FAUT-IL TRAITER LES CIN2 ?

Xavier Carcopino

*Service de Gynécologie Obstétrique

Unité de colposcopie

Hôpital Nord, Marseille

xcarco@free.fr

UNE PROBLEMATIQUE SIMPLE

Age moyen diagnostic CIN (Marchetta 2009)

- 1989 - 35,5 ans

- 1994 - 31,5 ans

- 2004 - 29,7

Age de la première grossesse (INSEE 2009)

CIN 2+ TRAITEMENT : LLETZ, conisation, laser…

Pour le traitement Contre le traitement

- Risque de progression- Risque de « perdus de vue »- Risque de sous-évaluation

initiale

- Morbidité obstétricale et périnatale des traitements

- Fertilité ?- Risque de sténose cervicale- Risque de cancer très faible chez

la femme jeune

POUR OU CONTRE…

• Méta-analyse

• 23 EPR

EFFICACITE DES DIFFERENTES METHODES THERAPEUTIQUES

Surgery for intraepithelial neoplasia. Martin-Hirsch PL, Paraskevaides E & Kitchener H. Cochrane Library 2002.

AUCUNE DIFFERENCE SIGNIFICATIVE ENTRE TOUTES LES METHODES EXISTANTES QUEL QUE SOIT LE

GRADE DE LA LIE

No of woman- years

No of Invasive cancers

Cumulative rate Of invasive cancer per 1000 women

Rate of invasive cancer per 100000 women-years (95% CI)

Laser vaporisation Gateshead 14 035 13 8.9 at 8 years 93 (49-158) Aberdeen 15 436 5 2.9 at 10 years 32 (10-76) Sheffield 398 1 4.6 at 4 years 251 (6-1400)

Cold coagulation Dundee 8991 6 7.5 at 8 years 67 (25-145)

Laser cone Gateshead 1118 1 3.3 at 5 years 89 (2-498)

Loop diathermy Gateshead 4721 7 6.5 at 5 years 148 (59-305)

Total 44 699 33 5.8 at 8 years 75 (52-104)

DES PERFORMANCES EQUIVALENTES…

Invasive cervical cancer after conservative therapy for cervical intraepithelial neoplasia. Soutter et al. Lancet, 1997.

Pas de différence significative

MORBIDITE OBSTETRICALE

• Conisation chirurgicale

acc prématuré: RR=2.59 (95% CI 1.8-3.72)

petit poids naiss: RR=2.53 (95% CI 1.19-5.36)

césarienne: RR=3.17 (95% CI 1.07-9.4)

• RAD

acc prématuré: RR=1.7 (95% CI 1.24-2.35)

petit poids naiss: RR=1.82 (95% CI 1.09-3.06)

RPM: RR=2.69 (95% CI 1.62-4.46)

• Vaporisation laser pas d’association significative

Kyrgiou Lancet 2007

HAUTEUR DE LA RESECTION & ACC PREMATURE

10 mm > 10 mm

Kyrgiou Lancet 2007

VOLUME DE LA RAD & ACC PREMATURE

Khalid et al. BSCCP Meeting 2009

Incidence Acc Préma augmente significativement avec :

- Volume de résection 6 cm3 : RR Acc Préma = 3.17 (IC à 95 % : 1.56-6.38)

- Hauteur de résection 12 mm : RR Acc Préma = 3.05 (IC à 95 % : 1.37-7.0)

Pas d’influence significative de :

- La sévérité de la CIN

- Du délai traitement-grossesse

MORBIDITE PERINATALE

Arbyn BMJ 2009

• Conisation chirurgicale

mortalité périnatale: RR=2.87 (95% CI 1.42-5.81)

prématurité severe : RR=5.33 (95% CI 1.63-17.4)

poids naissance <2000g: RR=2.86 (95% CI 1.37-5.97)

• RAD / Vaporisation laser / Cryothérapie non significatif

• Thermocoagulation

mortalité périnatale

prématurité severe

poids naissance <2000g et <1500g

DES CONSEQUENCES INCERTAINES SUR LA FERTILITE…

•Effet indésirable jamais démontré

•Données contradictoires

(Weber et al. 1979, Bigrigg et al. 1994, Turlington et al. 1996, Spitzer et al. 1995)

•Conisation chirurgicale haute+++

SUIVI COLPOSCOPIQUE

Nouvelle ZT après RAD

Colposcopie satisfaisante

Sténose de l’orifice cervical après RAD

Colposcopie insatisfaisante

Gilbert

Meta-analyse

0 0.1 1 10 100

Pas de suture Suture

CONISATION CHIRURGICALE :

Suture hemostatique vs. pas de sutureSuivi colposcopique

SUIVI POST RAD

Limiter la cautérisation, en particulier autour du nouvel orifice cervical…

Probabilté colposcopie satisfaisante Sténose cervicale

Paraskevaidis Obstet Gynecol 2001

PERFORMANCES DIAGNOSTIQUES DE LA COLPOSCOPIE

Mitchell Obst & Gyn 1998

Seuil diagnostic

Performances diagnostiques

Sensibilité Spécificité

LIEBG 96 % 48 %

LIEHG 85 % 69 %

PERFORMANCES DIAGNOSTIQUES DE LA COLPOSCOPIE

Mitchell Obst & Gyn 1998

PERFORMANCES DIAGNOSTIQUES DE LA COLPOSCOPIE

Cantor Obst & Gyn 2008

Seuil diagnostique

Performances diagnostiques

Test diagnostique Dépistage

Sensibilité Spécificité Sensibilité Spécificité

LIEBG 98,3% 45,1% 19,1% 96,1%

LIEHG 71,4% 81,3% 28,6% 87,7%

PERFORMANCES DIAGNOSTIQUES DE LA COLPOSCOPIE

Cantor Obst & Gyn 2008

Diagnostique

Dépistage

Seuil LIEBGSeuil LIEHG

TAILLE DE LA LESION - IMPACT PRONOSTIQUE

Pretorius J Int J Cancer 2007

Lésion Q3 p

CIN 2 10/173 (5.8%)

<0.001CIN 3 51/182 (28.2%)

Cancer inf 14/21 (66.7%)

La probabilité d’une lésion étendue augmente significativement avec la sévérité de la lésion cervicale

TAILLE DE LA LESION - IMPACT DIAGNOSTIQUE

Test diagnostique

Sensibilité diagnostique CIN2+ (%)

0-2 quadrants

n = 300

3-4 quadrants

n = 75p

Biopsie dirigée sous colposcopie 49 81.3 < 0.001

Inspection visuella AA positive 41.7 62.7 < 0.001

Cytologie

ASCUS 85.3 96 0.013

CIN1 74.3 94.7 < 0.001

CIN2 49 76 < 0.001

Test HPV+ 96.3 98.7 0.30

TEST HPV+ auto-prélèvement 86.3 92 0.18

Pretorius J Int J Cancer 2007

POSITION DE LA JPC

Type 1 Type 2 Type 3

VALEUR DIAGNOSTIQUE BIOPSIE DIRIGEE vs. SYSTEMATIQUE

Pretorius J Int J Cancer 2007

Seuil DIAG

Sensibilité de la colposcopiep

Biopsie dirigéeBiopsie dirigée + systématique Q4

CIN 2 65.9 % 45.9 % < 0.001

CIN 3 70.4 % 52 % < 0.001

Biopsie dirigée + systématique des Q4 augmente significativement la performance diagnostique

CIN 2 - DIFFICULTES DIAGNOSTIQUESImpact FCV & impression colposcopique

• Biopsie = CIN 2

• Risque CIN2+ à la conisation significativement plus important si FCV LIEHG vs. LIEBG (OR=2.8; 95% CI 1.7-4.8; p<0.0005)

• Risque CIN2+ à la conisation significativement plus important si impression colposcopique de haut grade vs. bas grade (OR=1.9; 95% CI 1.1-3.2; p=0.014)

Castle Am J Clin Pathol 2007

CIN2 biopsie

pré-opératoireConisation

n=492< CIN 2 n=240

CIN 2+ n=252

REPRODUCTIBILITE HISTOLOGIQUE

Robertson J Clin Pathol 1989

Reproductibilité inter-observateurs

Valeur de Kappa

CIN 1 0.11 (mauvaise)

CIN 2 0.2 (médiocre)

CIN 3 0.52 (modérée)

AIDE AU DIAGNOSTIC: la p16 & le Ki67

• Ki 67 marquage nucléaire cellules en prolifération

• Différenciation LIE / processus réactionnels

• P16 (INK4a) marquage cytoplasmique et nucléaire

• Marqueur de CIN 2-3

• Excellent VPN

Kruse Am J Surg Pathol 2002

Baak Cell Oncol 2005Klaes Am J Surg Pathol 2002

Ishikawa Int J Gynecol Cancer 2006Kalof Adv Anat Pathol 2006

O’Neil Adv Anat Pathol 2007

AIDE AU DIAGNOSTIC: la p16 superstar

• P16 (INK4a) marquage cytoplasmique et nucléaire

significative performance diagnostique CIN 2-3 (p=0,0004)

13 % sensibilité pour le diagnostic CIN 2-3

50 % faux négatifs

reprod inter-obs : kappa 0,566 0,749 (p<0,0001)

Bergeron Am J Clin Pathol 2010

Col normal LIEHG (CIN 2-3)LIEBG (CIN1) Cancer

Clairance de l’infection à HPV

Col normal

> 80 % 70 %

20 %

infection à HPV

CIN1 (5 ans)

Cancer du col de l’utérus (10-13 ans)

1 an D’après Zur Hausen et al. 2002

Persistance de l’infection à HPV

Co-facteurs :• Virus : type, variant, charge virale, intégration

• Host : immunité, type HLA

• Environnement : tabac, hormones, parité, nutrition…

CIN2 - HISTOIRE NATURELLE

• Revue de la littérature (50 études)

• Suivi 2 à 7 ans

Östor Int J Gynecol Pathol 1993

Syrjänen Eur J Obstet Gynecol 1996

Régression PersistanceProgression vers

invasion

CIN 2 43 % 35 % 5 %

CIN 3 32 % < 56 % > 12 %

CIN2 - HISTOIRE NATURELLELes adolescentes

• 93 adolescentes ( 21 ans)

• 53 (57%) LLETZ

- Anapath pièce 7 (13%) neg

- 40 (75%) CIN2+

• 40 (43%) suivi à 6 mois / suivi moyen 1 an

- 50% régression à 2 ans

- 4 (10%) perdues de vue…

Fuchs J Pediatr Adolesc Gynecol 2007

CIN2 - HISTOIRE NATURELLELes adolescentes

Fuchs J Pediatr Adolesc Gynecol 2007

Taux de régression à 2 ans des CIN 2 = 40 %

CIN2 - HISTOIRE NATURELLEALTS study

Castle Obst & Gyn 2009

Sur 2 ans

3 bras

pSuivi FCV

+ colpo-biopsie à 18 mois

Colposcopie si HPV+

Colposcopie

Diagnostic de CIN3 10.9% 10.3% 10.9% 0.8

Diagnostic de CIN2 5.8% 7.8% 9.9% <0.001

Diagnostic de CIN2 > 30 ans 4.2% - 5.5%0.3

Diagnostic de CIN2 < 30 ans 6.4% - 11.7%

CIN 2 HPV 16+ auraient un potentiel de régression spontanée plus faible que les CIN 2 dus aux autres types d’HPV

CIN2 - HISTOIRE NATURELLEImpact du typage HPV

Trimble Clin Cancer Research 2005

Persistance (%)

Régression (%)

p

HPV16+ seul (n=44) 79.5 20.5 0.05

HPV 16 + autres types HPV (n=24) 70.8 29.2 0.08

Autres types HPV non-16 (n=32) 59.4 40.6 0.08

Suivi de 18 mois

CIN2 non associés à HPV 16 ont une probabilité de régression spontanée significativement plus importante que les CIN2 HPV 16+ (p=0.04)

CIN 2 HPV 16+ auraient un potentiel de régression spontanée plus faible que les CIN 2 dus aux autres types d’HPV

CIN2 - HISTOIRE NATURELLEImpact du typage HPV

Castle Obst & Gyn 2009

Test HPV initial

vs. HR-HPV non 16+Risque de CIN2+ à la conisation

HPV- ou LR-HPV+ RR=0.38; 95% CI 0.13-1.1; p=0.07

HPV 16+ RR=2.7; 95% CI 1.6-4.5; p<0.0005

• Facteurs prédictifs de progression

- FCV LIEHG à 6 mois: OR=47.1; 95% CI 17.3-128.7

- FCV LIEHG à 12 mois: OR=21.5; 95% CI 5.1-90.8

- Persistance HR-HPV à 6 mois: OR=18.6; 95% CI 2.5-136.5

CIN2 - HISTOIRE NATURELLEFacteurs prédictifs

Syrjänen Int J Gynecol Cancer 2009

CIN2 - HISTOIRE NATURELLECharge virale HPV 16

Trimble Clin Cancer Res 2005

• Degré d’expression initial de la p16 significativement plus important pour les CIN2 qui ont progressé vers un CIN 3 que ceux qui vont persister ou régresser

CIN2 - HISTOIRE NATURELLEp16 (INK4a)

Omori Am J Clin Pathol 2007

Forte expression de la p16 serait prédictive du risque de progression / indication thérapeutique ?

CIN2 - HISTOIRE NATURELLEKi67

Kruse J Pathol 2003

Ki67 marqueur prédictif indépendant du risque de progression des CIN 1 et 2

• Equivalence des traitements

• Diagnostique histologique CIN 2 et 3 adolescentes et femmes jeunes / 2 options :– Traitement– Suivi sur 24 mois: FCV / colposcopie tous les 6 mois (colposcopie

satisfaisante)

REPENSER LA GESTION COLPOSCOPIQUE

REPENSER LA GESTION COLPOSCOPIQUE

Grade

Critères décisionnels

1 Code VERT

2 Code

ORANGE

3 Code ROUGE

Impression

colposcopique (Grade : G)

Absence de signes de gravité

Impression colposcopique intermédiaire

Présence de signes de gravité faisant évoquer la

possibilité d’un début d’invasion

Type de la zone de transformation

/ position de la lésion

(Type : T)

Type 1 Type 2 Type 3

Critères colposcopiques

(GTQ)

Surface de la lésion

(Quadrants : Q) Q1 Q2 Q3-Q4*

Age de la patiente 20 à 30 ans 31 à 39 ans > 40 ans

Critères non colposcopiques Résultats cyto–

histologiques

Résultats concordanrts

évocateurs d’une CIN 1

Résultats concordants,

évocateurs d’une CIN2

Résultats discordants ou

évocateurs d’une CIN3+

CONCLUSION

• Marqueurs prédictifs / moléculaires à venir…

• Abstention thérapeutique = Option femme jeune

• Délai 24 mois suivi semestriel

• Conditions:– Diagnostique histologique initial+++ / p16+++– Colposcopie satisfaisante– Patiente informée et compliante– Persistance ou aggravation = RAD+++

Merci de votre attention…