUENCES INCERTAINES SUR LA FERTILITE…
•Effet indésirable jamais démontré
•Données contradictoires
(Weber et al. 1979, Bigrigg et al. 1994, Turlington et al. 1996, Spitzer et al. 1995)
•Conisation chirurgicale haute+++
SUIVI COLPOSCOPIQUE
Nouvelle ZT après RAD
Colposcopie satisfaisante
Sténose de l’orifice cervical après RAD
Colposcopie insatisfaisante
Gilbert
Meta-analyse
0 0.1 1 10 100
Pas de suture Suture
CONISATION CHIRURGICALE :
Suture hemostatique vs. pas de sutureSuivi colposcopique
SUIVI POST RAD
Limiter la cautérisation, en particulier autour du nouvel orifice cervical…
Probabilté colposcopie satisfaisante Sténose cervicale
Paraskevaidis Obstet Gynecol 2001
PERFORMANCES DIAGNOSTIQUES DE LA COLPOSCOPIE
Mitchell Obst & Gyn 1998
Seuil diagnostic
Performances diagnostiques
Sensibilité Spécificité
LIEBG 96 % 48 %
LIEHG 85 % 69 %
PERFORMANCES DIAGNOSTIQUES DE LA COLPOSCOPIE
Mitchell Obst & Gyn 1998
PERFORMANCES DIAGNOSTIQUES DE LA COLPOSCOPIE
Cantor Obst & Gyn 2008
Seuil diagnostique
Performances diagnostiques
Test diagnostique Dépistage
Sensibilité Spécificité Sensibilité Spécificité
LIEBG 98,3% 45,1% 19,1% 96,1%
LIEHG 71,4% 81,3% 28,6% 87,7%
PERFORMANCES DIAGNOSTIQUES DE LA COLPOSCOPIE
Cantor Obst & Gyn 2008
Diagnostique
Dépistage
Seuil LIEBGSeuil LIEHG
TAILLE DE LA LESION - IMPACT PRONOSTIQUE
Pretorius J Int J Cancer 2007
Lésion Q3 p
CIN 2 10/173 (5.8%)
<0.001CIN 3 51/182 (28.2%)
Cancer inf 14/21 (66.7%)
La probabilité d’une lésion étendue augmente significativement avec la sévérité de la lésion cervicale
TAILLE DE LA LESION - IMPACT DIAGNOSTIQUE
Test diagnostique
Sensibilité diagnostique CIN2+ (%)
0-2 quadrants
n = 300
3-4 quadrants
n = 75p
Biopsie dirigée sous colposcopie 49 81.3 < 0.001
Inspection visuella AA positive 41.7 62.7 < 0.001
Cytologie
ASCUS 85.3 96 0.013
CIN1 74.3 94.7 < 0.001
CIN2 49 76 < 0.001
Test HPV+ 96.3 98.7 0.30
TEST HPV+ auto-prélèvement 86.3 92 0.18
Pretorius J Int J Cancer 2007
POSITION DE LA JPC
Type 1 Type 2 Type 3
VALEUR DIAGNOSTIQUE BIOPSIE DIRIGEE vs. SYSTEMATIQUE
Pretorius J Int J Cancer 2007
Seuil DIAG
Sensibilité de la colposcopiep
Biopsie dirigéeBiopsie dirigée + systématique Q4
CIN 2 65.9 % 45.9 % < 0.001
CIN 3 70.4 % 52 % < 0.001
Biopsie dirigée + systématique des Q4 augmente significativement la performance diagnostique
CIN 2 - DIFFICULTES DIAGNOSTIQUESImpact FCV & impression colposcopique
• Biopsie = CIN 2
• Risque CIN2+ à la conisation significativement plus important si FCV LIEHG vs. LIEBG (OR=2.8; 95% CI 1.7-4.8; p<0.0005)
• Risque CIN2+ à la conisation significativement plus important si impression colposcopique de haut grade vs. bas grade (OR=1.9; 95% CI 1.1-3.2; p=0.014)
Castle Am J Clin Pathol 2007
CIN2 biopsie
pré-opératoireConisation
n=492< CIN 2 n=240
CIN 2+ n=252
REPRODUCTIBILITE HISTOLOGIQUE
Robertson J Clin Pathol 1989
Reproductibilité inter-observateurs
Valeur de Kappa
CIN 1 0.11 (mauvaise)
CIN 2 0.2 (médiocre)
CIN 3 0.52 (modérée)
AIDE AU DIAGNOSTIC: la p16 & le Ki67
• Ki 67 marquage nucléaire cellules en prolifération
• Différenciation LIE / processus réactionnels
• P16 (INK4a) marquage cytoplasmique et nucléaire
• Marqueur de CIN 2-3
• Excellent VPN
Kruse Am J Surg Pathol 2002
Baak Cell Oncol 2005Klaes Am J Surg Pathol 2002
Ishikawa Int J Gynecol Cancer 2006Kalof Adv Anat Pathol 2006
O’Neil Adv Anat Pathol 2007
AIDE AU DIAGNOSTIC: la p16 superstar
• P16 (INK4a) marquage cytoplasmique et nucléaire
significative performance diagnostique CIN 2-3 (p=0,0004)
13 % sensibilité pour le diagnostic CIN 2-3
50 % faux négatifs
reprod inter-obs : kappa 0,566 0,749 (p<0,0001)
Bergeron Am J Clin Pathol 2010
Col normal LIEHG (CIN 2-3)LIEBG (CIN1) Cancer
Clairance de l’infection à HPV
Col normal
> 80 % 70 %
20 %
infection à HPV
CIN1 (5 ans)
Cancer du col de l’utérus (10-13 ans)
1 an D’après Zur Hausen et al. 2002
Persistance de l’infection à HPV
Co-facteurs :• Virus : type, variant, charge virale, intégration
• Host : immunité, type HLA
• Environnement : tabac, hormones, parité, nutrition…
CIN2 - HISTOIRE NATURELLE
• Revue de la littérature (50 études)
• Suivi 2 à 7 ans
Östor Int J Gynecol Pathol 1993
Syrjänen Eur J Obstet Gynecol 1996
Régression PersistanceProgression vers
invasion
CIN 2 43 % 35 % 5 %
CIN 3 32 % < 56 % > 12 %
CIN2 - HISTOIRE NATURELLELes adolescentes
• 93 adolescentes ( 21 ans)
• 53 (57%) LLETZ
- Anapath pièce 7 (13%) neg
- 40 (75%) CIN2+
• 40 (43%) suivi à 6 mois / suivi moyen 1 an
- 50% régression à 2 ans
- 4 (10%) perdues de vue…
Fuchs J Pediatr Adolesc Gynecol 2007
CIN2 - HISTOIRE NATURELLELes adolescentes
Fuchs J Pediatr Adolesc Gynecol 2007
Taux de régression à 2 ans des CIN 2 = 40 %
CIN2 - HISTOIRE NATURELLEALTS study
Castle Obst & Gyn 2009
Sur 2 ans
3 bras
pSuivi FCV
+ colpo-biopsie à 18 mois
Colposcopie si HPV+
Colposcopie
Diagnostic de CIN3 10.9% 10.3% 10.9% 0.8
Diagnostic de CIN2 5.8% 7.8% 9.9% <0.001
Diagnostic de CIN2 > 30 ans 4.2% - 5.5%0.3
Diagnostic de CIN2 < 30 ans 6.4% - 11.7%
CIN 2 HPV 16+ auraient un potentiel de régression spontanée plus faible que les CIN 2 dus aux autres types d’HPV
CIN2 - HISTOIRE NATURELLEImpact du typage HPV
Trimble Clin Cancer Research 2005
Persistance (%)
Régression (%)
p
HPV16+ seul (n=44) 79.5 20.5 0.05
HPV 16 + autres types HPV (n=24) 70.8 29.2 0.08
Autres types HPV non-16 (n=32) 59.4 40.6 0.08
Suivi de 18 mois
CIN2 non associés à HPV 16 ont une probabilité de régression spontanée significativement plus importante que les CIN2 HPV 16+ (p=0.04)
CIN 2 HPV 16+ auraient un potentiel de régression spontanée plus faible que les CIN 2 dus aux autres types d’HPV
CIN2 - HISTOIRE NATURELLEImpact du typage HPV
Castle Obst & Gyn 2009
Test HPV initial
vs. HR-HPV non 16+Risque de CIN2+ à la conisation
HPV- ou LR-HPV+ RR=0.38; 95% CI 0.13-1.1; p=0.07
HPV 16+ RR=2.7; 95% CI 1.6-4.5; p<0.0005
• Facteurs prédictifs de progression
- FCV LIEHG à 6 mois: OR=47.1; 95% CI 17.3-128.7
- FCV LIEHG à 12 mois: OR=21.5; 95% CI 5.1-90.8
- Persistance HR-HPV à 6 mois: OR=18.6; 95% CI 2.5-136.5
CIN2 - HISTOIRE NATURELLEFacteurs prédictifs
Syrjänen Int J Gynecol Cancer 2009
CIN2 - HISTOIRE NATURELLECharge virale HPV 16
Trimble Clin Cancer Res 2005
• Degré d’expression initial de la p16 significativement plus important pour les CIN2 qui ont progressé vers un CIN 3 que ceux qui vont persister ou régresser
CIN2 - HISTOIRE NATURELLEp16 (INK4a)
Omori Am J Clin Pathol 2007
Forte expression de la p16 serait prédictive du risque de progression / indication thérapeutique ?
CIN2 - HISTOIRE NATURELLEKi67
Kruse J Pathol 2003
Ki67 marqueur prédictif indépendant du risque de progression des CIN 1 et 2
• Equivalence des traitements
• Diagnostique histologique CIN 2 et 3 adolescentes et femmes jeunes / 2 options :– Traitement– Suivi sur 24 mois: FCV / colposcopie tous les 6 mois (colposcopie
satisfaisante)
REPENSER LA GESTION COLPOSCOPIQUE
REPENSER LA GESTION COLPOSCOPIQUE
Grade
Critères décisionnels
1 Code VERT
2 Code
ORANGE
3 Code ROUGE
Impression
colposcopique (Grade : G)
Absence de signes de gravité
Impression colposcopique intermédiaire
Présence de signes de gravité faisant évoquer la
possibilité d’un début d’invasion
Type de la zone de transformation
/ position de la lésion
(Type : T)
Type 1 Type 2 Type 3
Critères colposcopiques
(GTQ)
Surface de la lésion
(Quadrants : Q) Q1 Q2 Q3-Q4*
Age de la patiente 20 à 30 ans 31 à 39 ans > 40 ans
Critères non colposcopiques Résultats cyto–
histologiques
Résultats concordanrts
évocateurs d’une CIN 1
Résultats concordants,
évocateurs d’une CIN2
Résultats discordants ou
évocateurs d’une CIN3+
CONCLUSION
• Marqueurs prédictifs / moléculaires à venir…
• Abstention thérapeutique = Option femme jeune
• Délai 24 mois suivi semestriel
• Conditions:– Diagnostique histologique initial+++ / p16+++– Colposcopie satisfaisante– Patiente informée et compliante– Persistance ou aggravation = RAD+++
Merci de votre attention…