Post on 20-Jan-2020
1
Habilitation Habilitation àà diriger des recherches diriger des recherches
Dr. Mircea Dr. Mircea DarabantuDarabantu
10 Juin 200510 Juin 2005
2
S O M M A I R ES O M M A I R ECurriculum Curriculum VitaeVitae
ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 –– 19901990
TRAVAUX DE THESE 1990 TRAVAUX DE THESE 1990 –– 19941994
STAGES POSTDOCTORAUXSTAGES POSTDOCTORAUX
THEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESETHEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESEI. La tautomI. La tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene des bases de des bases de SchiffSchiff ddéérivrivéés de s de sséérinolsrinols commerciauxcommerciaux
II. La tautomII. La tautoméérie cyclerie cycle--cycle de cycle de spirooxazolidinesspirooxazolidines sséérinoliquesrinoliques
III. Applications de la tautomIII. Applications de la tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene et et cyclecycle--cyclecycle en synthen synthèèse asymse asyméétriquetriquedes 3,7des 3,7--dioxadioxa--rr--11-- azabicycloazabicyclo[3.3.0][3.3.0]--cc--55--octanes et octanoctanes et octan--22--ones substituones substituééss
IV. SynthIV. Synthèèses ses diastdiastéérrééososéélectiveslectives àà partir de partir de nitrophnitrophéénylsnylséérinolsrinols, en dehors de la, en dehors de latautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene
V. SynthV. Synthèèse de se de ss--triazinestriazines comportant des motifs comportant des motifs sséérinoliquesrinoliques:: nouvellesnouvellesmméélamines lamines àà applications potentielles en chimie supramolapplications potentielles en chimie supramolééculaireculaire
VI.VI. SynthSynthèèse et stse et stéérrééochimie des 3,7ochimie des 3,7--dioxadioxa--rr--11--azabicyclo[3.3.0]octazabicyclo[3.3.0]oct--cc--55--ylmylmééthoxydithoxydi-- etetss--triazinestriazines fonctionnalisfonctionnalisééss
VII. SynthVII. Synthèèse et fonctionnalisation de pyridinse et fonctionnalisation de pyridin--22--yldiazinesyldiazines
VIII. SynthVIII. Synthèèse de nouveaux systse de nouveaux systèèmes mes polyazapolyaza--hhééttéérocycliquesrocycliques ππ--ddééficitairesficitaires par rpar rééaction action dd’’homocouplagehomocouplage et couplage croiset couplage croiséé dans ladans la sséérie rie pyridiniquepyridinique et et diaziniquediazinique
PERSPECTIVES DE RECHERCHEPERSPECTIVES DE RECHERCHE
3
Curriculum Curriculum VitaeVitaeMircea Mircea DarabantuDarabantu
Professeur, UniversitProfesseur, Universitéé BabesBabes--BolyaiBolyai ClujCluj--Napoca, ROUMANIENapoca, ROUMANIE
Adresse professionnelleAdresse professionnelle UniversitUniversitéé BabesBabes--BolyaiBolyaiFacultFacultéé de Chimie et Gde Chimie et Géénie Chimiquenie Chimiquewww.chem.ubbcluj.rowww.chem.ubbcluj.roDDéépartement de Chimie Organiquepartement de Chimie Organique11 rue 11 rue AranyiAranyi JJàànosnos400 028 Cluj400 028 Cluj--Napoca, ROUMANIENapoca, ROUMANIE
Situation administrativeSituation administrative
20022002
19981998--20012001
19901990--19971997
19831983--19891989
19791979--19821982
Professeur Professeur àà ll’’UniversitUniversitéé BabesBabes--BolyaiBolyai
MaMaîître de Conftre de Conféérencesrences àà ll’’UniversitUniversitéé BabesBabes--BolyaiBolyai
Chef de TravauxChef de Travaux àà ll’’UniversitUniversitéé BabesBabes--BolyaiBolyai
ChercheurChercheur àà ll’’Institut de Recherche Chimique et Institut de Recherche Chimique et Pharmaceutique Bucarest, Centre ClujPharmaceutique Bucarest, Centre Cluj--Napoca, RoumanieNapoca, Roumanie
IngIngéénieur Chimistenieur Chimiste dans ldans l’’Entreprise de MEntreprise de Méédicaments dicaments TERAPIA, ClujTERAPIA, Cluj--Napoca, RoumanieNapoca, Roumanie
4
Professeur AssociProfesseur Associéé àà ll’’I.U.TI.U.T de Rouen et stage de recherche de Rouen et stage de recherche àà ll’’I.R.C.O.F.I.R.C.O.F.
Chercheur InvitChercheur Invitéé (Poste Rouge C.N.R.S.)(Poste Rouge C.N.R.S.) àà ll’’I.R.C.O.F.I.R.C.O.F.
MaMaîître de Conftre de Conféérences Associrences Associéé àà ll’’I.U.TI.U.T de Rouen de Rouen et stage de recherche et stage de recherche àà ll’’l.R.C.O.F.l.R.C.O.F.
PostPost--DoctoratDoctorat laboratoire du laboratoire du Pr. M. C. Pr. M. C. LasneLasne àà ll’’UniversitUniversitéé de Caen de Caen àà ll’’I.S.M.R.AI.S.M.R.A
PostPost--DoctoratDoctorat laboratoire du laboratoire du Pr. J. C. Pr. J. C. PommeletPommelet àà ll’’UniversitUniversitéé de Caen de Caen àà ll’’I.S.M.R.AI.S.M.R.A
Stage de rechercheStage de recherche àà ll’’I.R.C.O.F.I.R.C.O.F.
Stage de documentationStage de documentation àà ll’’I.R.C.O.F.I.R.C.O.F.
PostPost--DoctoratDoctorat laboratoire du laboratoire du Pr. A. R. Pr. A. R. KatritzkyKatritzky, Universit, Universitéé de Floride, Dde Floride, Déépartement de Chimie, partement de Chimie, GainesvilleGainesville, Florida, U.S.A. , Florida, U.S.A.
Stage de documentationStage de documentation àà ll’’I.R.C.O.F.I.R.C.O.F.
ThThèèse de Doctorat en Chimie Organiquese de Doctorat en Chimie Organique (Universit(Universitéé BabesBabes--BolyaiBolyai) ) Laboratoire du Laboratoire du Pr. S. Pr. S. MagerMager
Technologie de composTechnologie de composéés organiquess organiquesLaboratoire du Laboratoire du Pr. R. Pr. R. BacalogluBacaloglu,, Institut Polytechnique Institut Polytechnique TraianTraian VuiaVuia, D, Déépartement de Chimie partement de Chimie Organique, Timisoara, Roumanie Organique, Timisoara, Roumanie
S t a g e s S t a g e s 2005 2005 JanvierJanvier--JuinJuin2004 2004 AvrilAvril--JuinJuin2003 2003 FevrierFevrier--MaiMai
2002 2002 JanvierJanvier--JuinJuin
2001 2001 MarsMars--MaiMai
2000 2000 MaiMai--SeptembreSeptembre
19991999--2000 2000 OctobreOctobre--AvrilAvril
1999 1999 MaiMai--JuinJuin
1997 Septembre1997 Septembre
19961996--1997 1997 SeptembreSeptembre--AoAoûûtt
1994 Mai1994 Mai
ThThèèse de Doctoratse de Doctorat19901990--19941994
Diplôme en GDiplôme en Géénie nie Chimique Chimique 19791979
5
S O M M A I R ES O M M A I R ECurriculum Curriculum VitaeVitae
ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT LA THESE DOCTORALE 1979 ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT LA THESE DOCTORALE 1979 –– 19901990
TRAVAUX DE THESE 1990 TRAVAUX DE THESE 1990 –– 19941994
STAGES POSTDOCTORAUXSTAGES POSTDOCTORAUX
THEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESETHEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESEI. La tautomI. La tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene des bases de des bases de SchiffSchiff ddéérivrivéés de s de sséérinolsrinols commerciauxcommerciaux
II. La tautomII. La tautoméérie cyclerie cycle--cycle de cycle de spirooxazolidinesspirooxazolidines sséérinoliquesrinoliques
III. Applications de la tautomIII. Applications de la tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene et et cyclecycle--cyclecycle en synthen synthèèse asymse asyméétriquetriquedes 3,7des 3,7--dioxadioxa--rr--11-- azabicycloazabicyclo[3.3.0][3.3.0]--cc--55--octanes et octanoctanes et octan--22--ones substituones substituééss
IV. SynthIV. Synthèèses ses diastdiastéérrééososéélectiveslectives àà partir de partir de nitrophnitrophéénylsnylséérinolsrinols, en dehors de la, en dehors de latautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene
V. SynthV. Synthèèse de se de ss--triazinestriazines comportant des motifs comportant des motifs sséérinoliquesrinoliques:: nouvellesnouvellesmméélamines lamines àà applications potentielles en chimie supramolapplications potentielles en chimie supramolééculaireculaire
VI.VI. SynthSynthèèse et stse et stéérrééochimie des 3,7ochimie des 3,7--dioxadioxa--rr--11--azabicyclo[3.3.0]octazabicyclo[3.3.0]oct--cc--55--ylmylmééthoxydithoxydi-- etetss--triazinestriazines fonctionnalisfonctionnalisééss
VII. SynthVII. Synthèèse et fonctionnalisation de pyridinse et fonctionnalisation de pyridin--22--yldiazinesyldiazines
VIII. SynthVIII. Synthèèse de nouveaux systse de nouveaux systèèmes mes polyazapolyaza--hhééttéérocycliquesrocycliques ππ--ddééficitairesficitaires par rpar rééaction action dd’’homocouplagehomocouplage et couplage croiset couplage croiséé dans ladans la sséérie rie pyridiniquepyridinique et et diaziniquediazinique
PERSPECTIVES DE RECHERCHEPERSPECTIVES DE RECHERCHE
6
NH+Me2 Cl- NH2+Me Cl-
O
NH+Me2 Cl-
Amitriptyline Nortriptyline DoxepineR R R
O
O ON(i-Pr)2Me Br- N
S
OH
N N
O
MeH
O2
HN
N
N
N
O
H2NO
OHPro-Banthine Piroxicam Acyclovir
+
R RR
ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT LA THESE DOCTORALE 1979 ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT LA THESE DOCTORALE 1979 –– 19901990
activitactivitééss en recherche appliquen recherche appliquéée dans le domaine de la chimie pharmaceutiquee dans le domaine de la chimie pharmaceutique
Antidépresseurs, 5 brevets
Antiulcéreux, 1 brevet Antiinflammatoire, 2 brevets Antiviral, 1 brevet
Antibiotique2 brevets
OH OH
HNCl
ClO
O2N
Chloromicetyne R
7
S O M M A I R ES O M M A I R ECurriculum Curriculum VitaeVitae
ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 –– 19901990
TRAVAUX DE THESE 1990 TRAVAUX DE THESE 1990 –– 19941994
STAGES POSTDOCTORAUXSTAGES POSTDOCTORAUX
THEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESETHEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESEI. La tautomI. La tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene des bases de des bases de SchiffSchiff ddéérivrivéés de s de sséérinolsrinols commerciauxcommerciaux
II. La tautomII. La tautoméérie cyclerie cycle--cycle de cycle de spirooxazolidinesspirooxazolidines sséérinoliquesrinoliques
III. Applications de la tautomIII. Applications de la tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene et et cyclecycle--cyclecycle en synthen synthèèse asymse asyméétriquetriquedes 3,7des 3,7--dioxadioxa--rr--11-- azabicycloazabicyclo[3.3.0][3.3.0]--cc--55--octanes et octanoctanes et octan--22--ones substituones substituééss
IV. SynthIV. Synthèèses ses diastdiastéérrééososéélectiveslectives àà partir de partir de nitrophnitrophéénylsnylséérinolsrinols, en dehors de la, en dehors de latautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene
V. SynthV. Synthèèse de se de ss--triazinestriazines comportant des motifs comportant des motifs sséérinoliquesrinoliques:: nouvellesnouvellesmméélamines lamines àà applications potentielles en chimie supramolapplications potentielles en chimie supramolééculaireculaire
VI.VI. SynthSynthèèse et stse et stéérrééochimie des 3,7ochimie des 3,7--dioxadioxa--rr--11--azabicyclo[3.3.0]octazabicyclo[3.3.0]oct--cc--55--ylmylmééthoxydithoxydi-- etetss--triazinestriazines fonctionnalisfonctionnalisééss
VII. SynthVII. Synthèèse et fonctionnalisation de pyridinse et fonctionnalisation de pyridin--22--yldiazinesyldiazines
VIII. SynthVIII. Synthèèse de nouveaux systse de nouveaux systèèmes mes polyazapolyaza--hhééttéérocycliquesrocycliques ππ--ddééficitairesficitaires par rpar rééaction action dd’’homocouplagehomocouplage et couplage croiset couplage croiséé dans ladans la sséérie rie pyridiniquepyridinique et et diaziniquediazinique
PERSPECTIVES DE RECHERCHEPERSPECTIVES DE RECHERCHE
8
TRAVAUX DE THESE 1990 TRAVAUX DE THESE 1990 -- 19941994«« HHééttéérocycles saturrocycles saturéés s àà cinq ou six chacinq ou six chaîînons (1,3nons (1,3--oxazolidines et 1,3oxazolidines et 1,3--dioxanes) ddioxanes) déérivrivéés s ou prou préécurseurs du curseurs du thrthrééoo--pp--nitrophnitrophéénylsnylséérinolrinol»»
Chapitre 1:Chapitre 1: 55--ChloroChloro--44--phphéénylnyl--1,31,3--dioxanes, intermdioxanes, interméédiaires dans la synthdiaires dans la synthèèse de Chloromycse de Chloromycéétinetine®®
1. V. Vasilioni, M. Darabantu and C. FodorPatent RO 98603/1987
2. V. Vasilioni, M. Darabantu, C. Fodor and L. FeyPatent RO 98730/1987
Ph Cl2 solvant halogéné t.a.
NiCl2
170 oCPh
Cl CH2=O / H2SO4 aq.
100 oC
OO
Cl
Ph
OOPh
Cl
O O
ClPh
HNO3
O O
Clp-NPh
NH3 / EtOH
O O
p-NPhNH2
H+
OH OH
p-NPhNH2
III III
IV V VI
p-NPh: para-nitrophenyl
PrinsE:Z = 50 : 50
Ph
Cl
Cl55 % (I + II) 55 %
37 % 30 %
9
Chapitre 2:Chapitre 2: SynthSynthèèse de se de 1,31,3--oxazolidines et 1,3oxazolidines et 1,3--dioxanes par cyclisation dioxanes par cyclisation rréégiosgioséélectivelective et et diastdiastéérrééospospéécifiquecifiquedu du thrthrééoo--pp--nitrophnitrophéénylsnylséérinolrinol
1. M. 1. M. DarabantuDarabantu, S. , S. MagerMager, G. , G. PlPléé and C. and C. PuscasPuscasHeterocyclesHeterocycles 19951995, , 4141, 2327, 2327--23562356
2. M. 2. M. DarabantuDarabantu, S. , S. MagerMager, C. , C. PuscasPuscas, M. , M. BogdanBogdan, E. , E. CotoraCotora, G. , G. PlPléé and I. and I. BratuBratuRev. Rev. RoumRoum. . ChimChim.. 19941994, , 3939, 955, 955--965 965
3.3. M. M. DarabantuDarabantu,, S. S. MagerMager, C. , C. PuscasPuscas, M. Bogdan, G. , M. Bogdan, G. PlPléé, E. , E. CotoraCotora andand D. D. KovacsKovacsRev. Rev. RoumRoum. . ChimChim.. 19951995, , 4040, 453, 453--461461
4.4. M. M. DarabantuDarabantu,, S. S. MagerMager, C. , C. PuscasPuscas, G. , G. PlPléé, M. Bogdan , M. Bogdan andand E. E. CotoraCotoraRev. Rev. RoumRoum. . ChimChim.. 19951995, , 4040, 907, 907--916916
5.5. S. S. MagerMager, I. , I. GrosuGrosu, M. Horn, I. , M. Horn, I. HoparteanHopartean, , M. M. DarabantuDarabantu, C. , C. PuscasPuscas, D. Kovacs and G. , D. Kovacs and G. PlPlééRomanianRomanian ChemicalChemical QuarterlyQuarterly ReviewsReviews, , 19951995, , 33, 201, 201--228228
OH OH
NH2O2N
12 3
O NH
p-NPh CH2OH
NOO
p-NPhSS
SS
S
R
R
SS
OH OH
NO2N
12 3
SS
O O
p-NPhNH2
S
ROS
2
4
5
2 8
45
1
O
O
Chapitre 3:Chapitre 3: Analyse structurale de 1,3Analyse structurale de 1,3--oxazolidines et 1,3oxazolidines et 1,3--dioxanes ddioxanes déérivrivéés ou prs ou préécurseurs du curseurs du thrthrééoo--pp--nitronitro--phphéénylsnylséérinolrinol
10
S O M M A I R ES O M M A I R ECurriculum Curriculum VitaeVitae
ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 –– 19901990
TRAVAUX DE THESE 1990 TRAVAUX DE THESE 1990 –– 19941994
STAGES POSTDOCTORAUXSTAGES POSTDOCTORAUX
THEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESETHEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESEI. La tautomI. La tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene des bases de des bases de SchiffSchiff ddéérivrivéés de s de sséérinolsrinols commerciauxcommerciaux
II. La tautomII. La tautoméérie cyclerie cycle--cycle de cycle de spirooxazolidinesspirooxazolidines sséérinoliquesrinoliques
III. Applications de la tautomIII. Applications de la tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene et et cyclecycle--cyclecycle en synthen synthèèse asymse asyméétriquetriquedes 3,7des 3,7--dioxadioxa--rr--11-- azabicycloazabicyclo[3.3.0][3.3.0]--cc--55--octanes et octanoctanes et octan--22--ones substituones substituééss
IV. SynthIV. Synthèèses ses diastdiastéérrééososéélectiveslectives àà partir de partir de nitrophnitrophéénylsnylséérinolsrinols, en dehors de la, en dehors de latautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene
V. SynthV. Synthèèse de se de ss--triazinestriazines comportant des motifs comportant des motifs sséérinoliquesrinoliques:: nouvellesnouvellesmméélamines lamines àà applications potentielles en chimie supramolapplications potentielles en chimie supramolééculaireculaire
VI.VI. SynthSynthèèse et stse et stéérrééochimie des 3,7ochimie des 3,7--dioxadioxa--rr--11--azabicyclo[3.3.0]octazabicyclo[3.3.0]oct--cc--55--ylmylmééthoxydithoxydi-- etetss--triazinestriazines fonctionnalisfonctionnalisééss
VII. SynthVII. Synthèèse et fonctionnalisation de pyridinse et fonctionnalisation de pyridin--22--yldiazinesyldiazines
VIII. SynthVIII. Synthèèse de nouveaux systse de nouveaux systèèmes mes polyazapolyaza--hhééttéérocycliquesrocycliques ππ--ddééficitairesficitaires par rpar rééaction action dd’’homocouplagehomocouplage et couplage croiset couplage croiséé dans ladans la sséérie rie pyridiniquepyridinique et et diaziniquediazinique
PERSPECTIVES DE RECHERCHEPERSPECTIVES DE RECHERCHE
11
STAGES POSTDOCTORAUXSTAGES POSTDOCTORAUX
I.I. Septembre 1996 Septembre 1996 –– AoAoûûtt 1997 1997 Stage Stage àà Florida Center for Heterocyclic CompoundsFlorida Center for Heterocyclic Compounds Gainesville, U.S.A. Gainesville, U.S.A. Pr. A. R. Pr. A. R. KatritzkyKatritzky
RRééactivitactivitéé sséélective de lective de carbanionscarbanions hybridhybridéés en sps en sp33 et spet sp22 de 1,2,4de 1,2,4--triazolestriazoles--11--substitusubstituéés. s. Une approche comparativeUne approche comparative
i) mi) méétallationtallation: : nn--BuLiBuLi, LDA, LDA
ii) ii) fonctionnalisationfonctionnalisation: D: D22O, RX, PhO, RX, Ph22CO, CO, PhNCOPhNCO
A.R. A.R. KatritzkyKatritzky,, M. M. DarabantuDarabantu, , D. C. D. C. AslanAslan and D. C. and D. C. OniciuOniciuJ. J. OrgOrg. Chem. Chem.. 1998,1998, 6363, 4323, 4323--43324332
N
NN
Nα
N
NN
α
N
NN
α
3
5N
NN
( )nα
n = 1, 5
12
N
NN
i) 2 éq. n-BuLi / 1min. - 9 hrs. / -78 oC / THFii) H2O / -78 oC
N
NN
N
NN+
i) 2 éq. n-BuLi / -78 oC / THF ii) 12 heures à t.a.iii) H2O / t.a.
N
NN
N
NN+
(50 %) (50 %)
(10 %) (90 %)
N
NN
LiLi
α γ
5
N
NN i) 1 éq. n-BuLi / 15 min. / -78 oC / THF
ii) 1éq. MeI / - 78 oC / 2 hrs.iii) 1 éq. n-BuLi / 15 min. / -78 oC / THFiv) 1 éq. MeI / - 78 oC a t.a.
N
NNEt
N
NNMe
i) 1 éq. n-BuLi / 15 min. / -78 oC / THF ii) 1éq. MeI / - 78 oC a t.a.
N
NN
LiMe
α γ
553 %
60 %
13
1.1. M. M. DarabantuDarabantu,, T. T. LequeuxLequeux, J. C. , J. C. PommeletPommelet, N. , N. PlPléé, A. , A. TurckTurck andand L. ToupetL. ToupetTetrahedron LettersTetrahedron Letters 20002000, , 4141, 6763, 6763-- 67676767
2.2. M. M. DarabantuDarabantu,, T. T. LequeuxLequeux, J. C. , J. C. PommeletPommelet, N. , N. PlPléé andand A. A. TurckTurckTetrahedronTetrahedron 20012001, , 5757, 739, 739--750750
3.3. F. F. ToudicToudic, A. , A. TurckTurck, N. , N. PlPléé, G. , G. QuQuééguinerguiner, , M. M. DarabantuDarabantu, T. , T. LequeuxLequeux andand J. C. J. C. PommeletPommeletJ. Heterocyclic Chem. J. Heterocyclic Chem. 20032003, , 4040, 855, 855--859859
II. Octobre 1999 II. Octobre 1999 -- Avril 2000 Avril 2000 Stage Stage àà ll’’ I. S. M. R. A. Caen, FranceI. S. M. R. A. Caen, FrancePr. J. C. Pr. J. C. PommeletPommelet
La fluoration nuclLa fluoration nuclééophile sophile séélective de lective de chlorodiazineschlorodiazines
N,N
Cl
R1
xPS + y(Et3N.3HF)N,N
F
R2
R1 = Cl, SMe, Ph R2 = F, Cl, SMe, Ph
N NMe Me
Me MeH+F-
PS.1HF
N NMe Me
Me Me
N NMe Me
Me MeH+HF2
-
PS.3HF
HF
N
N
F
Cl
selectivite: 70 %: rendement: 40 %
NN
Cl
F
selectivite: 96 %rendement: 53 %
N
N
F
Clselectivite: 70 %rendement: 35 %
NN
F
Clselectivite: 96 %rendement: 37 %
14
III. Mai 2000 III. Mai 2000 –– Septembre 2000Septembre 2000Stage Stage àà ll’’ I. S. M. R. A. Caen, FranceI. S. M. R. A. Caen, FrancePr. M. C. Pr. M. C. LasneLasne
SynthSynthèèse et se et éévaluation biologique de valuation biologique de naphthyridonesnaphthyridones carboxamidescarboxamides haloghalogéénnééeses
NN
Y
OCH3
N
CF3
CF3
O
CH3XN
N
CO
Y
OCH3
N
CF3
CF3
O
CH3XN
CO
Y
O
OH HNCH3
N
CF3
CF3
O
CH3X
X, Y = F, Br, I
C. C. BagotBagot--GuGuééretret, M. D. Le Bas, S. , M. D. Le Bas, S. TymciuTymciu, , M. M. DarabantuDarabantu, P. , P. EmondEmond, D. , D. GuilloteauGuilloteau, M. C. , M. C. LasneLasne, A. , A. WijkhuisenWijkhuisen, L. , L. BarrBarréé and C. and C. PerrioPerrioBioconjugateBioconjugate ChemistryChemistry 20032003, , 1414(3), 629(3), 629--643643
15
S O M M A I R ES O M M A I R ECurriculum Curriculum VitaeVitae
ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 –– 19901990
TRAVAUX DE THESE 1990 TRAVAUX DE THESE 1990 –– 19941994
STAGES POSTDOCTORAUXSTAGES POSTDOCTORAUX
THEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESETHEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESEI. La tautomI. La tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene des bases de des bases de SchiffSchiff ddéérivrivéés de s de sséérinolsrinols commerciauxcommerciaux
II. La tautomII. La tautoméérie cyclerie cycle--cycle de cycle de spirooxazolidinesspirooxazolidines sséérinoliquesrinoliques
III. Applications de la tautomIII. Applications de la tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene et et cyclecycle--cyclecycle en synthen synthèèse asymse asyméétriquetriquedes 3,7des 3,7--dioxadioxa--rr--11-- azabicycloazabicyclo[3.3.0][3.3.0]--cc--55--octanes et octanoctanes et octan--22--ones substituones substituééss
IV. SynthIV. Synthèèses ses diastdiastéérrééososéélectiveslectives àà partir de partir de nitrophnitrophéénylsnylséérinolsrinols, en dehors de la, en dehors de latautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene
V. SynthV. Synthèèse de se de ss--triazinestriazines comportant des motifs comportant des motifs sséérinoliquesrinoliques:: nouvellesnouvellesmméélamines lamines àà applications potentielles en chimie supramolapplications potentielles en chimie supramolééculaireculaire
VI.VI. SynthSynthèèse et stse et stéérrééochimie des 3,7ochimie des 3,7--dioxadioxa--rr--11--azabicyclo[3.3.0]octazabicyclo[3.3.0]oct--cc--55--ylmylmééthoxydithoxydi-- etetss--triazinestriazines fonctionnalisfonctionnalisééss
VII. SynthVII. Synthèèse et fonctionnalisation de pyridinse et fonctionnalisation de pyridin--22--yldiazinesyldiazines
VIII. SynthVIII. Synthèèse de nouveaux systse de nouveaux systèèmes mes polyazapolyaza--hhééttéérocycliquesrocycliques ππ--ddééficitairesficitaires par rpar rééaction action dd’’homocouplagehomocouplage et couplage croiset couplage croiséé dans ladans la sséérie rie pyridiniquepyridinique et et diaziniquediazinique
PERSPECTIVES DE RECHERCHEPERSPECTIVES DE RECHERCHE
16
THEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESETHEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESEI. La tautomI. La tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene des bases de des bases de SchiffSchiff ddéérivrivéés de s de sséérinolsrinols commerciauxcommerciaux
( )n
R2OH
R1
N
R2 ( )nO
N
R1
n = 0, 1R1 = H, MeR2 = H, substituant ayant valeurs σ+ ou σ− selon l'équation d' Hammet-Brown
K H
OH OH
NH2R2
R1R1 = H, R2 = MeR1 = H, R2 = EtR1 = H, R2 = CH2OHR1 = Ph, R2 = H (1S,2S)R1 = p-nitrophényle (p-NPh), R2 = H (1S,2S)
1 2 3
La La simplesimple tautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene: : le partenaire carbonylle partenaire carbonyléé est du type est du type aromatiquearomatique ((HHéét)arylaldt)arylaldééhydehydeééquilibrequilibre àà cinqcinq termestermessimplessimples bases de Schiff bases de Schiff ddééttééctablesctables (IR + RMN)(IR + RMN)
--rréégiosgioséélectivelective--non non diastdiastéérrééososéélectivelective
1.1. M. M. DarabantuDarabantu, , G. G. PlPléé, S. , S. MagerMager, C. , C. PuscasPuscas and L. and L. GainaGainaRev. Rev. RoumRoum. . ChimChim.. 19971997, , 4242, 1137, 1137--11401140
2.2. M. M. DarabantuDarabantu, G. , G. PlPléé, S. , S. MagerMager, E. , E. CotoraCotora, L. , L. GainaGaina, L. , L. CostasCostas and A. Matesand A. MatesTetrahedronTetrahedron 19971997, , 5353, 1873, 1873--18901890
s s éé r i n o l sr i n o l s
OH OH
N
(Hét)Ar
p-NPhO
N
p-NPh
CH2OH(Hét)Ar
HN
O
OH
p-NPh(Hét)Ar
H
2 2KH, KX
E : Z 100 : 0
17
O
O
OH OH
NH2R2
R1
R1 = H, R2 = MeR1 = H, R2 = EtR1 = H, R2 = CH2OHR1 = Ph, R2 = H (1S,2S)R1 = p-nitrophényle (p-NPh), R2 = H (1S,2S)
12
3
N
NHO
HO
R1
R2
OH
OH
R1R2
BS
NHO
HO
R2
N
O
CH2OH
R2
HBS-OX
N
O R1
CH2OHHOX-OX
O
N
R1
HOH2CH
R1 = Ph p-NPhR2 = H
N
O
R2
CH2OH
HOX-OX
O
NR2
HOH2C
H
R1 = HR2 = Me Et CH2OH
22' 2'2
2
(deux diastereoisomeres)
(six diastereoisomeres)(trois diastereoisomeres)
100 : 0 E,E 100 : 0 E
(60 - 90 %)EtOH ou solvant aromatique / p-TsOH reflux
La La doubledouble tautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene:: ééquilibresquilibres complexes dependent complexes dependent dudu type type dudu sséérinolrinol de de ddéépartpartdoublesdoubles bases de Schiff bases de Schiff ddééttééctablesctables (IR et / (IR et / ouou RMN)RMN)
C. C. MaiereanuMaiereanu, , M. M. DarabantuDarabantu, G. , G. PlPléé, C. , C. BerghianBerghian, E. , E. CondamineCondamine, Y. , Y. RamondencRamondenc, I. , I. SilaghiSilaghi--DumitrescuDumitrescu andand S. S. MagerMagerTetrahedronTetrahedron 20022002, , 5858, 2681, 2681--26932693
--rréégiosgioséélectivelective--non non diastdiastéérrééososéélectivelective
18
S O M M A I R ES O M M A I R ECurriculum Curriculum VitaeVitae
ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 –– 19901990
TRAVAUX DE THESE 1990 TRAVAUX DE THESE 1990 –– 19941994
STAGES POSTDOCTORAUXSTAGES POSTDOCTORAUX
THEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESETHEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESEI. La tautomI. La tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene des bases de des bases de SchiffSchiff ddéérivrivéés de s de sséérinolsrinols commerciauxcommerciaux
II. La tautomII. La tautoméérie cyclerie cycle--cycle de cycle de spirooxazolidinesspirooxazolidines sséérinoliquesrinoliques
III. Applications de la tautomIII. Applications de la tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene et et cyclecycle--cyclecycle en synthen synthèèse asymse asyméétriquetriquedes 3,7des 3,7--dioxadioxa--rr--11-- azabicycloazabicyclo[3.3.0][3.3.0]--cc--55--octanes et octanoctanes et octan--22--ones substituones substituééss
IV. SynthIV. Synthèèses ses diastdiastéérrééososéélectiveslectives àà partir de partir de nitrophnitrophéénylsnylséérinolsrinols, en dehors de la, en dehors de latautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene
V. SynthV. Synthèèse de se de ss--triazinestriazines comportant des motifs comportant des motifs sséérinoliquesrinoliques:: nouvellesnouvellesmméélamines lamines àà applications potentielles en chimie supramolapplications potentielles en chimie supramolééculaireculaire
VI.VI. SynthSynthèèse et stse et stéérrééochimie des 3,7ochimie des 3,7--dioxadioxa--rr--11--azabicyclo[3.3.0]octazabicyclo[3.3.0]oct--cc--55--ylmylmééthoxydithoxydi-- etetss--triazinestriazines fonctionnalisfonctionnalisééss
VII. SynthVII. Synthèèse et fonctionnalisation de pyridinse et fonctionnalisation de pyridin--22--yldiazinesyldiazines
VIII. SynthVIII. Synthèèse de nouveaux systse de nouveaux systèèmes mes polyazapolyaza--hhééttéérocycliquesrocycliques ππ--ddééficitairesficitaires par rpar rééaction action dd’’homocouplagehomocouplage et couplage croiset couplage croiséé dans ladans la sséérie rie pyridiniquepyridinique et et diaziniquediazinique
PERSPECTIVES DE RECHERCHEPERSPECTIVES DE RECHERCHE
19
II. La tautomII. La tautoméérie cyclerie cycle--cycle de cycle de spirooxazolidinesspirooxazolidines sséérinoliquesrinoliquesle le partenairepartenaire carbonylcarbonyléé estest dudu type type aliphatiquealiphatique ((cyclanonescyclanones àà 5 5 –– 7 7 chachaîînonsnons))bases de Schiff (bases de Schiff (formesformes chachaîînene) ) sontsont non d non d éé t t éé c t a b l e sc t a b l e s
O NH
CH2OHCH2OH
( )n
RR = H, Me, t-Bun = 0 - 2
1 O NH
CH2OHCH2OH
( )nR
1O NH
RCH2OH
HN O
HOH2CR
R = Me, Et, CH2OH
3
911
1
RAr = Ph, p-NPhR = H, t-Bu
1 1
8 8
HN O
Ar
HOO NH
CH2OHAr
R
SimpleSimple tautomtautoméérie cyclerie cycle--cycle: cycle: R = H: R = H: homomèrique
R R ≠≠ H : H : diastéréoisomèrique2 stéréoisomères
DoubleDouble tautomtautoméérie cyclerie cycle--cycle cycle : : R R ≠≠ CHCH22OHOH diastéréoisomèrique R = CHR = CH22OH OH diastéréoisomèrique
4 stéréoisomères 2 stéréoisomères
SimpleSimple tautomtautoméérierie cyclecycle--cycle cycle : : R = H R = H régioisomèrique
2 régioisomères
R R ≠≠ HH Régioisomèrique et diastéréoisomèrique4 stéréoisomères
DoubleDouble tautomtautoméérierie cyclecycle--cycle cycle : : Régioisomèrique et diastéréoisomèrique6 stéréoisomères
ON
ArHOH2C
NO
Ar CH2OH
H
H
1
9
20
CaractCaractééristiques:ristiques:-- EquilibresEquilibres rapides (voir instantanrapides (voir instantanéés)s)-- Les solvants Les solvants chchéélatantslatants (DMSO(DMSO--dd66, THF, THF--dd8, 8, CDCD33COCDCOCD33) ) largementlargement favorisentfavorisent uneune seuleseule formeforme
CH2OH H-2 CH2OH H-3, NH
DMSO-d6
CDCl3
1. 1. M. M. DarabantuDarabantu, G. , G. PlPléé, C. , C. MaiereanuMaiereanu, I. , I. SilaghiSilaghi--DumitrescuDumitrescu, Y. , Y. RamondencRamondenc andand S. S. MagerMagerTetrahedronTetrahedron 20002000, , 5656, 3799 , 3799 –– 38163816
2.2. C. C. MaiereanuMaiereanu, , M. M. DarabantuDarabantu, G. , G. PlPléé, Y. , Y. RamondencRamondenc and L. and L. ToupetToupetRev. Rev. RoumRoum. . ChimChim. . 20052005 in pressin press
ΔG (NH-eq.) = -2.72 kJ/mole (RMN)-3.64 kJ/mole (ab initio RHF / 3-21G*)
H
O
N
H
H
HOH
Pht-Bu
O
N
HPh
HHOH2C
t-Bu
H
O
N
H
HHOH2C
Ph
t-Bu
H
PhHOH
O
NH
t-Bu
23
DMSO-d6: 0 %CDCl3: 13 %
DMSO-d6: 0 %CDCl3: 5 %
DMSO-d6: 0 %CDCl3: 14 %
DMSO-d6: 100%CDCl3: 68 %
21
S O M M A I R ES O M M A I R ECurriculum Curriculum VitaeVitae
ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 –– 19901990
TRAVAUX DE THESE 1990 TRAVAUX DE THESE 1990 –– 19941994
STAGES POSTDOCTORAUXSTAGES POSTDOCTORAUX
THEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESETHEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESEI. La tautomI. La tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene des bases de des bases de SchiffSchiff ddéérivrivéés de s de sséérinolsrinols commerciauxcommerciaux
II. La tautomII. La tautoméérie cyclerie cycle--cycle de cycle de spirooxazolidinesspirooxazolidines sséérinoliquesrinoliques
III. Applications de la tautomIII. Applications de la tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene et et cyclecycle--cyclecycle en synthen synthèèse asymse asyméétriquetriquedes 3,7des 3,7--dioxadioxa--rr--11-- azabicycloazabicyclo[3.3.0][3.3.0]--cc--55--octanes et octanoctanes et octan--22--ones substituones substituééss
IV. SynthIV. Synthèèses ses diastdiastéérrééososéélectiveslectives àà partir de partir de nitrophnitrophéénylsnylséérinolsrinols, en dehors de la, en dehors de latautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene
V. SynthV. Synthèèse de se de ss--triazinestriazines comportant des motifs comportant des motifs sséérinoliquesrinoliques:: nouvellesnouvellesmméélamines lamines àà applications potentielles en chimie supramolapplications potentielles en chimie supramolééculaireculaire
VI.VI. SynthSynthèèse et stse et stéérrééochimie des 3,7ochimie des 3,7--dioxadioxa--rr--11--azabicyclo[3.3.0]octazabicyclo[3.3.0]oct--cc--55--ylmylmééthoxydithoxydi-- etetss--triazinestriazines fonctionnalisfonctionnalisééss
VII. SynthVII. Synthèèse et fonctionnalisation de pyridinse et fonctionnalisation de pyridin--22--yldiazinesyldiazines
VIII. SynthVIII. Synthèèse de nouveaux systse de nouveaux systèèmes mes polyazapolyaza--hhééttéérocycliquesrocycliques ππ--ddééficitairesficitaires par rpar rééaction action dd’’homocouplagehomocouplage et couplage croiset couplage croiséé dans ladans la sséérie rie pyridiniquepyridinique et et diaziniquediazinique
PERSPECTIVES DE RECHERCHEPERSPECTIVES DE RECHERCHE
22
III. Applications de la tautomIII. Applications de la tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene et et cyclecycle--cyclecycle en synthen synthèèse asymse asyméétriquetriquedes 3,7des 3,7--dioxadioxa--rr--11-- azabicycloazabicyclo[3.3.0][3.3.0]--cc--55--octanes et octanoctanes et octan--22--ones substituones substituééss
OHHONH2
R1 2 3R
1 2 3
OHHON
tautomerie cycle - chaineR1 2 3
OHON tautomerie cycle - cycleH
N OO 123
4 5 6
78
3,7-DiOxa-r-1-AzaBicyclo [3.3.0]-c-5-Octane
R
Groupe Groupe O,N,O,N,OO--doubledouble protectriceprotectricedans la chimie des sdans la chimie des séérinolsrinols
19501950’’
ConsConséérvantsrvantsPlastifiantsPlastifiants
AdjuvantsAdjuvants cosmcosméétiquestiques80 Brevets 80 Brevets
1960 1960 -- 19801980
BiocidesBiocides19851985--19901990
AnticancereuxAnticancereux19901990
SystSystèèmesmes transporteurstransporteurslypophileslypophiles
20022002
DOABODOABO
N1
2
3
4 5 6
7
8
r-1-azabicyclo[3.3.0]-c-5-octane pyrolizidine centre d'alcaloïdes du gêne Senecio
23
A partir des sA partir des séérinolsrinols CC--11--substitusubstituéés s selonselon la la tautomtautoméérierie cycle cycle -- chachaîînene
NOO
Ar
Ph
H
O
268 N
OO
Ar
Ph
H
Ocis trans
Ar = Ph; cis 66 (45 %) : trans 3 3 (22 %) p-NPh; cis 85 (50 %) : trans 15 (9 %)
i) Ph-CH=Oii) Cl2CO
OH OH
NH2
SS1 2
3
O NO
Ph H
O
ONO
PhH
O
6
8
8'
O NO
Ph H
O
ONO
PhH
O
trans cis
cis vs. trans 84 (68 %) : 16
6'
i) O=CH-C6H4-CH=Oii) Cl2CO
OH OH
NH2O2N
p-NPhSS
1 23A: deux A: deux éélectrophiles i d e n t i q u e s: lectrophiles i d e n t i q u e s: diastdiastéérrééososéélectivitlectivitéé tout tout ciscis
complcomplèètete soussous contrôlecontrôlethermodynamiquethermodynamique
B: deux B: deux éélectrophiles d i f f lectrophiles d i f f éé r e n t s:r e n t s:
simple
simple
doubleC: deux C: deux éélectrophiles d i f f lectrophiles d i f f éé r e n t s:r e n t s:
NOO
p-NPh
(Hét)Ar (Hér)Ar
H
12
3 4 5 6 78
(Hét)Ar: Ph 2-, 3-, 4-pyridyl2-Cl, 2-nitro-, 4-nitrophényle2-naphthyle
2 eq. (Hét)Ar-CH=O 11-63 %
24
A partir des sA partir des séérinolsrinols CC--11--substitusubstituéés s selonselon la la simple simple et et doubledouble tautomtautoméérierie cycle cycle -- cyclecycle
1.1. M. M. DarabantuDarabantu, G. , G. PlPléé, S. , S. MagerMager, L. , L. GainaGaina, E. , E. CotoraCotora, A. Mates and L. , A. Mates and L. CostasCostasTetrahedronTetrahedron 19971997, , 5353, 1891, 1891--19081908
2.2. C. C. MaiereanuMaiereanu, , M. M. DarabantuDarabantu, G. , G. PlPléé, Y. , Y. RamondencRamondenc and L. and L. ToupetToupetRev. Rev. RoumRoum. . ChimChim. . 20042004 in pressin press
simple double
Deux Deux éélectrophiles d i f f lectrophiles d i f f éé r e n t s:r e n t s:
R
O
Ar HO
NO 12
3
7
R = HAr = Ph (60 %)Ar = p-NPh (63 %)
R = t-BuAr = Ph (63 %, cis : trans 100 : 0)Ar = p-NPh (48 %, cis : trans 50 : 50 )
i)
ii) Cl2CO
OR
Ar = Ph (36 %), p-NPh (45 %)
O
N
Ar
O O
HO
N
Ar
OO
H
1
2
7 1'
2'
7'
i)
ii) Cl2CO
OO
25
A partir des sA partir des séérinolsrinols CC--22--substitusubstituéés s selonselon la la simple simple tautomtautoméérierie cycle cycle -- chachaîînene
NH2OHHO
CH2OH
NH2OHHO
Me
NH2OHHO
Et
TRIS
N-1C-2O-3
C-4C-5
C-6O-7
C-8
C-9
O-8
NOO
OHN-1N-1’
C-2’
C-2
C-4
C-4’
C-5’
C-5
C-6
C-6’
C-8’
C-8
C-9
C-9’
O-3’
O-8’
O-7’
O-3
O-8O-7
NOO
OH
PhPh2 8
S S
MMêmeêmeéélectrophilelectrophile
ElectrophilesElectrophilesd i f f d i f f éé r e n t sr e n t s
NOO
CH2OH
R
25
813
cis vs. transR vs. CH2OH
R = o-O2N-C6H4 (100 : 0) m-O2N-C6H4 (100 : 0) p-O2N-C6H4 (100 : 0)
i) R-CH=Oii) HCHO
50 - 75 %
25
81
cis vs. transR vs. R
R = H Ph (87 : 13) p-O2N-C6H4 (0 : 100) o-O2N-C6H4 (78 : 22) Bz (95 : 5) Ph3CH2 (95 : 5) 2-Py (100 : 0) 3-Py (93 : 7) 4-Py (25 : 75) 2-Furyl (67 : 33) 3-Thienyl (96 : 4)
2 eq. R-CH=O
NOO
R R
CH2OH
50 - 90 %
26
Approche stApproche stéérrééochimiqueochimique::
ON O
CH2OH
ON
O
CH2OHO
N
O
CH2OH
O
N OCH2OH
12
3 4 5 6 7
8
3
3 37
7
7
1 1 12 2 28 8 8
NOO
CH2OH
NOO
CH2OH
NOO
CH2OH
NOO
CH2OH
s,sM,P
s,aM,M
a,aP,M
a,sP,P
3 3 3 37 7 7
O-3-syn-O-7-syn O-3-syn-O-7-anti O-3-anti-O-7-anti O-3-anti-O-7-syn
5 5 5
7
Face cis
Face trans
Face cis
Face trans
ΔE = -11.1 - -13.4 kJ/mole
ΔE = -2.7 - -5.4 kJ/mole
Calculs Calculs abab initioinitio RHF / 6RHF / 6--31G*31G* vs. 11HH--RMNDRMNDConformation: Conformation:
gelgelééee au au dessousdessous de 260 K (CDde 260 K (CD33OD)OD)encore mobile encore mobile àà 100 K (Tolu100 K (Toluèènene--dd88))
1.1. M. M. DarabantuDarabantu,, G. G. PlPléé, C. , C. MaiereanuMaiereanu, I. , I. SilaghiSilaghi--DumitrescuDumitrescu, Y. , Y. RamondencRamondenc andand S. S. MagerMagerTetrahedronTetrahedron 20002000, 56, , 56, 3799 3799 –– 38163816
2.2. C. C. MaiereanuMaiereanu, , M. M. DarabantuDarabantu, E. , E. CondamineCondamine, G. , G. PlPléé, Y. , Y. RamondencRamondenc, M. , M. FazekasFazekas, M. , M. PinteaPintea and C. and C. BerghianBerghianHeterocyclic Heterocyclic CommunCommun.. 20032003 in pressin press
3.3. C. C. MaiereanuMaiereanu, L. Toupet, E. , L. Toupet, E. CondamineCondamine, I. , I. SilaghiSilaghi--DumitrescuDumitrescu, G. , G. PlPléé, Y. , Y. RamondencRamondenc andand M. M. DarabantuDarabantuRevRev. . RoumRoum. . ChimChim. . 20042004, 49(7) 595, 49(7) 595--602602
Molécule h é t é r o f a c i a l e
27
25
81
25
81
25
81N
OO
CH2OHΔG = - 5.10 kJ/mole (RMN) - 8.24 kJ/mole (RHF/6-31G*)
M,M,1r,2R,5s,8S forme meso "tout cis" flexible
M,M,2R,8R P,P,2S,8S racemate
NOO
CH2OH
NOO
CH2OH
Calculs Calculs abab initioinitio RHF / 6RHF / 6--31G*31G* vs. 11HH--RMND RMND vs.vs. Effets Effets anomanoméériquesriques
M. M. DarabantuDarabantu, C. , C. MaiereanuMaiereanu, I. , I. SilaghiSilaghi--DumitrescuDumitrescu, L. Toupet, E. , L. Toupet, E. CondamineCondamine, Y. Ramon, Y. Ramondencdenc, C. , C. BerghianBerghian, G. , G. PlPléé and N. and N. PlPléé..EurEur. J. Org. Chem.. J. Org. Chem. 20042004, 12, 2644 , 12, 2644 –– 26612661
28
N-1
N-1’
C-2
C-2’
O-3’
O-3C-4
C-4’C-5’
C-5
C-6
C-6’
O-7’
O-7
C-8
C-8’
C-9’
C-9
C-10
C-10’
RR RR’’ Rend. (%)Rend. (%) unlikeunlike : : likelike
CHCH22OHOH HH 4747 50 : 5050 : 50
MeMe HH 4040 50 : 5050 : 50
MeMe PhPh 6262 100 100 :: 00
MeMe pp--OO22NN--CC66HH44 1919 100 100 :: 00
EtEt HH 6262 50 : 5050 : 50
EtEt PhPh 6464 100 100 :: 00unlikeunlike likelike
A partir des sA partir des séérinolsrinols CC--22--substitusubstituéés s selonselon la la doubledouble tautomtautoméérierie cycle cycle -- chachaîînene
i) i) pp--OO=CH=CH--CC66HH44--CH=OCH=Oiiii) R) R’’CH=OCH=O
En solution [selon 1H-RMN / Eu(hfc)3]Stéréochimie locale: “tout cis” 100 %Stéréochimie globale unlike – like: selon R’
O
NO
O
NO
Et
Et
A lA l’’éétattat solidesolide: : selonselon RX RX unlikeunlikeElectrophilesd i f f é r e n t s
O NO
R
R'
NOO
R
R'
N OO
R
R'
NOO
R
R'
NOO
R
R'
N OO
R
R'
29
A partir des sA partir des séérinolsrinols CC--22--substitusubstituéés s selonselon la la simplesimple et et doubledouble tautomtautoméérierie cycle cycle -- cyclecycle
R2 vs. CH2OH: cis vs. transn = 1; R1 = H; R2 = p-O2N-C6H4 (100 : 0)n = 1; R1 = H; R2 = m-O2N-C6H4 (100 : 0)n = 0; R1 = H; R2 = Ph (97 : 3)n = 2; R1 = H; R2 = Ph (78 : 22)
O-3 vs. R1 cis vs. transn = 1; R1 = t-Bu; R2 = H (94 : 6)
R1 vs. O-3; R2 vs. CH2OH "tout cis"n = 1; R1 = t-Bu; R2 = n-C6H13 (100 : 0)
i)
ii) R2CH=O
50 - 75 %
NOO
CH2OH
R1
R2( )n
R1 O( )n
12
5
83
O NO
R
N OO
R
ONO
R
NOO
R
1 5
15
1
5
5
1
unlikeunlike likelike
i)
ii) HCH=O
50 - 90 %
O O
R = CH2OH, 50 : 50 unlike : likeR = Me, 50 : 50 unlike : likeR = Et, 10 : 90 unlike : like
C. C. SarbuSarbu, D. , D. CasoniCasoni, , M. M. DarabantuDarabantu and C. and C. MaiereanuMaiereanuJ. J. PharmPharm. . BiomedBiomed. Anal. . Anal. 20042004,, 35(1)35(1), 213 , 213 –– 219219
simple
Electrophilesd i f f é r e n t s
doubleElectrophiles d i f f é r e n t s
O NO
R
N OO
R
15
1'5'
30
S O M M A I R ES O M M A I R ECurriculum Curriculum VitaeVitae
ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 –– 19901990
TRAVAUX DE THESE 1990 TRAVAUX DE THESE 1990 –– 19941994
STAGES POSTDOCTORAUXSTAGES POSTDOCTORAUX
THEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESETHEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESEI. La tautomI. La tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene des bases de des bases de SchiffSchiff ddéérivrivéés de s de sséérinolsrinols commerciauxcommerciaux
II. La tautomII. La tautoméérie cyclerie cycle--cycle de cycle de spirooxazolidinesspirooxazolidines sséérinoliquesrinoliques
III. Applications de la tautomIII. Applications de la tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene et et cyclecycle--cyclecycle en synthen synthèèse asymse asyméétriquetriquedes 3,7des 3,7--dioxadioxa--rr--11-- azabicycloazabicyclo[3.3.0][3.3.0]--cc--55--octanes et octanoctanes et octan--22--ones substituones substituééss
IV. SynthIV. Synthèèses ses diastdiastéérrééososéélectiveslectives àà partir de partir de nitrophnitrophéénylsnylséérinolsrinols, en dehors de la, en dehors de latautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene
V. SynthV. Synthèèse de se de ss--triazinestriazines comportant des motifs comportant des motifs sséérinoliquesrinoliques:: nouvellesnouvellesmméélamines lamines àà applications potentielles en chimie supramolapplications potentielles en chimie supramolééculaireculaire
VI.VI. SynthSynthèèse et stse et stéérrééochimie des 3,7ochimie des 3,7--dioxadioxa--rr--11--azabicyclo[3.3.0]octazabicyclo[3.3.0]oct--cc--55--ylmylmééthoxydithoxydi-- etetss--triazinestriazines fonctionnalisfonctionnalisééss
VII. SynthVII. Synthèèse et fonctionnalisation de pyridinse et fonctionnalisation de pyridin--22--yldiazinesyldiazines
VIII. SynthVIII. Synthèèse de nouveaux systse de nouveaux systèèmes mes polyazapolyaza--hhééttéérocycliquesrocycliques ππ--ddééficitairesficitaires par rpar rééaction action dd’’homocouplagehomocouplage et couplage croiset couplage croiséé dans ladans la sséérie rie pyridiniquepyridinique et et diaziniquediazinique
PERSPECTIVES DE RECHERCHEPERSPECTIVES DE RECHERCHE
31
1.1. M. M. DarabantuDarabantu, C. , C. MaiereanuMaiereanu, G. , G. PlPléé, C. , C. BerghianBerghian, E. , E. CondamineCondamine and Y. and Y. RamondencRamondencHeterocyclic Heterocyclic CommunCommun.. 20012001, , 77(6), 593(6), 593--596596
IV. SynthIV. Synthèèses ses diastdiastéérrééososéélectiveslectives àà partir de partir de nitrophnitrophéénylsnylséérinolsrinols, en dehors de la, en dehors de latautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene
CaractCaractééristiques: conformation rigideristiques: conformation rigidepuretpuretéé éénantiomnantiomèèriquerique: 100 %: 100 %nonnon--éépimpimèèrisablesrisables
55--AminoAmino--1,31,3--dioxanes:dioxanes: annulation temporaire de la nuclannulation temporaire de la nuclééophilie du groupement aminoophilie du groupement aminoHH22SOSO44 conc., Pconc., P22OO55/HX (X = Br, /HX (X = Br, ClCl).).
OH OH
NH2
p-NPh
OH OH
NMe2
p-NPh
CH2O / HCOOHreflux 70 %
O O
p-NPhN(R1)2
CH2=O
10 éq. H2SO4 (92-98 %) 0 oC - t.a. O O
O O
N(R1)2
N(R2)2
p-NPh
p-NPh
OO
10 éq. H2SO4 (92-98 %) 0 oC - t.a.
R1 = H (80 %)R2 = Me (65 %)
R1 = R2 = H (33 %)R1 = R2 = Me (35 %)R1 = H, R2 = Me (11 %)
O O
p-NPh
NH2
N(R1)2
10 éq. H2SO4 (92-98 %) 0 oC - t.a.
R1 = H (50 %)R2 = Me (65 %)
SS
R
S
SS
S
SS
S
S SR
R
H2N
OEt
OEt
32
OH OH
NH2
p-NPh 2 éq. Ar-CH=O
THF : H2SO4 (10 éq. 92 - 98 %) 2:1 v/v
0 oC - t.a. 24 hrs. O O
Np-NPh
Ar
Ar
Ar = Ph (25 %) m-OH-C6H4 (34 %) o-O2N-C6H4 (7 %) o-Cl-C6H4 (22 %) 1-naphthyle (59 %)
2
45S
S
R
M. M. DarabantuDarabantu, G. , G. PlPléé, S. , S. MagerMager, C. , C. PuscasPuscas andand E. E. CotoraCotoraTetrahedronTetrahedron 19971997, , 5353, 1909, 1909--19221922
Bases de Bases de SchiffSchiff 1,31,3--dioxaniquesdioxaniques:: obtenues par robtenues par rééactivitactivitéé detourndetournééee dudu pp--nitrophnitrophéénylsnylséérinolrinol avec les avec les aldaldééhydeshydes aromatiquesaromatiques……
……et leur et leur rearrangementrearrangement en en leursleurs isomisomèèresres de constitution de constitution corrcorrespondantsespondants
O O
Np-NPh
Ar
Ar
Ar-CH=O / p-TsOHsolvant aromatique reflux
NOO
p-NPh
Ar Ar
Ar = Ph 40 % 60 %Ar = 1-naphthyl 50 % 50 %
24 hrs
100 % "tout cis" 1
2
45
8SS S S
SR
R
33
S O M M A I R ES O M M A I R ECurriculum Curriculum VitaeVitae
ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 –– 19901990
TRAVAUX DE THESE 1990 TRAVAUX DE THESE 1990 –– 19941994
STAGES POSTDOCTORAUXSTAGES POSTDOCTORAUX
THEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESETHEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESEI. La tautomI. La tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene des bases de des bases de SchiffSchiff ddéérivrivéés de s de sséérinolsrinols commerciauxcommerciaux
II. La tautomII. La tautoméérie cyclerie cycle--cycle de cycle de spirooxazolidinesspirooxazolidines sséérinoliquesrinoliques
III. Applications de la tautomIII. Applications de la tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene et et cyclecycle--cyclecycle en synthen synthèèse asymse asyméétriquetriquedes 3,7des 3,7--dioxadioxa--rr--11-- azabicycloazabicyclo[3.3.0][3.3.0]--cc--55--octanes et octanoctanes et octan--22--ones substituones substituééss
IV. SynthIV. Synthèèses ses diastdiastéérrééososéélectiveslectives àà partir de partir de nitrophnitrophéénylsnylséérinolsrinols, en dehors de la, en dehors de latautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene
V. SynthV. Synthèèse de se de ss--triazinestriazines comportant des motifs comportant des motifs sséérinoliquesrinoliques:: nouvellesnouvellesmméélamines lamines àà applications potentielles en chimie supramolapplications potentielles en chimie supramolééculaireculaire
VI.VI. SynthSynthèèse et stse et stéérrééochimie des 3,7ochimie des 3,7--dioxadioxa--rr--11--azabicyclo[3.3.0]octazabicyclo[3.3.0]oct--cc--55--ylmylmééthoxydithoxydi-- etetss--triazinestriazines fonctionnalisfonctionnalisééss
VII. SynthVII. Synthèèse et fonctionnalisation de pyridinse et fonctionnalisation de pyridin--22--yldiazinesyldiazines
VIII. SynthVIII. Synthèèse de nouveaux systse de nouveaux systèèmes mes polyazapolyaza--hhééttéérocycliquesrocycliques ππ--ddééficitairesficitaires par rpar rééaction action dd’’homocouplagehomocouplage et couplage croiset couplage croiséé dans ladans la sséérie rie pyridiniquepyridinique et et diaziniquediazinique
PERSPECTIVES DE RECHERCHEPERSPECTIVES DE RECHERCHE
34
V. SynthV. Synthèèse de se de ss--triazinestriazines comportant des motifs comportant des motifs sséérinoliquesrinoliques:: nouvellesnouvellesmméélamines lamines àà applications potentielles en chimie supramolapplications potentielles en chimie supramolééculaireculaire
1. Structures 1. Structures ““ouvertesouvertes””:: la la rrééactionaction entreentre les les sséérinolsrinols et la 2,4,6et la 2,4,6--trichlorotriazine.trichlorotriazine.
BuildingBuilding--blocksblocks
OH
OH
R1H2NR2
1
2
3
Ser-NH2
R1 = H, R2 = CH2OH, Me, EtR1 = Ph, p-Nitrophenyl; R2 = H (1S,2S)
N
N
N
Cl
Cl NOH
OH
R1
R2
H
40 - 86 %
THFK2CO3
0oC - t.a.
N
N
N
Cl
N NOH
OH
R1
HO
HO
R1
R2R2
HH
47 - 94 %
THFK2CO3
0oC - t.a.
N NN
NNN
NN
N
N
N
N
OH
OH
OH
OH
HO
HO
HO
HO
R1
R1
R1
R1
R2
R2
R2
R2
H H
HH
23 - 69 %
1,4-Dioxane K2CO3 reflux
35
SynthSynthèèsese rrééppéétitivetitive etet sanssans--protectionprotection:
NN
NNH
NH
ClHO
HO
HO
HO
NO2
NO2
NN
NNH
NH
NHO
HO
HO
HO
NO2
NO2
NH86 %
88 %N
N
NCl
N
NN
NH
NH
N
HO
HOHO NO2
N
NN
NHN
NH
N
HOHO
HOHO
O2N
NO2
N
HO
O2N
NN
NN
N
NN
NH
NH
N
HO
HOHO NO2
N
NN
NHN
NH
N
HOHO
HONO2
N
NH
HO
O2N
HO
O2N
80 %
36
2. Structures 2. Structures ““fermfermééss””:: la la rrééactionaction entreentre les les acacéétalstals cycliquescycliques (amino(amino--1,31,3--dioxanes) desdioxanes) desnitrophnitrophéénylnylsséérinolsrinols et la 2,4,6et la 2,4,6--trichlorotriazine.trichlorotriazine.
Jonction uniquement Jonction uniquement axialeaxiale du motif du motif triaziniquetriazinique au nuclau nuclééophileophile, ax., ax.--55--aminoamino--1,31,3--dioxanique dioxanique encombrencombréé::
OO
NH2
O2N N NN
NNN
NN
HN
HNNH
NHO
O
O
OO
O
O
O
NO2 O2N
O2NNO2
(70 %)
OO
NH2
OO N N
NN
NNN
N
NH
NH HN
HNO
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
NMe2
NMe2Me2N
Me2N
O2N NO2
NO2
O2N NO2
NO2O2N
(25 %)O2N
NO2
NMe2
O2N
37
Jonction uniquement Jonction uniquement ééquatorialequatoriale dudu motif motif triaziniquetriazinique au nuclau nuclééophileophile ééq.q.--22--mmééthylaminothylamino--1,31,3--dioxanique, dioxanique, ddéégaggagéé::
N
N
N
NH
HN NO
O
O
O
OO
Me2N
NMe2
NMe2O2N
NO2
NO2(25 %)
H
N NN
NNN
NN
NH
NH HN
HN
OO
OO
OO
OO
NMe2
NMe2Me2N
Me2N
O2N
NO2
O2N
NO2
(49 %)
OO
NMe2
NH2
O2N
38
StStéérrééochimieochimie des des ss--triazinestriazines sséérinoliquesrinoliquesàà temptempéératurerature ambianteambiante, , rotamrotaméérierie complexecomplexe crcrééééee par le par le caractcaractèèrere de double liaison de double liaison partiellepartielle CCsp2 sp2
((triazinetriazine) ) –– N (N (sséérinolrinol))
rotamrotaméérierie dependantedependante dudu:: restereste sséérinoliquerinolique ((““ouvertouvert”” vs.vs. ““fermferméé””), ), solvantsolvant, , temptempéératurerature
syn-syn
N
N
N
NH
Cl
NH
N
N
N
NH
Cl
NH
N
N
N
NNH
Cl
H
SS
S
S
S S
anti-syn
anti-anti
N
N
N
NH
N
NH
H
propeller
S
S
S
N
N
N
NNH
N
H
H S
S Sasymétrique
N
N
N
NH
Cl
Cl
S
Δδ= 0.5 ppm (13C RMN)
rest serinolique
N
NN
N
NH
H
N NN
NN
N H
N H
N
NN
N
HN
H
N N
N
NN
NH
HN
N N
N
NN
NH
HN
NNN
NN
NH
NH
N
NN
NH
N H
NNN
NN
N
NH
H
N
NN
N
HN
H
N NN
NN
N
N H
H
syn-syn-syn-syn
syn-syn-syn-anti
syn-syn-anti-anti
syn-anti-anti-anti
anti-syn-syn-anti
N
NN
NH
HN
N NN
NN
N
N
H
H anti-anti-anti-anti
NN
NN H
N H
NN
NN H
N H
syn-anti-syn-anti
S
S
S
SS
S S
S
SS
SS
S
SS
S S
S
S S S
S
S
SS
SS
S
39
N
N
N
N
N
N
N
N
NHHN
NHHN
OH OHOH
HO OH OH
NO2O2N
NO2O2N
HO
OH
N
N
N
N
N
N
N
N
NHHN
NHHN
OO OO
O O O O
NO2O2N
NO2O2N
353 K353 K
1.1. M. M. PinteaPintea, M. , M. DarabantuDarabantu, M. , M. FazekasFazekas, P. , P. LameirasLameiras, C. , C. BerghianBerghian, I. , I. DelhomDelhom, C. , C. BeleBele and N. and N. PlPlééHeterocyclic Heterocyclic CommunCommun.. 20042004 in pressin press
2.2. M. M. FazekasFazekas, M. , M. DarabantuDarabantu, M. , M. PinteaPintea, P. , P. LameirasLameiras, C. , C. BeleBele, C. , C. BerghianBerghian and N. and N. PlPlééHeterocyclic Heterocyclic CommunCommun.. 20042004 in pressin press
40
S O M M A I R ES O M M A I R ECurriculum Curriculum VitaeVitae
ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 –– 19901990
TRAVAUX DE THESE 1990 TRAVAUX DE THESE 1990 –– 19941994
STAGES POSTDOCTORAUXSTAGES POSTDOCTORAUX
THEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESETHEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESEI. La tautomI. La tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene des bases de des bases de SchiffSchiff ddéérivrivéés de s de sséérinolsrinols commerciauxcommerciaux
II. La tautomII. La tautoméérie cyclerie cycle--cycle de cycle de spirooxazolidinesspirooxazolidines sséérinoliquesrinoliques
III. Applications de la tautomIII. Applications de la tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene et et cyclecycle--cyclecycle en synthen synthèèse asymse asyméétriquetriquedes 3,7des 3,7--dioxadioxa--rr--11-- azabicycloazabicyclo[3.3.0][3.3.0]--cc--55--octanes et octanoctanes et octan--22--ones substituones substituééss
IV. SynthIV. Synthèèses ses diastdiastéérrééososéélectiveslectives àà partir de partir de nitrophnitrophéénylsnylséérinolsrinols, en dehors de la, en dehors de latautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene
V. SynthV. Synthèèse de se de ss--triazinestriazines comportant des motifs comportant des motifs sséérinoliquesrinoliques:: nouvellesnouvellesmméélamines lamines àà applications potentielles en chimie supramolapplications potentielles en chimie supramolééculaireculaire
VI.VI. SynthSynthèèse et stse et stéérrééochimie des 3,7ochimie des 3,7--dioxadioxa--rr--11--azabicyclo[3.3.0]octazabicyclo[3.3.0]oct--cc--55--ylmylmééthoxydithoxydi-- etetss--triazinestriazines fonctionnalisfonctionnalisééss
VII. SynthVII. Synthèèse et fonctionnalisation de pyridinse et fonctionnalisation de pyridin--22--yldiazinesyldiazines
VIII. SynthVIII. Synthèèse de nouveaux systse de nouveaux systèèmes mes polyazapolyaza--hhééttéérocycliquesrocycliques ππ--ddééficitairesficitaires par rpar rééaction action dd’’homocouplagehomocouplage et couplage croiset couplage croiséé dans ladans la sséérie rie pyridiniquepyridinique et et diaziniquediazinique
PERSPECTIVES DE RECHERCHEPERSPECTIVES DE RECHERCHE
41
VI.VI. SynthSynthèèse et stse et stéérrééochimie des 3,7ochimie des 3,7--dioxadioxa--rr--11--azabicyclo[3.3.0]octazabicyclo[3.3.0]oct--cc--55--ylmylmééthoxydithoxydi-- etetss--triazinestriazines fonctionnalisfonctionnalisééss
NOO
CH2OH
1
2
3
4
5 6 7
85 HOH2C-DOABO
3,73,7--DioxaDioxa--rr--11--azabicyclo[3.3.0]octazabicyclo[3.3.0]oct--cc--55--ylmylmééthoxydithoxydi-- et et ss--triazinestriazines
Voie de fonctionnalisation rapide et trVoie de fonctionnalisation rapide et trèèss simple simple dansdans la la sséérierie diaziniquediazinique::
N ClNR4N
OO
CH2OH
R3R1R2
i) KH / THF
ii)N O
ON
O
R1R2
R3
NR4
R1 = R2 = R3 = HR1 = R2 = H, R3 = PhR1,R2 = CH2CH2CH(t-Bu)CH2CH2, R3 = HR1 = R3 = Ph, 2-pyridyl, R2 = H
R4 = H, Cl, MeO, DOABO
2 8
4
6
5
2
8
4 5
6
27 - 85 %
DOABO
42
Voie de fonctionnalisation vVoie de fonctionnalisation véérsatilersatile dansdans la sla séérie rie ss--triaziniquetriazinique::
N
N
N
Cl
Cl ClN
OO
CH2OH
R R
B / THF
NOO
CH2O-M+
R RN
N
N
O
O ON
O
O
N
O
O
R
RR
R
NOO
R R
R = H , Ph
(B = KH, n-BuLi)
R = H, M+ = Li+, K+
R = Ph, M+ = K+
M+ = Li+, R = H 20 hrs. / -78 oC a t.a. / 82 %
M+ = K+, R = Ph40 hrs. / 65 oC / 37 %
THF
1/3 eq.
25
8
43
ON
O
O
NN
ON
O
O
NN
3 7
12 8
O-3-anti-O-7-anti
54 6
chirale P,P forme méso P,M chirale M,M1H-RMND - 78oC / THF
O
NN
O
N O
ΔΔGG≠≠ = 55 = 55 -- 56.0 kJ/mol, 56.0 kJ/mol, rigiderigide àà --78 78 ooCC dansdans le THF (le THF (EyringEyring))
294 K294 K
273 K
253 K253 K
ComposComposééss comportantcomportant un un seulseul bicycle DOABO:bicycle DOABO:-- double inversion double inversion diastdiastéérrééoisomoisomèèriquerique = = uneuneinversion inversion enantiomenantiomèèriquerique ((11H RMND)H RMND)-- conformation conformation gelgelééee:: formeforme mméésoso
44
N
N
O O
N
O
O
N
O
O
anti anti
P,M M,Pdouble forme méso
antianti
1H RMND / THF -78 oC
àà ll’’ éé t a t s o l i d e t a t s o l i d e (RX):(RX): enantioformeenantioforme dominantedominante
N
N
OO N
N
O O
N
O
O
N
O
O
N
O
O
NO
O
syn
anti
syn
anti syn syn
anti anti
M,MM,M M,M P,P enantioforme forme méso
RX 87 % RX 13 %
ComposComposéés comportant deux bicycles DOABO:s comportant deux bicycles DOABO:e n s o l u t i o ne n s o l u t i o n ((11H RMND): H RMND): -- ééquilibre quilibre àà quatre quatre termestermes, , deuxdeux enantiomenantiomèèresres et et deuxdeux formesformes mméésoso-- conformation conformation gelgelééee:: double double formeforme mméésoso
C-5C-6
C-8
C-2
C-4
C-9C-9’
N-1
O-7
O-3
C-5’C-6’
O-7’
C-8’
N-1’
C-2’
O-3’
C-4’
O-8’
C-11’
N-2
C-11
C-10
N-2’
C-10’
O-8
N
O
O
N
O
O
Linkage
a,a,a,aP,M,P,M
N
O
O
N
O
O
Linkage
a,s,s,aP,P,M,M
N
O
O
N
O
O
Linkage
a,s,a,sP,P,P,P
N
O
O
N
O
O
Linkage
s,a,s,aM,M,M,M
15
3
7
2
8
8'7'
3'
2'
15'
45
N N
OO
O
N
O
NO
O
8
2
2
8
anti
antisyn
syn
enantioforme
E t a t s o l i d e E t a t s o l i d e ::StStéérrééochimie globaleochimie globale:: enantioformeenantioforme
N N
OO
O
N
O
NO
ON N
OO
O
N
O
NO
O2
8 2 8
2
2
88
anti
anti
anti
syn syn
syn
syn
anti
forme méso M,M,P,P enantioforme P,P,P,P
ComposComposéés comportant s comportant deuxdeux bicycles DOABO bicycles DOABO substitusubstituééss en Cen C--2, 2, --88E n s o l u t i o nE n s o l u t i o n ((11H RMND):H RMND):--StStéérrééochimie locale des bicycles:ochimie locale des bicycles: configuration configuration ““touttout ciscis”” en Cen C--2, 2, --8 et mobilit8 et mobilitéé conformationnelleconformationnelle synsyn--
anti anti mêmemême àà --78 78 ooCC--StStéérrééochimie globale:ochimie globale: inversion inversion diastdiastéérrééoisooisommèèrere formeforme mméésoso –– enantioformeenantioforme
46
N N
N O
O
NOO
O
NO
ON
O
O
anti syn
antisyn
syn anti
ComposComposéés comportant trois bicycles substitus comportant trois bicycles substituéés en Cs en C--2, 2, --88E n s o l u t i o nE n s o l u t i o n ((11H RMND) :H RMND) :--StStéérrééochimie locale des bicycles:ochimie locale des bicycles: configuration configuration ““touttout ciscis”” en Cen C--2, 2, --8 et mobilit8 et mobilitéé conformationnelleconformationnelle synsyn--
antianti--StStéérrééochimie ochimie globaleglobale:: inversion inversion diastdiastéérrééoisooisommèèrere formeforme mméésoso –– enantioformeenantioforme
E t a t s o l i d e E t a t s o l i d e ::StStéérrééochimie globale ochimie globale :: enantioformeenantioforme
47
Fonctionnalisation des Fonctionnalisation des DOABODOABO--diazinesdiazines par rpar rééactions dactions d’’orthoortho--mméétallationtallation
Conditions gConditions géénnééralesrales: : min. 4 min. 4 ééqq. LTMP . LTMP formation du dformation du déérivrivéé lithilithiéé: 30 : 30 –– 120 min.120 min.temps rtemps rééactionelactionel: 2 : 2 –– 6 hrs. (6 hrs. (-- 78 78 ooCC) ) ouou 12 12 –– 24 hrs (24 hrs (--78 78 ooCC –– t.at.a.).)
Orientation comme Orientation comme rotamrotamèèrereoutout du cycle du cycle diaziniquediazinique
Aucune Aucune diastdiastéérrééososéélectivitlectivitéé estest observobservééee dansdans le le cascas de bicycles de bicycles chirauxchiraux
NN
Li
R = HE (%) = D (98), PhCHOH (51), MeCHOH (41), Et (80), I (68), SnBu3 (90), SPh (73)
R = PhE (%) = PhCHOH (83)
O
N
O
R
R
ON
N
O
N
O
R
R
O LTMPO
N
O
R
R
ON
N
E
N
N
O
O
N
O
R1R2
R3
OH
R4
R1, R2 = [CH2C H2CH(t-Bu)CH2CH2], R3 = H, R4 = Ph (95 %)R1 = R2 = H, R3 = Ph, R4 = t-Bu (68 %)R1 = R2 = H, R3 = Ph, R4 = p-C6H4-OMe (82 %)
Un GUn G--OO--D D mmééthoxythoxyplus plus ““sophistiqusophistiquéé””
?
48
+2.97 kJ/mole-1117.56904
+1.55 kJ/mole-1117.56958
0.00 kJ/mole-1117.57017
Cas dCas d’’un un éélectrophile lectrophile prochiralprochiral : : la configuration la configuration dudu centre centre chiralchiral et la et la chiralitchiralitéé conformationnelleconformationnelle duduGG--OO--DD sontsont relireliééeses lorslors de la de la mméétallationtallation ??
antianti synsyn
SS
CalculsCalculs abab initioinitio (RHF / 6(RHF / 6--31G*):31G*):
49
CompetitionCompetition entre DOABOentre DOABO comme Gcomme G--OO--D et autres D et autres GG--OO--DsDs typiques: Cl et typiques: Cl et MeOMeO
N
N
OMeO
42 %58 %
N
N
OCl
ON
O
52 %26 %
NN
O
OMe
100 %
NN
O
Cl 31 %
53 %
NOO
NOOO
N
O
24
2
4 4
24 66
6 68 8
8 82
50
S O M M A I R ES O M M A I R ECurriculum Curriculum VitaeVitae
ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 –– 19901990
TRAVAUX DE THESE 1990 TRAVAUX DE THESE 1990 –– 19941994
STAGES POSTDOCTORAUXSTAGES POSTDOCTORAUX
THEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESETHEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESEI. La tautomI. La tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene des bases de des bases de SchiffSchiff ddéérivrivéés de s de sséérinolsrinols commerciauxcommerciaux
II. La tautomII. La tautoméérie cyclerie cycle--cycle de cycle de spirooxazolidinesspirooxazolidines sséérinoliquesrinoliques
III. Applications de la tautomIII. Applications de la tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene et et cyclecycle--cyclecycle en synthen synthèèse asymse asyméétriquetriquedes 3,7des 3,7--dioxadioxa--rr--11-- azabicycloazabicyclo[3.3.0][3.3.0]--cc--55--octanes et octanoctanes et octan--22--ones substituones substituééss
IV. SynthIV. Synthèèses ses diastdiastéérrééososéélectiveslectives àà partir de partir de nitrophnitrophéénylsnylséérinolsrinols, en dehors de la, en dehors de latautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene
V. SynthV. Synthèèse de se de ss--triazinestriazines comportant des motifs comportant des motifs sséérinoliquesrinoliques:: nouvellesnouvellesmméélamines lamines àà applications potentielles en chimie supramolapplications potentielles en chimie supramolééculaireculaire
VI.VI. SynthSynthèèse et stse et stéérrééochimie des 3,7ochimie des 3,7--dioxadioxa--rr--11--azabicyclo[3.3.0]octazabicyclo[3.3.0]oct--cc--55--ylmylmééthoxydithoxydi-- etetss--triazinestriazines fonctionnalisfonctionnalisééss
VII. SynthVII. Synthèèse et fonctionnalisation de pyridinse et fonctionnalisation de pyridin--22--yldiazinesyldiazines
VIII. SynthVIII. Synthèèse de nouveaux systse de nouveaux systèèmes mes polyazapolyaza--hhééttéérocycliquesrocycliques ππ--ddééficitairesficitaires par rpar rééaction action dd’’homocouplagehomocouplage et couplage croiset couplage croiséé dans ladans la sséérie rie pyridiniquepyridinique et et diaziniquediazinique
PERSPECTIVES DE RECHERCHEPERSPECTIVES DE RECHERCHE
51
Quel est le Quel est le GG--oo--DD: pyridine ou : pyridine ou diazinediazine ??
VII. SynthVII. Synthèèse et fonctionnalisation de pyridinse et fonctionnalisation de pyridin--22--yldiazinesyldiazines
N
N,N
N
DD
N,N
D
i) n eq. LTMP / t1 / -78 oC / THFii) D+ / t2 / -78 oC
But:But: éétude sur la (tude sur la (rréégiogio)s)séélectivitlectivitéé de la fonctionnalisation de la fonctionnalisation viavia orthoortho--mméétallationtallation de pyridinde pyridin--22--yldiazinesyldiazines(accessibles selon le couplage de (accessibles selon le couplage de StilleStille))
NN
NNN
NNN N
Ph
52
N
N
N
Li
N
N
N
Li
N
N
N
Li
N
N
N
Li
N
N
N
Li
N
N
N
Li
N NN
Li
N NN
Li
N NN
Li
83.13 87.44 87.84 kcal/mole
81.43 98.52 83.80 kcal/mole
125.03 129.18 140.71 kcal/mole
(81 %-d)
(21 %-d)
(16 %-d)
(100 %-d)
(14 %-d)
(11 %-d)
(89 %-d)
(19 %-d)
(0 %-d)
--Les rLes réésultats des calculs semiempiriques (Li/PM3) sur les sultats des calculs semiempiriques (Li/PM3) sur les éénergiesnergies de formations des monolithio de formations des monolithio ddéérivrivéésspyridinpyridin--22--yldiaziniques ont yldiaziniques ont ééttéé en accord avec les donnen accord avec les donnéées fournies par les es fournies par les deutdeutéérationsrations viavia mméétallationtallation..
53
N
N
N N
N
N
E
N
N
NE
E
N
N
NE
E E
E = SPh (59 %) (11 %) (3 %) Sn(n-Bu)3 (72 %) CH(OH)-C6H4-OMe-p (51 %) (8 %)
N
N
NE
Conditions: 4 éq. LTMP / -100 oC / 15 min. / 4 éq. électrophile / -100 oC / 30 min. / THF
N
N
N N
N
N
E
E
N
N
N
E
E = SPh (46 %) Sn(n-Bu)3 (65 %) CH(OH)-C6H4-OMe-p (43 %)
Conditions: 4 éq. LTMP / -78 oC / 15 min. / 4 éq. électrophile / -78 oC / 30 min. / THF
Les fonctionnalisations en utilisant trois Les fonctionnalisations en utilisant trois éélectrophiles typiques :lectrophiles typiques :
1.1. C. C. BerghianBerghian, , M. M. DarabantuDarabantu, N. , N. PlPléé and A. and A. TurckTurckRev. Rom. Rev. Rom. ChimChim. . 20052005 in in presspress
2.2. C. C. BerghianBerghian, , M. M. DarabantuDarabantu, A. , A. TurckTurck and N. and N. PlPlééTetrahedronTetrahedron 20052005 acceptacceptéé
NN
Ph
N
NN
Ph
N
E
NN
Ph
N
EE
E = SPh (54 %) Sn(n-Bu)3 (44 %) (31 %) CH(OH)-C6H4-OMe-p (66 %)
Conditions: 3 éq. LTMP / -78 oC / 20 min. / 1-3 éq. électrophile / -78 oC / 1-4 hrs. selon CCM / THF
Le Le groupegroupe 22--pyridinyl pyridinyl estest un veritable Gun veritable G--OO--D D sursur les pyridinles pyridin--22--yldiazinesyldiazines
54
S O M M A I R ES O M M A I R ECurriculum Curriculum VitaeVitae
ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 –– 19901990
TRAVAUX DE THESE 1990 TRAVAUX DE THESE 1990 –– 19941994
STAGES POSTDOCTORAUXSTAGES POSTDOCTORAUX
THEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESETHEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESEI. La tautomI. La tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene des bases de des bases de SchiffSchiff ddéérivrivéés de s de sséérinolsrinols commerciauxcommerciaux
II. La tautomII. La tautoméérie cyclerie cycle--cycle de cycle de spirooxazolidinesspirooxazolidines sséérinoliquesrinoliques
III. Applications de la tautomIII. Applications de la tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene et et cyclecycle--cyclecycle en synthen synthèèse asymse asyméétriquetriquedes 3,7des 3,7--dioxadioxa--rr--11-- azabicycloazabicyclo[3.3.0][3.3.0]--cc--55--octanes et octanoctanes et octan--22--ones substituones substituééss
IV. SynthIV. Synthèèses ses diastdiastéérrééososéélectiveslectives àà partir de partir de nitrophnitrophéénylsnylséérinolsrinols, en dehors de la, en dehors de latautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene
V. SynthV. Synthèèse de se de ss--triazinestriazines comportant des motifs comportant des motifs sséérinoliquesrinoliques:: nouvellesnouvellesmméélamines lamines àà applications potentielles en chimie supramolapplications potentielles en chimie supramolééculaireculaire
VI.VI. SynthSynthèèse et stse et stéérrééochimie des 3,7ochimie des 3,7--dioxadioxa--rr--11--azabicyclo[3.3.0]octazabicyclo[3.3.0]oct--cc--55--ylmylmééthoxydithoxydi-- etetss--triazinestriazines fonctionnalisfonctionnalisééss
VII. SynthVII. Synthèèse et fonctionnalisation de pyridinse et fonctionnalisation de pyridin--22--yldiazinesyldiazines
VIII. SynthVIII. Synthèèse de nouveaux systse de nouveaux systèèmes mes polyazapolyaza--hhééttéérocycliquesrocycliques ππ--ddééficitairesficitaires par rpar rééaction action dd’’homocouplagehomocouplage et couplage croiset couplage croiséé dans ladans la sséérie rie pyridiniquepyridinique et et diaziniquediazinique
PERSPECTIVES DE RECHERCHEPERSPECTIVES DE RECHERCHE
55
VIII. SynthVIII. Synthèèse de nouveaux systse de nouveaux systèèmes mes polyazapolyaza--hhééttéérocycliquesrocycliques ππ--ddééficitairesficitaires par rpar rééaction action dd’’homocouplagehomocouplage et couplage croiset couplage croiséé dans ladans la sséérie rie pyridiniquepyridinique et et diaziniquediazinique
Une nouvelle famille de composUne nouvelle famille de composéés aromatiquess aromatiques
UnitUnitéé centrale de type centrale de type pyridine (ou pyrimidine)pyridine (ou pyrimidine)
PyridinesQuinolines(benzo)diazines
UnitUnitéé centralecentrale dudu typetypepyrazinepyrazine 2,62,6--disubstitudisubstituééee
X
NNN
N
N
N
N
NNN N
X = C, N
I II
56
SynthSynthèèse dese de nouveaux trinouveaux tri--((nn--butylbutyl))--organostannanesorganostannanes ((benzobenzo))diaziniquesdiaziniques
N ClN R
i) n éq. (n-Bu)3SnLi / - 78 oC ii) - 78 oC 0oCiii) hydrolyse
N Sn(n-Bu)3
N R
R = H, Cl, Sn(n-Bu)3, Ph
N NR Sn(n-Bu)3
R = MeO (0 %) Cl (9 %)
N
N
R Sn(n-Bu)3
R = MeO (70 %) Cl (4 %)
N
N
R Sn(n-Bu)3
R = H (85 %) MeO (70 %) Cl (95 %) Sn(n-Bu)3 (56 %)
N
N R
Sn(n-Bu)3
R = H (54 %) Cl (98 %)
N
N
Sn(n-Bu)3
Ph(97 %)
57
N
N
Sn(n-Bu)3 N XNX+
5 % Pd(PPh3)4Toluène à reflux48 hrs. N
N
NN
N
N
X = Cl, Br
N
N N
N
N
N
N N
N
N
N
N
NNN
N
N
N
N
N N
N
(66 %) (75 %) (61 %) (64 %)
SynthSynthèèses de ses de buildingbuilding--blocksblocks pour lpour l’’éélaboration laboration de futures de futures supramolsupramolééculescules
l’élaboration des cristaux liquides de matériaux organiques à propriétés optiques non linéaires l’obtention de supramolécules par auto-assemblage.
58
Synthèses d’azaanalogues de la terpyridine possédant sur les noyaux latéraux d’autres sites complexantes:d’azote, de soufre, groupements méthoxy et thiométhoxy
(X = Br, 30 %) (X = Br, 60 %) (X = Cl, 65 %) (X = Cl, 21 %) (59 %)
N
N
NNN
N
NN
OCH3 OCH3
N
N
NNN
NN
N
NNN
NCH3O OCH3
N
N
N NN N
SCH3 SCH3
NN
N
N N
N
N
N
N
NN
N
N
N N
N
(X = Cl, 91 %) (X = Cl, 65 %) (X = Cl, 71 %)
M. M. DarabantuDarabantu, L. , L. BoullyBoully, A. , A. TurckTurck et N. et N. PlPlééTetrahedronTetrahedron 20052005, , 6161, 2897, 2897--29052905
N
N
Sn(n-Bu)3(n-Bu)3Sn+
5 % Pd(PPh3)4Toluène à reflux48 hrs.
N
N
(Hét)Ar(Hét)Ar(Hét)Ar-X
X = Cl, Br, I
59
S O M M A I R ES O M M A I R ECurriculum Curriculum VitaeVitae
ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 –– 19901990
TRAVAUX DE THESE 1990 TRAVAUX DE THESE 1990 –– 19941994
STAGES POSTDOCTORAUXSTAGES POSTDOCTORAUX
THEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESETHEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESEI. La tautomI. La tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene des bases de des bases de SchiffSchiff ddéérivrivéés de s de sséérinolsrinols commerciauxcommerciaux
II. La tautomII. La tautoméérie cyclerie cycle--cycle de cycle de spirooxazolidinesspirooxazolidines sséérinoliquesrinoliques
III. Applications de la tautomIII. Applications de la tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene et et cyclecycle--cyclecycle en synthen synthèèse asymse asyméétriquetriquedes 3,7des 3,7--dioxadioxa--rr--11-- azabicycloazabicyclo[3.3.0][3.3.0]--cc--55--octanes et octanoctanes et octan--22--ones substituones substituééss
IV. SynthIV. Synthèèses ses diastdiastéérrééososéélectiveslectives àà partir de partir de nitrophnitrophéénylsnylséérinolsrinols, en dehors de la, en dehors de latautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene
V. SynthV. Synthèèse de se de ss--triazinestriazines comportant des motifs comportant des motifs sséérinoliquesrinoliques:: nouvellesnouvellesmméélamines lamines àà applications potentielles en chimie supramolapplications potentielles en chimie supramolééculaireculaire
VI.VI. SynthSynthèèse et stse et stéérrééochimie des 3,7ochimie des 3,7--dioxadioxa--rr--11--azabicyclo[3.3.0]octazabicyclo[3.3.0]oct--cc--55--ylmylmééthoxydithoxydi-- etetss--triazinestriazines fonctionnalisfonctionnalisééss
VII. SynthVII. Synthèèse et fonctionnalisation de pyridinse et fonctionnalisation de pyridin--22--yldiazinesyldiazines
VIII. SynthVIII. Synthèèse de nouveaux systse de nouveaux systèèmes mes polyazapolyaza--hhééttéérocycliquesrocycliques ππ--ddééficitairesficitaires par rpar rééaction action dd’’homocouplagehomocouplage et couplage croiset couplage croiséé dans ladans la sséérie rie pyridiniquepyridinique et et diaziniquediazinique
PERSPECTIVES DE RECHERCHEPERSPECTIVES DE RECHERCHE
60
X
CH=OSX
SN
OHOH
R1R2
X
N
O
R1
CH2OH
R2S
H
X = NH, O, SS: H, groupement σ+, σ- selon l'equation Hammet-BrownR1 = p-NPh (S), Ph (S), Ph (R); R2 = HR1 = H; R2 = CH2OH, Me, Et
NS
CH=O
HO
HO
R1
NH2
R2
N
OHOH
R1R2
NS
N
O
R1
CH2OH
R2
H
NS
KS / KH
KS / KH
PERSPECTIVES DE RECHERCHEPERSPECTIVES DE RECHERCHE
Etude de la tautomEtude de la tautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene des bases de Schiff des bases de Schiff hhééttééroaromatiquesroaromatiques des des sséérinolsrinols
61
X
CH=O
HO
HO
R1
NH2
R2
X = NH, O, SR1 = Ph (S), Ph (R); R2 = HR1 = H; R2 = Me, Et, CH2OH
N
CH=O
1
32
NOO
R2R1
NOO
R2R1
N N
X X i) metallationii) electrophile iii) hydrolyse X
CH=OE
N CH=OE
4 52 8
4 52 8
Fonctionnalisation dFonctionnalisation d’’hhééttéérocycles rocycles carboxaldcarboxaldééhydeshydes
SynthSynthèèse de dihydrose de dihydro--1,21,2--diazinones diazinones substitusubstituééeses
OH OH
NH2
NO
NH2
N
OH
12 3
12 3i) 1 eq. Base
ii) N
Cl
NC-1: soit R, soit SC-2: uniquement S
i) C-metallationii) Electrophile (prochiral)iii) hydrolyse NH
OE*
N
62
N
N
N
L
L
L
L
N
N
N
N N
NN
N N
L
L
L
L
L N
NN
X
X
GT
GTNN
NX
XGT
GT
N
NN
X
XGT
GT
N
N
N
XXGTGT
N
N
N
XXGTGT
NN
N
X
X
GT
GT
N
N
N
Cl
LL
N N
NN
N N
L
L
L
L
N
NN
X
XGT
GT
N
N
N
XXGTGT
N
N
N
XXGTGT
NN
N
X
X
GT
GT
N
N
N
Cl
LL
N N
NN
N N
L
L
L
L
N
NN
X
X GT
GT
N
N
N
XXGTGT
N
N
N
XXGTGT
NN
N
X
X
GT
GT
BuildingBuilding--blocksblocks sséérinoliquesrinoliques pour pour supramolsupramolééculescules dudu type type dendrimdendrimèèresres triaziniquestriaziniques
L: linkerX: O, NHGT: Groupe Terminal
G-2G-3
63
Dr. Dr. CameliaCamelia NicoletaNicoleta PuscasPuscas1991 1991 –– 1995, synth1995, synthèèseseDr. Dr. LuizaLuiza IoanaIoana GainaGaina1993 1993 –– 1995, 1995, synthsynthèèseseDr. Dr. IstvIstvàànn GyGyöörgyrgy TTùùrosros1995 1995 –– 1996, 1996, synthsynthèèseseDr. Dr. AnamariaAnamaria Carmen Carmen MaiereanuMaiereanu1997 1997 –– 2004, synth2004, synthèèsese
ChimChim. . CameliaCamelia BerghianBerghian2000 2000 -- prpréésentsentEng. Eng. MarijanaMarijana FazekasFazekas2002 2002 –– 2004, 2004, synthsynthèèseseEng. Monica Eng. Monica MihaelaMihaela PinteaPintea2002 2002 –– 2004, 2004, synthsynthèèsese
Pr. Pr. SorinSorin MagerMager
Pr. Pr. IoanIoan SilaghiSilaghi--DumitrescuDumitrescu1997 1997 –– prpréésentsent, , modmodééllisationllisation molmolééculaireculaire
Dr. Dr. ConstantinConstantin SârbuSârbu2003 2003 –– prpréésentsent, , chromatographiechromatographie
Dr. Dr. ConstantinConstantin BeleBele2003 2003 –– prpréésentsent applications applications biologiquesbiologiques
ChimChim. . EleonoraEleonora CotoraCotora1979 1979 –– prpréésentsent, , chimiechimie analytiqueanalytique
Pr. MariePr. Marie--Claire Claire LasneLasne
Pr. GPr. Géérard rard PlPléé
Pr. Nelly Pr. Nelly PlPléé
Pr. JeanPr. Jean--Claude Claude PommeletPommelet
Pr. Guy QuPr. Guy Quééguinerguiner
Pr. Alain Pr. Alain TurckTurck
Dr. Dr. YvanYvan RamondencRamondencDr. Dr. LoLoïïcc ToupetToupet RXRX
Dr. Eric Dr. Eric CondamineCondamine RMNRMNEng. Pedro Eng. Pedro LameirasLameiras RMNRMN
Stagiaires de lStagiaires de l’’I.U.T.I.U.T. de Rouende Rouen
Peggy de Poltavtzeff 2000
Thierry Pierrès 2000
Thibaut Martin 2002
Anne Flavie Duhomme 2003
Isabelle Delhome 2004
Dominique Gomis 2004
Amandine Lesur 2005
Jean Baptiste Langlois 2005
Remerciements