Facultatea de Chimie si Inginerie Chimica, Cluj...

1

Habilitation Habilitation àà diriger des recherches diriger des recherches

Dr. Mircea Dr. Mircea DarabantuDarabantu

10 Juin 200510 Juin 2005

2

S O M M A I R ES O M M A I R ECurriculum Curriculum VitaeVitae

ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT THESE DOCTORALE 1979 –– 19901990

TRAVAUX DE THESE 1990 TRAVAUX DE THESE 1990 –– 19941994

STAGES POSTDOCTORAUXSTAGES POSTDOCTORAUX

THEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESETHEMATIQUES DE RECHERCHE APRES LA THESEI. La tautomI. La tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene des bases de des bases de SchiffSchiff ddéérivrivéés de s de sséérinolsrinols commerciauxcommerciaux

II. La tautomII. La tautoméérie cyclerie cycle--cycle de cycle de spirooxazolidinesspirooxazolidines sséérinoliquesrinoliques

III. Applications de la tautomIII. Applications de la tautoméérie rie cyclecycle--chachaîînene et et cyclecycle--cyclecycle en synthen synthèèse asymse asyméétriquetriquedes 3,7des 3,7--dioxadioxa--rr--11-- azabicycloazabicyclo[3.3.0][3.3.0]--cc--55--octanes et octanoctanes et octan--22--ones substituones substituééss

IV. SynthIV. Synthèèses ses diastdiastéérrééososéélectiveslectives àà partir de partir de nitrophnitrophéénylsnylséérinolsrinols, en dehors de la, en dehors de latautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene

V. SynthV. Synthèèse de se de ss--triazinestriazines comportant des motifs comportant des motifs sséérinoliquesrinoliques:: nouvellesnouvellesmméélamines lamines àà applications potentielles en chimie supramolapplications potentielles en chimie supramolééculaireculaire

VI.VI. SynthSynthèèse et stse et stéérrééochimie des 3,7ochimie des 3,7--dioxadioxa--rr--11--azabicyclo[3.3.0]octazabicyclo[3.3.0]oct--cc--55--ylmylmééthoxydithoxydi-- etetss--triazinestriazines fonctionnalisfonctionnalisééss

VII. SynthVII. Synthèèse et fonctionnalisation de pyridinse et fonctionnalisation de pyridin--22--yldiazinesyldiazines

VIII. SynthVIII. Synthèèse de nouveaux systse de nouveaux systèèmes mes polyazapolyaza--hhééttéérocycliquesrocycliques ππ--ddééficitairesficitaires par rpar rééaction action dd’’homocouplagehomocouplage et couplage croiset couplage croiséé dans ladans la sséérie rie pyridiniquepyridinique et et diaziniquediazinique

PERSPECTIVES DE RECHERCHEPERSPECTIVES DE RECHERCHE

3

Curriculum Curriculum VitaeVitaeMircea Mircea DarabantuDarabantu

Professeur, UniversitProfesseur, Universitéé BabesBabes--BolyaiBolyai ClujCluj--Napoca, ROUMANIENapoca, ROUMANIE

Adresse professionnelleAdresse professionnelle UniversitUniversitéé BabesBabes--BolyaiBolyaiFacultFacultéé de Chimie et Gde Chimie et Géénie Chimiquenie Chimiquewww.chem.ubbcluj.rowww.chem.ubbcluj.roDDéépartement de Chimie Organiquepartement de Chimie Organique11 rue 11 rue AranyiAranyi JJàànosnos400 028 Cluj400 028 Cluj--Napoca, ROUMANIENapoca, ROUMANIE

Situation administrativeSituation administrative

20022002

19981998--20012001

19901990--19971997

19831983--19891989

19791979--19821982

Professeur Professeur àà ll’’UniversitUniversitéé BabesBabes--BolyaiBolyai

MaMaîître de Conftre de Conféérencesrences àà ll’’UniversitUniversitéé BabesBabes--BolyaiBolyai

Chef de TravauxChef de Travaux àà ll’’UniversitUniversitéé BabesBabes--BolyaiBolyai

ChercheurChercheur àà ll’’Institut de Recherche Chimique et Institut de Recherche Chimique et Pharmaceutique Bucarest, Centre ClujPharmaceutique Bucarest, Centre Cluj--Napoca, RoumanieNapoca, Roumanie

IngIngéénieur Chimistenieur Chimiste dans ldans l’’Entreprise de MEntreprise de Méédicaments dicaments TERAPIA, ClujTERAPIA, Cluj--Napoca, RoumanieNapoca, Roumanie

4

Professeur AssociProfesseur Associéé àà ll’’I.U.TI.U.T de Rouen et stage de recherche de Rouen et stage de recherche àà ll’’I.R.C.O.F.I.R.C.O.F.

Chercheur InvitChercheur Invitéé (Poste Rouge C.N.R.S.)(Poste Rouge C.N.R.S.) àà ll’’I.R.C.O.F.I.R.C.O.F.

MaMaîître de Conftre de Conféérences Associrences Associéé àà ll’’I.U.TI.U.T de Rouen de Rouen et stage de recherche et stage de recherche àà ll’’l.R.C.O.F.l.R.C.O.F.

PostPost--DoctoratDoctorat laboratoire du laboratoire du Pr. M. C. Pr. M. C. LasneLasne àà ll’’UniversitUniversitéé de Caen de Caen àà ll’’I.S.M.R.AI.S.M.R.A

PostPost--DoctoratDoctorat laboratoire du laboratoire du Pr. J. C. Pr. J. C. PommeletPommelet àà ll’’UniversitUniversitéé de Caen de Caen àà ll’’I.S.M.R.AI.S.M.R.A

Stage de rechercheStage de recherche àà ll’’I.R.C.O.F.I.R.C.O.F.

Stage de documentationStage de documentation àà ll’’I.R.C.O.F.I.R.C.O.F.

PostPost--DoctoratDoctorat laboratoire du laboratoire du Pr. A. R. Pr. A. R. KatritzkyKatritzky, Universit, Universitéé de Floride, Dde Floride, Déépartement de Chimie, partement de Chimie, GainesvilleGainesville, Florida, U.S.A. , Florida, U.S.A.

Stage de documentationStage de documentation àà ll’’I.R.C.O.F.I.R.C.O.F.

ThThèèse de Doctorat en Chimie Organiquese de Doctorat en Chimie Organique (Universit(Universitéé BabesBabes--BolyaiBolyai) ) Laboratoire du Laboratoire du Pr. S. Pr. S. MagerMager

Technologie de composTechnologie de composéés organiquess organiquesLaboratoire du Laboratoire du Pr. R. Pr. R. BacalogluBacaloglu,, Institut Polytechnique Institut Polytechnique TraianTraian VuiaVuia, D, Déépartement de Chimie partement de Chimie Organique, Timisoara, Roumanie Organique, Timisoara, Roumanie

S t a g e s S t a g e s 2005 2005 JanvierJanvier--JuinJuin2004 2004 AvrilAvril--JuinJuin2003 2003 FevrierFevrier--MaiMai

2002 2002 JanvierJanvier--JuinJuin

2001 2001 MarsMars--MaiMai

2000 2000 MaiMai--SeptembreSeptembre

19991999--2000 2000 OctobreOctobre--AvrilAvril

1999 1999 MaiMai--JuinJuin

1997 Septembre1997 Septembre

19961996--1997 1997 SeptembreSeptembre--AoAoûûtt

1994 Mai1994 Mai

ThThèèse de Doctoratse de Doctorat19901990--19941994

Diplôme en GDiplôme en Géénie nie Chimique Chimique 19791979

5


ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT LA THESE DOCTORALE 1979 ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT LA THESE DOCTORALE 1979 –– 19901990












6

NH+Me2 Cl- NH2+Me Cl-

O

NH+Me2 Cl-

Amitriptyline Nortriptyline DoxepineR R R

O

O ON(i-Pr)2Me Br- N

S

OH

N N

O

MeH

O2

HN

N

N

N

O

H2NO

OHPro-Banthine Piroxicam Acyclovir

+

R RR

ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT LA THESE DOCTORALE 1979 ACTIVITES DE RECHERCHE AVANT LA THESE DOCTORALE 1979 –– 19901990

activitactivitééss en recherche appliquen recherche appliquéée dans le domaine de la chimie pharmaceutiquee dans le domaine de la chimie pharmaceutique

Antidépresseurs, 5 brevets

Antiulcéreux, 1 brevet Antiinflammatoire, 2 brevets Antiviral, 1 brevet

Antibiotique2 brevets

OH OH

HNCl

ClO

O2N

Chloromicetyne R

7














8

TRAVAUX DE THESE 1990 TRAVAUX DE THESE 1990 -- 19941994«« HHééttéérocycles saturrocycles saturéés s àà cinq ou six chacinq ou six chaîînons (1,3nons (1,3--oxazolidines et 1,3oxazolidines et 1,3--dioxanes) ddioxanes) déérivrivéés s ou prou préécurseurs du curseurs du thrthrééoo--pp--nitrophnitrophéénylsnylséérinolrinol»»

Chapitre 1:Chapitre 1: 55--ChloroChloro--44--phphéénylnyl--1,31,3--dioxanes, intermdioxanes, interméédiaires dans la synthdiaires dans la synthèèse de Chloromycse de Chloromycéétinetine®®

1. V. Vasilioni, M. Darabantu and C. FodorPatent RO 98603/1987

2. V. Vasilioni, M. Darabantu, C. Fodor and L. FeyPatent RO 98730/1987

Ph Cl2 solvant halogéné t.a.

NiCl2

170 oCPh

Cl CH2=O / H2SO4 aq.

100 oC

OO

Cl

Ph

OOPh

Cl

O O

ClPh

HNO3

O O

Clp-NPh

NH3 / EtOH

O O

p-NPhNH2

H+

OH OH

p-NPhNH2

III III

IV V VI

p-NPh: para-nitrophenyl

PrinsE:Z = 50 : 50

Ph

Cl

Cl55 % (I + II) 55 %

37 % 30 %

9

Chapitre 2:Chapitre 2: SynthSynthèèse de se de 1,31,3--oxazolidines et 1,3oxazolidines et 1,3--dioxanes par cyclisation dioxanes par cyclisation rréégiosgioséélectivelective et et diastdiastéérrééospospéécifiquecifiquedu du thrthrééoo--pp--nitrophnitrophéénylsnylséérinolrinol

1. M. 1. M. DarabantuDarabantu, S. , S. MagerMager, G. , G. PlPléé and C. and C. PuscasPuscasHeterocyclesHeterocycles 19951995, , 4141, 2327, 2327--23562356

2. M. 2. M. DarabantuDarabantu, S. , S. MagerMager, C. , C. PuscasPuscas, M. , M. BogdanBogdan, E. , E. CotoraCotora, G. , G. PlPléé and I. and I. BratuBratuRev. Rev. RoumRoum. . ChimChim.. 19941994, , 3939, 955, 955--965 965

3.3. M. M. DarabantuDarabantu,, S. S. MagerMager, C. , C. PuscasPuscas, M. Bogdan, G. , M. Bogdan, G. PlPléé, E. , E. CotoraCotora andand D. D. KovacsKovacsRev. Rev. RoumRoum. . ChimChim.. 19951995, , 4040, 453, 453--461461

4.4. M. M. DarabantuDarabantu,, S. S. MagerMager, C. , C. PuscasPuscas, G. , G. PlPléé, M. Bogdan , M. Bogdan andand E. E. CotoraCotoraRev. Rev. RoumRoum. . ChimChim.. 19951995, , 4040, 907, 907--916916

5.5. S. S. MagerMager, I. , I. GrosuGrosu, M. Horn, I. , M. Horn, I. HoparteanHopartean, , M. M. DarabantuDarabantu, C. , C. PuscasPuscas, D. Kovacs and G. , D. Kovacs and G. PlPlééRomanianRomanian ChemicalChemical QuarterlyQuarterly ReviewsReviews, , 19951995, , 33, 201, 201--228228

OH OH

NH2O2N

12 3

O NH

p-NPh CH2OH

NOO

p-NPhSS

SS

S

R

R

SS

OH OH

NO2N

12 3

SS

O O

p-NPhNH2

S

ROS

2

4

5

2 8

45

1

O

O

Chapitre 3:Chapitre 3: Analyse structurale de 1,3Analyse structurale de 1,3--oxazolidines et 1,3oxazolidines et 1,3--dioxanes ddioxanes déérivrivéés ou prs ou préécurseurs du curseurs du thrthrééoo--pp--nitronitro--phphéénylsnylséérinolrinol

10














11


I.I. Septembre 1996 Septembre 1996 –– AoAoûûtt 1997 1997 Stage Stage àà Florida Center for Heterocyclic CompoundsFlorida Center for Heterocyclic Compounds Gainesville, U.S.A. Gainesville, U.S.A. Pr. A. R. Pr. A. R. KatritzkyKatritzky

RRééactivitactivitéé sséélective de lective de carbanionscarbanions hybridhybridéés en sps en sp33 et spet sp22 de 1,2,4de 1,2,4--triazolestriazoles--11--substitusubstituéés. s. Une approche comparativeUne approche comparative

i) mi) méétallationtallation: : nn--BuLiBuLi, LDA, LDA

ii) ii) fonctionnalisationfonctionnalisation: D: D22O, RX, PhO, RX, Ph22CO, CO, PhNCOPhNCO

A.R. A.R. KatritzkyKatritzky,, M. M. DarabantuDarabantu, , D. C. D. C. AslanAslan and D. C. and D. C. OniciuOniciuJ. J. OrgOrg. Chem. Chem.. 1998,1998, 6363, 4323, 4323--43324332

N

NN

Nα

N

NN

α

N

NN

α

3

5N

NN

( )nα

n = 1, 5

12

N

NN

i) 2 éq. n-BuLi / 1min. - 9 hrs. / -78 oC / THFii) H2O / -78 oC

N

NN

N

NN+

i) 2 éq. n-BuLi / -78 oC / THF ii) 12 heures à t.a.iii) H2O / t.a.

N

NN

N

NN+

(50 %) (50 %)

(10 %) (90 %)

N

NN

LiLi

α γ

5

N

NN i) 1 éq. n-BuLi / 15 min. / -78 oC / THF

ii) 1éq. MeI / - 78 oC / 2 hrs.iii) 1 éq. n-BuLi / 15 min. / -78 oC / THFiv) 1 éq. MeI / - 78 oC a t.a.

N

NNEt

N

NNMe

i) 1 éq. n-BuLi / 15 min. / -78 oC / THF ii) 1éq. MeI / - 78 oC a t.a.

N

NN

LiMe

α γ

553 %

60 %

13

1.1. M. M. DarabantuDarabantu,, T. T. LequeuxLequeux, J. C. , J. C. PommeletPommelet, N. , N. PlPléé, A. , A. TurckTurck andand L. ToupetL. ToupetTetrahedron LettersTetrahedron Letters 20002000, , 4141, 6763, 6763-- 67676767

2.2. M. M. DarabantuDarabantu,, T. T. LequeuxLequeux, J. C. , J. C. PommeletPommelet, N. , N. PlPléé andand A. A. TurckTurckTetrahedronTetrahedron 20012001, , 5757, 739, 739--750750

3.3. F. F. ToudicToudic, A. , A. TurckTurck, N. , N. PlPléé, G. , G. QuQuééguinerguiner, , M. M. DarabantuDarabantu, T. , T. LequeuxLequeux andand J. C. J. C. PommeletPommeletJ. Heterocyclic Chem. J. Heterocyclic Chem. 20032003, , 4040, 855, 855--859859

II. Octobre 1999 II. Octobre 1999 -- Avril 2000 Avril 2000 Stage Stage àà ll’’ I. S. M. R. A. Caen, FranceI. S. M. R. A. Caen, FrancePr. J. C. Pr. J. C. PommeletPommelet

La fluoration nuclLa fluoration nuclééophile sophile séélective de lective de chlorodiazineschlorodiazines

N,N

Cl

R1

xPS + y(Et3N.3HF)N,N

F

R2

R1 = Cl, SMe, Ph R2 = F, Cl, SMe, Ph

N NMe Me

Me MeH+F-

PS.1HF

N NMe Me

Me Me

N NMe Me

Me MeH+HF2

-

PS.3HF

HF

N

N

F

Cl

selectivite: 70 %: rendement: 40 %

NN

Cl

F

selectivite: 96 %rendement: 53 %

N

N

F

Clselectivite: 70 %rendement: 35 %

NN

F

Clselectivite: 96 %rendement: 37 %

14

III. Mai 2000 III. Mai 2000 –– Septembre 2000Septembre 2000Stage Stage àà ll’’ I. S. M. R. A. Caen, FranceI. S. M. R. A. Caen, FrancePr. M. C. Pr. M. C. LasneLasne

SynthSynthèèse et se et éévaluation biologique de valuation biologique de naphthyridonesnaphthyridones carboxamidescarboxamides haloghalogéénnééeses

NN

Y

OCH3

N

CF3

CF3

O

CH3XN

N

CO

Y

OCH3

N

CF3

CF3

O

CH3XN

CO

Y

O

OH HNCH3

N

CF3

CF3

O

CH3X

X, Y = F, Br, I

C. C. BagotBagot--GuGuééretret, M. D. Le Bas, S. , M. D. Le Bas, S. TymciuTymciu, , M. M. DarabantuDarabantu, P. , P. EmondEmond, D. , D. GuilloteauGuilloteau, M. C. , M. C. LasneLasne, A. , A. WijkhuisenWijkhuisen, L. , L. BarrBarréé and C. and C. PerrioPerrioBioconjugateBioconjugate ChemistryChemistry 20032003, , 1414(3), 629(3), 629--643643

15














16


( )n

R2OH

R1

N

R2 ( )nO

N

R1

n = 0, 1R1 = H, MeR2 = H, substituant ayant valeurs σ+ ou σ− selon l'équation d' Hammet-Brown

K H

OH OH

NH2R2

R1R1 = H, R2 = MeR1 = H, R2 = EtR1 = H, R2 = CH2OHR1 = Ph, R2 = H (1S,2S)R1 = p-nitrophényle (p-NPh), R2 = H (1S,2S)

1 2 3

La La simplesimple tautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene: : le partenaire carbonylle partenaire carbonyléé est du type est du type aromatiquearomatique ((HHéét)arylaldt)arylaldééhydehydeééquilibrequilibre àà cinqcinq termestermessimplessimples bases de Schiff bases de Schiff ddééttééctablesctables (IR + RMN)(IR + RMN)

--rréégiosgioséélectivelective--non non diastdiastéérrééososéélectivelective

1.1. M. M. DarabantuDarabantu, , G. G. PlPléé, S. , S. MagerMager, C. , C. PuscasPuscas and L. and L. GainaGainaRev. Rev. RoumRoum. . ChimChim.. 19971997, , 4242, 1137, 1137--11401140

2.2. M. M. DarabantuDarabantu, G. , G. PlPléé, S. , S. MagerMager, E. , E. CotoraCotora, L. , L. GainaGaina, L. , L. CostasCostas and A. Matesand A. MatesTetrahedronTetrahedron 19971997, , 5353, 1873, 1873--18901890

s s éé r i n o l sr i n o l s

OH OH

N

(Hét)Ar

p-NPhO

N

p-NPh

CH2OH(Hét)Ar

HN

O

OH

p-NPh(Hét)Ar

H

2 2KH, KX

E : Z 100 : 0

17

O

O

OH OH

NH2R2

R1

R1 = H, R2 = MeR1 = H, R2 = EtR1 = H, R2 = CH2OHR1 = Ph, R2 = H (1S,2S)R1 = p-nitrophényle (p-NPh), R2 = H (1S,2S)

12

3

N

NHO

HO

R1

R2

OH

OH

R1R2

BS

NHO

HO

R2

N

O

CH2OH

R2

HBS-OX

N

O R1

CH2OHHOX-OX

O

N

R1

HOH2CH

R1 = Ph p-NPhR2 = H

N

O

R2

CH2OH

HOX-OX

O

NR2

HOH2C

H

R1 = HR2 = Me Et CH2OH

22' 2'2

2

(deux diastereoisomeres)

(six diastereoisomeres)(trois diastereoisomeres)

100 : 0 E,E 100 : 0 E

(60 - 90 %)EtOH ou solvant aromatique / p-TsOH reflux

La La doubledouble tautomtautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene:: ééquilibresquilibres complexes dependent complexes dependent dudu type type dudu sséérinolrinol de de ddéépartpartdoublesdoubles bases de Schiff bases de Schiff ddééttééctablesctables (IR et / (IR et / ouou RMN)RMN)

C. C. MaiereanuMaiereanu, , M. M. DarabantuDarabantu, G. , G. PlPléé, C. , C. BerghianBerghian, E. , E. CondamineCondamine, Y. , Y. RamondencRamondenc, I. , I. SilaghiSilaghi--DumitrescuDumitrescu andand S. S. MagerMagerTetrahedronTetrahedron 20022002, , 5858, 2681, 2681--26932693

--rréégiosgioséélectivelective--non non diastdiastéérrééososéélectivelective

18














19

II. La tautomII. La tautoméérie cyclerie cycle--cycle de cycle de spirooxazolidinesspirooxazolidines sséérinoliquesrinoliquesle le partenairepartenaire carbonylcarbonyléé estest dudu type type aliphatiquealiphatique ((cyclanonescyclanones àà 5 5 –– 7 7 chachaîînonsnons))bases de Schiff (bases de Schiff (formesformes chachaîînene) ) sontsont non d non d éé t t éé c t a b l e sc t a b l e s

O NH

CH2OHCH2OH

( )n

RR = H, Me, t-Bun = 0 - 2

1 O NH

CH2OHCH2OH

( )nR

1O NH

RCH2OH

HN O

HOH2CR

R = Me, Et, CH2OH

3

911

1

RAr = Ph, p-NPhR = H, t-Bu

1 1

8 8

HN O

Ar

HOO NH

CH2OHAr

R

SimpleSimple tautomtautoméérie cyclerie cycle--cycle: cycle: R = H: R = H: homomèrique

R R ≠≠ H : H : diastéréoisomèrique2 stéréoisomères

DoubleDouble tautomtautoméérie cyclerie cycle--cycle cycle : : R R ≠≠ CHCH22OHOH diastéréoisomèrique R = CHR = CH22OH OH diastéréoisomèrique

4 stéréoisomères 2 stéréoisomères

SimpleSimple tautomtautoméérierie cyclecycle--cycle cycle : : R = H R = H régioisomèrique

2 régioisomères

R R ≠≠ HH Régioisomèrique et diastéréoisomèrique4 stéréoisomères

DoubleDouble tautomtautoméérierie cyclecycle--cycle cycle : : Régioisomèrique et diastéréoisomèrique6 stéréoisomères

ON

ArHOH2C

NO

Ar CH2OH

H

H

1

9

20

CaractCaractééristiques:ristiques:-- EquilibresEquilibres rapides (voir instantanrapides (voir instantanéés)s)-- Les solvants Les solvants chchéélatantslatants (DMSO(DMSO--dd66, THF, THF--dd8, 8, CDCD33COCDCOCD33) ) largementlargement favorisentfavorisent uneune seuleseule formeforme

CH2OH H-2 CH2OH H-3, NH

DMSO-d6

CDCl3

1. 1. M. M. DarabantuDarabantu, G. , G. PlPléé, C. , C. MaiereanuMaiereanu, I. , I. SilaghiSilaghi--DumitrescuDumitrescu, Y. , Y. RamondencRamondenc andand S. S. MagerMagerTetrahedronTetrahedron 20002000, , 5656, 3799 , 3799 –– 38163816

2.2. C. C. MaiereanuMaiereanu, , M. M. DarabantuDarabantu, G. , G. PlPléé, Y. , Y. RamondencRamondenc and L. and L. ToupetToupetRev. Rev. RoumRoum. . ChimChim. . 20052005 in pressin press

ΔG (NH-eq.) = -2.72 kJ/mole (RMN)-3.64 kJ/mole (ab initio RHF / 3-21G*)

H

O

N

H

H

HOH

Pht-Bu

O

N

HPh

HHOH2C

t-Bu

H

O

N

H

HHOH2C

Ph

t-Bu

H

PhHOH

O

NH

t-Bu

23

DMSO-d6: 0 %CDCl3: 13 %

DMSO-d6: 0 %CDCl3: 5 %

DMSO-d6: 0 %CDCl3: 14 %

DMSO-d6: 100%CDCl3: 68 %

21














22


OHHONH2

R1 2 3R

1 2 3

OHHON

tautomerie cycle - chaineR1 2 3

OHON tautomerie cycle - cycleH

N OO 123

4 5 6

78

3,7-DiOxa-r-1-AzaBicyclo [3.3.0]-c-5-Octane

R

Groupe Groupe O,N,O,N,OO--doubledouble protectriceprotectricedans la chimie des sdans la chimie des séérinolsrinols

19501950’’

ConsConséérvantsrvantsPlastifiantsPlastifiants

AdjuvantsAdjuvants cosmcosméétiquestiques80 Brevets 80 Brevets

1960 1960 -- 19801980

BiocidesBiocides19851985--19901990

AnticancereuxAnticancereux19901990

SystSystèèmesmes transporteurstransporteurslypophileslypophiles

20022002

DOABODOABO

N1

2

3

4 5 6

7

8

r-1-azabicyclo[3.3.0]-c-5-octane pyrolizidine centre d'alcaloïdes du gêne Senecio

23

A partir des sA partir des séérinolsrinols CC--11--substitusubstituéés s selonselon la la tautomtautoméérierie cycle cycle -- chachaîînene

NOO

Ar

Ph

H

O

268 N

OO

Ar

Ph

H

Ocis trans

Ar = Ph; cis 66 (45 %) : trans 3 3 (22 %) p-NPh; cis 85 (50 %) : trans 15 (9 %)

i) Ph-CH=Oii) Cl2CO

OH OH

NH2

SS1 2

3

O NO

Ph H

O

ONO

PhH

O

6

8

8'

O NO

Ph H

O

ONO

PhH

O

trans cis

cis vs. trans 84 (68 %) : 16

6'

i) O=CH-C6H4-CH=Oii) Cl2CO

OH OH

NH2O2N

p-NPhSS

1 23A: deux A: deux éélectrophiles i d e n t i q u e s: lectrophiles i d e n t i q u e s: diastdiastéérrééososéélectivitlectivitéé tout tout ciscis

complcomplèètete soussous contrôlecontrôlethermodynamiquethermodynamique

B: deux B: deux éélectrophiles d i f f lectrophiles d i f f éé r e n t s:r e n t s:

simple

simple

doubleC: deux C: deux éélectrophiles d i f f lectrophiles d i f f éé r e n t s:r e n t s:

NOO

p-NPh

(Hét)Ar (Hér)Ar

H

12

3 4 5 6 78

(Hét)Ar: Ph 2-, 3-, 4-pyridyl2-Cl, 2-nitro-, 4-nitrophényle2-naphthyle

2 eq. (Hét)Ar-CH=O 11-63 %

24

A partir des sA partir des séérinolsrinols CC--11--substitusubstituéés s selonselon la la simple simple et et doubledouble tautomtautoméérierie cycle cycle -- cyclecycle

1.1. M. M. DarabantuDarabantu, G. , G. PlPléé, S. , S. MagerMager, L. , L. GainaGaina, E. , E. CotoraCotora, A. Mates and L. , A. Mates and L. CostasCostasTetrahedronTetrahedron 19971997, , 5353, 1891, 1891--19081908

2.2. C. C. MaiereanuMaiereanu, , M. M. DarabantuDarabantu, G. , G. PlPléé, Y. , Y. RamondencRamondenc and L. and L. ToupetToupetRev. Rev. RoumRoum. . ChimChim. . 20042004 in pressin press

simple double

Deux Deux éélectrophiles d i f f lectrophiles d i f f éé r e n t s:r e n t s:

R

O

Ar HO

NO 12

3

7

R = HAr = Ph (60 %)Ar = p-NPh (63 %)

R = t-BuAr = Ph (63 %, cis : trans 100 : 0)Ar = p-NPh (48 %, cis : trans 50 : 50 )

i)

ii) Cl2CO

OR

Ar = Ph (36 %), p-NPh (45 %)

O

N

Ar

O O

HO

N

Ar

OO

H

1

2

7 1'

2'

7'

i)

ii) Cl2CO

OO

25

A partir des sA partir des séérinolsrinols CC--22--substitusubstituéés s selonselon la la simple simple tautomtautoméérierie cycle cycle -- chachaîînene

NH2OHHO

CH2OH

NH2OHHO

Me

NH2OHHO

Et

TRIS

N-1C-2O-3

C-4C-5

C-6O-7

C-8

C-9

O-8

NOO

OHN-1N-1’

C-2’

C-2

C-4

C-4’

C-5’

C-5

C-6

C-6’

C-8’

C-8

C-9

C-9’

O-3’

O-8’

O-7’

O-3

O-8O-7

NOO

OH

PhPh2 8

S S

MMêmeêmeéélectrophilelectrophile

ElectrophilesElectrophilesd i f f d i f f éé r e n t sr e n t s

NOO

CH2OH

R

25

813

cis vs. transR vs. CH2OH

R = o-O2N-C6H4 (100 : 0) m-O2N-C6H4 (100 : 0) p-O2N-C6H4 (100 : 0)

i) R-CH=Oii) HCHO

50 - 75 %

25

81

cis vs. transR vs. R

R = H Ph (87 : 13) p-O2N-C6H4 (0 : 100) o-O2N-C6H4 (78 : 22) Bz (95 : 5) Ph3CH2 (95 : 5) 2-Py (100 : 0) 3-Py (93 : 7) 4-Py (25 : 75) 2-Furyl (67 : 33) 3-Thienyl (96 : 4)

2 eq. R-CH=O

NOO

R R

CH2OH

50 - 90 %

26

Approche stApproche stéérrééochimiqueochimique::

ON O

CH2OH

ON

O

CH2OHO

N

O

CH2OH

O

N OCH2OH

12

3 4 5 6 7

8

3

3 37

7

7

1 1 12 2 28 8 8

NOO

CH2OH

NOO

CH2OH

NOO

CH2OH

NOO

CH2OH

s,sM,P

s,aM,M

a,aP,M

a,sP,P

3 3 3 37 7 7

O-3-syn-O-7-syn O-3-syn-O-7-anti O-3-anti-O-7-anti O-3-anti-O-7-syn

5 5 5

7

Face cis

Face trans

Face cis

Face trans

ΔE = -11.1 - -13.4 kJ/mole

ΔE = -2.7 - -5.4 kJ/mole

Calculs Calculs abab initioinitio RHF / 6RHF / 6--31G*31G* vs. 11HH--RMNDRMNDConformation: Conformation:

gelgelééee au au dessousdessous de 260 K (CDde 260 K (CD33OD)OD)encore mobile encore mobile àà 100 K (Tolu100 K (Toluèènene--dd88))

1.1. M. M. DarabantuDarabantu,, G. G. PlPléé, C. , C. MaiereanuMaiereanu, I. , I. SilaghiSilaghi--DumitrescuDumitrescu, Y. , Y. RamondencRamondenc andand S. S. MagerMagerTetrahedronTetrahedron 20002000, 56, , 56, 3799 3799 –– 38163816

2.2. C. C. MaiereanuMaiereanu, , M. M. DarabantuDarabantu, E. , E. CondamineCondamine, G. , G. PlPléé, Y. , Y. RamondencRamondenc, M. , M. FazekasFazekas, M. , M. PinteaPintea and C. and C. BerghianBerghianHeterocyclic Heterocyclic CommunCommun.. 20032003 in pressin press

3.3. C. C. MaiereanuMaiereanu, L. Toupet, E. , L. Toupet, E. CondamineCondamine, I. , I. SilaghiSilaghi--DumitrescuDumitrescu, G. , G. PlPléé, Y. , Y. RamondencRamondenc andand M. M. DarabantuDarabantuRevRev. . RoumRoum. . ChimChim. . 20042004, 49(7) 595, 49(7) 595--602602

Molécule h é t é r o f a c i a l e

27

25

81

25

81

25

81N

OO

CH2OHΔG = - 5.10 kJ/mole (RMN) - 8.24 kJ/mole (RHF/6-31G*)

M,M,1r,2R,5s,8S forme meso "tout cis" flexible

M,M,2R,8R P,P,2S,8S racemate

NOO

CH2OH

NOO

CH2OH

Calculs Calculs abab initioinitio RHF / 6RHF / 6--31G*31G* vs. 11HH--RMND RMND vs.vs. Effets Effets anomanoméériquesriques

M. M. DarabantuDarabantu, C. , C. MaiereanuMaiereanu, I. , I. SilaghiSilaghi--DumitrescuDumitrescu, L. Toupet, E. , L. Toupet, E. CondamineCondamine, Y. Ramon, Y. Ramondencdenc, C. , C. BerghianBerghian, G. , G. PlPléé and N. and N. PlPléé..EurEur. J. Org. Chem.. J. Org. Chem. 20042004, 12, 2644 , 12, 2644 –– 26612661

28

N-1

N-1’

C-2

C-2’

O-3’

O-3C-4

C-4’C-5’

C-5

C-6

C-6’

O-7’

O-7

C-8

C-8’

C-9’

C-9

C-10

C-10’

RR RR’’ Rend. (%)Rend. (%) unlikeunlike : : likelike

CHCH22OHOH HH 4747 50 : 5050 : 50

MeMe HH 4040 50 : 5050 : 50

MeMe PhPh 6262 100 100 :: 00

MeMe pp--OO22NN--CC66HH44 1919 100 100 :: 00

EtEt HH 6262 50 : 5050 : 50

EtEt PhPh 6464 100 100 :: 00unlikeunlike likelike

A partir des sA partir des séérinolsrinols CC--22--substitusubstituéés s selonselon la la doubledouble tautomtautoméérierie cycle cycle -- chachaîînene

i) i) pp--OO=CH=CH--CC66HH44--CH=OCH=Oiiii) R) R’’CH=OCH=O

En solution [selon 1H-RMN / Eu(hfc)3]Stéréochimie locale: “tout cis” 100 %Stéréochimie globale unlike – like: selon R’

O

NO

O

NO

Et

Et

A lA l’’éétattat solidesolide: : selonselon RX RX unlikeunlikeElectrophilesd i f f é r e n t s

O NO

R

R'

NOO

R

R'

N OO

R

R'

NOO

R

R'

NOO

R

R'

N OO

R

R'

29

A partir des sA partir des séérinolsrinols CC--22--substitusubstituéés s selonselon la la simplesimple et et doubledouble tautomtautoméérierie cycle cycle -- cyclecycle

R2 vs. CH2OH: cis vs. transn = 1; R1 = H; R2 = p-O2N-C6H4 (100 : 0)n = 1; R1 = H; R2 = m-O2N-C6H4 (100 : 0)n = 0; R1 = H; R2 = Ph (97 : 3)n = 2; R1 = H; R2 = Ph (78 : 22)

O-3 vs. R1 cis vs. transn = 1; R1 = t-Bu; R2 = H (94 : 6)

R1 vs. O-3; R2 vs. CH2OH "tout cis"n = 1; R1 = t-Bu; R2 = n-C6H13 (100 : 0)

i)

ii) R2CH=O

50 - 75 %

NOO

CH2OH

R1

R2( )n

R1 O( )n

12

5

83

O NO

R

N OO

R

ONO

R

NOO

R

1 5

15

1

5

5

1

unlikeunlike likelike

i)

ii) HCH=O

50 - 90 %

O O

R = CH2OH, 50 : 50 unlike : likeR = Me, 50 : 50 unlike : likeR = Et, 10 : 90 unlike : like

C. C. SarbuSarbu, D. , D. CasoniCasoni, , M. M. DarabantuDarabantu and C. and C. MaiereanuMaiereanuJ. J. PharmPharm. . BiomedBiomed. Anal. . Anal. 20042004,, 35(1)35(1), 213 , 213 –– 219219

simple

Electrophilesd i f f é r e n t s

doubleElectrophiles d i f f é r e n t s

O NO

R

N OO

R

15

1'5'

30














31

1.1. M. M. DarabantuDarabantu, C. , C. MaiereanuMaiereanu, G. , G. PlPléé, C. , C. BerghianBerghian, E. , E. CondamineCondamine and Y. and Y. RamondencRamondencHeterocyclic Heterocyclic CommunCommun.. 20012001, , 77(6), 593(6), 593--596596


CaractCaractééristiques: conformation rigideristiques: conformation rigidepuretpuretéé éénantiomnantiomèèriquerique: 100 %: 100 %nonnon--éépimpimèèrisablesrisables

55--AminoAmino--1,31,3--dioxanes:dioxanes: annulation temporaire de la nuclannulation temporaire de la nuclééophilie du groupement aminoophilie du groupement aminoHH22SOSO44 conc., Pconc., P22OO55/HX (X = Br, /HX (X = Br, ClCl).).

OH OH

NH2

p-NPh

OH OH

NMe2

p-NPh

CH2O / HCOOHreflux 70 %

O O

p-NPhN(R1)2

CH2=O

10 éq. H2SO4 (92-98 %) 0 oC - t.a. O O

O O

N(R1)2

N(R2)2

p-NPh

p-NPh

OO

10 éq. H2SO4 (92-98 %) 0 oC - t.a.

R1 = H (80 %)R2 = Me (65 %)

R1 = R2 = H (33 %)R1 = R2 = Me (35 %)R1 = H, R2 = Me (11 %)

O O

p-NPh

NH2

N(R1)2

10 éq. H2SO4 (92-98 %) 0 oC - t.a.

R1 = H (50 %)R2 = Me (65 %)

SS

R

S

SS

S

SS

S

S SR

R

H2N

OEt

OEt

32

OH OH

NH2

p-NPh 2 éq. Ar-CH=O

THF : H2SO4 (10 éq. 92 - 98 %) 2:1 v/v

0 oC - t.a. 24 hrs. O O

Np-NPh

Ar

Ar

Ar = Ph (25 %) m-OH-C6H4 (34 %) o-O2N-C6H4 (7 %) o-Cl-C6H4 (22 %) 1-naphthyle (59 %)

2

45S

S

R

M. M. DarabantuDarabantu, G. , G. PlPléé, S. , S. MagerMager, C. , C. PuscasPuscas andand E. E. CotoraCotoraTetrahedronTetrahedron 19971997, , 5353, 1909, 1909--19221922

Bases de Bases de SchiffSchiff 1,31,3--dioxaniquesdioxaniques:: obtenues par robtenues par rééactivitactivitéé detourndetournééee dudu pp--nitrophnitrophéénylsnylséérinolrinol avec les avec les aldaldééhydeshydes aromatiquesaromatiques……

……et leur et leur rearrangementrearrangement en en leursleurs isomisomèèresres de constitution de constitution corrcorrespondantsespondants

O O

Np-NPh

Ar

Ar

Ar-CH=O / p-TsOHsolvant aromatique reflux

NOO

p-NPh

Ar Ar

Ar = Ph 40 % 60 %Ar = 1-naphthyl 50 % 50 %

24 hrs

100 % "tout cis" 1

2

45

8SS S S

SR

R

33














34


1. Structures 1. Structures ““ouvertesouvertes””:: la la rrééactionaction entreentre les les sséérinolsrinols et la 2,4,6et la 2,4,6--trichlorotriazine.trichlorotriazine.

BuildingBuilding--blocksblocks

OH

OH

R1H2NR2

1

2

3

Ser-NH2

R1 = H, R2 = CH2OH, Me, EtR1 = Ph, p-Nitrophenyl; R2 = H (1S,2S)

N

N

N

Cl

Cl NOH

OH

R1

R2

H

40 - 86 %

THFK2CO3

0oC - t.a.

N

N

N

Cl

N NOH

OH

R1

HO

HO

R1

R2R2

HH

47 - 94 %

THFK2CO3

0oC - t.a.

N NN

NNN

NN

N

N

N

N

OH

OH

OH

OH

HO

HO

HO

HO

R1

R1

R1

R1

R2

R2

R2

R2

H H

HH

23 - 69 %

1,4-Dioxane K2CO3 reflux

35

SynthSynthèèsese rrééppéétitivetitive etet sanssans--protectionprotection:

NN

NNH

NH

ClHO

HO

HO

HO

NO2

NO2

NN

NNH

NH

NHO

HO

HO

HO

NO2

NO2

NH86 %

88 %N

N

NCl

N

NN

NH

NH

N

HO

HOHO NO2

N

NN

NHN

NH

N

HOHO

HOHO

O2N

NO2

N

HO

O2N

NN

NN

N

NN

NH

NH

N

HO

HOHO NO2

N

NN

NHN

NH

N

HOHO

HONO2

N

NH

HO

O2N

HO

O2N

80 %

36

2. Structures 2. Structures ““fermfermééss””:: la la rrééactionaction entreentre les les acacéétalstals cycliquescycliques (amino(amino--1,31,3--dioxanes) desdioxanes) desnitrophnitrophéénylnylsséérinolsrinols et la 2,4,6et la 2,4,6--trichlorotriazine.trichlorotriazine.

Jonction uniquement Jonction uniquement axialeaxiale du motif du motif triaziniquetriazinique au nuclau nuclééophileophile, ax., ax.--55--aminoamino--1,31,3--dioxanique dioxanique encombrencombréé::

OO

NH2

O2N N NN

NNN

NN

HN

HNNH

NHO

O

O

OO

O

O

O

NO2 O2N

O2NNO2

(70 %)

OO

NH2

OO N N

NN

NNN

N

NH

NH HN

HNO

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

NMe2

NMe2Me2N

Me2N

O2N NO2

NO2

O2N NO2

NO2O2N

(25 %)O2N

NO2

NMe2

O2N

37

Jonction uniquement Jonction uniquement ééquatorialequatoriale dudu motif motif triaziniquetriazinique au nuclau nuclééophileophile ééq.q.--22--mmééthylaminothylamino--1,31,3--dioxanique, dioxanique, ddéégaggagéé::

N

N

N

NH

HN NO

O

O

O

OO

Me2N

NMe2

NMe2O2N

NO2

NO2(25 %)

H

N NN

NNN

NN

NH

NH HN

HN

OO

OO

OO

OO

NMe2

NMe2Me2N

Me2N

O2N

NO2

O2N

NO2

(49 %)

OO

NMe2

NH2

O2N

38

StStéérrééochimieochimie des des ss--triazinestriazines sséérinoliquesrinoliquesàà temptempéératurerature ambianteambiante, , rotamrotaméérierie complexecomplexe crcrééééee par le par le caractcaractèèrere de double liaison de double liaison partiellepartielle CCsp2 sp2

((triazinetriazine) ) –– N (N (sséérinolrinol))

rotamrotaméérierie dependantedependante dudu:: restereste sséérinoliquerinolique ((““ouvertouvert”” vs.vs. ““fermferméé””), ), solvantsolvant, , temptempéératurerature

syn-syn

N

N

N

NH

Cl

NH

N

N

N

NH

Cl

NH

N

N

N

NNH

Cl

H

SS

S

S

S S

anti-syn

anti-anti

N

N

N

NH

N

NH

H

propeller

S

S

S

N

N

N

NNH

N

H

H S

S Sasymétrique

N

N

N

NH

Cl

Cl

S

Δδ= 0.5 ppm (13C RMN)

rest serinolique

N

NN

N

NH

H

N NN

NN

N H

N H

N

NN

N

HN

H

N N

N

NN

NH

HN

N N

N

NN

NH

HN

NNN

NN

NH

NH

N

NN

NH

N H

NNN

NN

N

NH

H

N

NN

N

HN

H

N NN

NN

N

N H

H

syn-syn-syn-syn

syn-syn-syn-anti

syn-syn-anti-anti

syn-anti-anti-anti

anti-syn-syn-anti

N

NN

NH

HN

N NN

NN

N

N

H

H anti-anti-anti-anti

NN

NN H

N H

NN

NN H

N H

syn-anti-syn-anti

S

S

S

SS

S S

S

SS

SS

S

SS

S S

S

S S S

S

S

SS

SS

S

39

N

N

N

N

N

N

N

N

NHHN

NHHN

OH OHOH

HO OH OH

NO2O2N

NO2O2N

HO

OH

N

N

N

N

N

N

N

N

NHHN

NHHN

OO OO

O O O O

NO2O2N

NO2O2N

353 K353 K

1.1. M. M. PinteaPintea, M. , M. DarabantuDarabantu, M. , M. FazekasFazekas, P. , P. LameirasLameiras, C. , C. BerghianBerghian, I. , I. DelhomDelhom, C. , C. BeleBele and N. and N. PlPlééHeterocyclic Heterocyclic CommunCommun.. 20042004 in pressin press

2.2. M. M. FazekasFazekas, M. , M. DarabantuDarabantu, M. , M. PinteaPintea, P. , P. LameirasLameiras, C. , C. BeleBele, C. , C. BerghianBerghian and N. and N. PlPlééHeterocyclic Heterocyclic CommunCommun.. 20042004 in pressin press

40














41


NOO

CH2OH

1

2

3

4

5 6 7

85 HOH2C-DOABO

3,73,7--DioxaDioxa--rr--11--azabicyclo[3.3.0]octazabicyclo[3.3.0]oct--cc--55--ylmylmééthoxydithoxydi-- et et ss--triazinestriazines

Voie de fonctionnalisation rapide et trVoie de fonctionnalisation rapide et trèèss simple simple dansdans la la sséérierie diaziniquediazinique::

N ClNR4N

OO

CH2OH

R3R1R2

i) KH / THF

ii)N O

ON

O

R1R2

R3

NR4

R1 = R2 = R3 = HR1 = R2 = H, R3 = PhR1,R2 = CH2CH2CH(t-Bu)CH2CH2, R3 = HR1 = R3 = Ph, 2-pyridyl, R2 = H

R4 = H, Cl, MeO, DOABO

2 8

4

6

5

2

8

4 5

6

27 - 85 %

DOABO

42

Voie de fonctionnalisation vVoie de fonctionnalisation véérsatilersatile dansdans la sla séérie rie ss--triaziniquetriazinique::

N

N

N

Cl

Cl ClN

OO

CH2OH

R R

B / THF

NOO

CH2O-M+

R RN

N

N

O

O ON

O

O

N

O

O

R

RR

R

NOO

R R

R = H , Ph

(B = KH, n-BuLi)

R = H, M+ = Li+, K+

R = Ph, M+ = K+

M+ = Li+, R = H 20 hrs. / -78 oC a t.a. / 82 %

M+ = K+, R = Ph40 hrs. / 65 oC / 37 %

THF

1/3 eq.

25

8

43

ON

O

O

NN

ON

O

O

NN

3 7

12 8

O-3-anti-O-7-anti

54 6

chirale P,P forme méso P,M chirale M,M1H-RMND - 78oC / THF

O

NN

O

N O

ΔΔGG≠≠ = 55 = 55 -- 56.0 kJ/mol, 56.0 kJ/mol, rigiderigide àà --78 78 ooCC dansdans le THF (le THF (EyringEyring))

294 K294 K

273 K

253 K253 K

ComposComposééss comportantcomportant un un seulseul bicycle DOABO:bicycle DOABO:-- double inversion double inversion diastdiastéérrééoisomoisomèèriquerique = = uneuneinversion inversion enantiomenantiomèèriquerique ((11H RMND)H RMND)-- conformation conformation gelgelééee:: formeforme mméésoso

44

N

N

O O

N

O

O

N

O

O

anti anti

P,M M,Pdouble forme méso

antianti

1H RMND / THF -78 oC

àà ll’’ éé t a t s o l i d e t a t s o l i d e (RX):(RX): enantioformeenantioforme dominantedominante

N

N

OO N

N

O O

N

O

O

N

O

O

N

O

O

NO

O

syn

anti

syn

anti syn syn

anti anti

M,MM,M M,M P,P enantioforme forme méso

RX 87 % RX 13 %

ComposComposéés comportant deux bicycles DOABO:s comportant deux bicycles DOABO:e n s o l u t i o ne n s o l u t i o n ((11H RMND): H RMND): -- ééquilibre quilibre àà quatre quatre termestermes, , deuxdeux enantiomenantiomèèresres et et deuxdeux formesformes mméésoso-- conformation conformation gelgelééee:: double double formeforme mméésoso

C-5C-6

C-8

C-2

C-4

C-9C-9’

N-1

O-7

O-3

C-5’C-6’

O-7’

C-8’

N-1’

C-2’

O-3’

C-4’

O-8’

C-11’

N-2

C-11

C-10

N-2’

C-10’

O-8

N

O

O

N

O

O

Linkage

a,a,a,aP,M,P,M

N

O

O

N

O

O

Linkage

a,s,s,aP,P,M,M

N

O

O

N

O

O

Linkage

a,s,a,sP,P,P,P

N

O

O

N

O

O

Linkage

s,a,s,aM,M,M,M

15

3

7

2

8

8'7'

3'

2'

15'

45

N N

OO

O

N

O

NO

O

8

2

2

8

anti

antisyn

syn

enantioforme

E t a t s o l i d e E t a t s o l i d e ::StStéérrééochimie globaleochimie globale:: enantioformeenantioforme

N N

OO

O

N

O

NO

ON N

OO

O

N

O

NO

O2

8 2 8

2

2

88

anti

anti

anti

syn syn

syn

syn

anti

forme méso M,M,P,P enantioforme P,P,P,P

ComposComposéés comportant s comportant deuxdeux bicycles DOABO bicycles DOABO substitusubstituééss en Cen C--2, 2, --88E n s o l u t i o nE n s o l u t i o n ((11H RMND):H RMND):--StStéérrééochimie locale des bicycles:ochimie locale des bicycles: configuration configuration ““touttout ciscis”” en Cen C--2, 2, --8 et mobilit8 et mobilitéé conformationnelleconformationnelle synsyn--

anti anti mêmemême àà --78 78 ooCC--StStéérrééochimie globale:ochimie globale: inversion inversion diastdiastéérrééoisooisommèèrere formeforme mméésoso –– enantioformeenantioforme

46

N N

N O

O

NOO

O

NO

ON

O

O

anti syn

antisyn

syn anti

ComposComposéés comportant trois bicycles substitus comportant trois bicycles substituéés en Cs en C--2, 2, --88E n s o l u t i o nE n s o l u t i o n ((11H RMND) :H RMND) :--StStéérrééochimie locale des bicycles:ochimie locale des bicycles: configuration configuration ““touttout ciscis”” en Cen C--2, 2, --8 et mobilit8 et mobilitéé conformationnelleconformationnelle synsyn--

antianti--StStéérrééochimie ochimie globaleglobale:: inversion inversion diastdiastéérrééoisooisommèèrere formeforme mméésoso –– enantioformeenantioforme

E t a t s o l i d e E t a t s o l i d e ::StStéérrééochimie globale ochimie globale :: enantioformeenantioforme

47

Fonctionnalisation des Fonctionnalisation des DOABODOABO--diazinesdiazines par rpar rééactions dactions d’’orthoortho--mméétallationtallation

Conditions gConditions géénnééralesrales: : min. 4 min. 4 ééqq. LTMP . LTMP formation du dformation du déérivrivéé lithilithiéé: 30 : 30 –– 120 min.120 min.temps rtemps rééactionelactionel: 2 : 2 –– 6 hrs. (6 hrs. (-- 78 78 ooCC) ) ouou 12 12 –– 24 hrs (24 hrs (--78 78 ooCC –– t.at.a.).)

Orientation comme Orientation comme rotamrotamèèrereoutout du cycle du cycle diaziniquediazinique

Aucune Aucune diastdiastéérrééososéélectivitlectivitéé estest observobservééee dansdans le le cascas de bicycles de bicycles chirauxchiraux

NN

Li

R = HE (%) = D (98), PhCHOH (51), MeCHOH (41), Et (80), I (68), SnBu3 (90), SPh (73)

R = PhE (%) = PhCHOH (83)

O

N

O

R

R

ON

N

O

N

O

R

R

O LTMPO

N

O

R

R

ON

N

E

N

N

O

O

N

O

R1R2

R3

OH

R4

R1, R2 = [CH2C H2CH(t-Bu)CH2CH2], R3 = H, R4 = Ph (95 %)R1 = R2 = H, R3 = Ph, R4 = t-Bu (68 %)R1 = R2 = H, R3 = Ph, R4 = p-C6H4-OMe (82 %)

Un GUn G--OO--D D mmééthoxythoxyplus plus ““sophistiqusophistiquéé””

?

48

+2.97 kJ/mole-1117.56904

+1.55 kJ/mole-1117.56958

0.00 kJ/mole-1117.57017

Cas dCas d’’un un éélectrophile lectrophile prochiralprochiral : : la configuration la configuration dudu centre centre chiralchiral et la et la chiralitchiralitéé conformationnelleconformationnelle duduGG--OO--DD sontsont relireliééeses lorslors de la de la mméétallationtallation ??

antianti synsyn

SS

CalculsCalculs abab initioinitio (RHF / 6(RHF / 6--31G*):31G*):

49

CompetitionCompetition entre DOABOentre DOABO comme Gcomme G--OO--D et autres D et autres GG--OO--DsDs typiques: Cl et typiques: Cl et MeOMeO

N

N

OMeO

42 %58 %

N

N

OCl

ON

O

52 %26 %

NN

O

OMe

100 %

NN

O

Cl 31 %

53 %

NOO

NOOO

N

O

24

2

4 4

24 66

6 68 8

8 82

50














51

Quel est le Quel est le GG--oo--DD: pyridine ou : pyridine ou diazinediazine ??


N

N,N

N

DD

N,N

D

i) n eq. LTMP / t1 / -78 oC / THFii) D+ / t2 / -78 oC

But:But: éétude sur la (tude sur la (rréégiogio)s)séélectivitlectivitéé de la fonctionnalisation de la fonctionnalisation viavia orthoortho--mméétallationtallation de pyridinde pyridin--22--yldiazinesyldiazines(accessibles selon le couplage de (accessibles selon le couplage de StilleStille))

NN

NNN

NNN N

Ph

52

N

N

N

Li

N

N

N

Li

N

N

N

Li

N

N

N

Li

N

N

N

Li

N

N

N

Li

N NN

Li

N NN

Li

N NN

Li

83.13 87.44 87.84 kcal/mole

81.43 98.52 83.80 kcal/mole

125.03 129.18 140.71 kcal/mole

(81 %-d)

(21 %-d)

(16 %-d)

(100 %-d)

(14 %-d)

(11 %-d)

(89 %-d)

(19 %-d)

(0 %-d)

--Les rLes réésultats des calculs semiempiriques (Li/PM3) sur les sultats des calculs semiempiriques (Li/PM3) sur les éénergiesnergies de formations des monolithio de formations des monolithio ddéérivrivéésspyridinpyridin--22--yldiaziniques ont yldiaziniques ont ééttéé en accord avec les donnen accord avec les donnéées fournies par les es fournies par les deutdeutéérationsrations viavia mméétallationtallation..

53

N

N

N N

N

N

E

N

N

NE

E

N

N

NE

E E

E = SPh (59 %) (11 %) (3 %) Sn(n-Bu)3 (72 %) CH(OH)-C6H4-OMe-p (51 %) (8 %)

N

N

NE

Conditions: 4 éq. LTMP / -100 oC / 15 min. / 4 éq. électrophile / -100 oC / 30 min. / THF

N

N

N N

N

N

E

E

N

N

N

E

E = SPh (46 %) Sn(n-Bu)3 (65 %) CH(OH)-C6H4-OMe-p (43 %)

Conditions: 4 éq. LTMP / -78 oC / 15 min. / 4 éq. électrophile / -78 oC / 30 min. / THF

Les fonctionnalisations en utilisant trois Les fonctionnalisations en utilisant trois éélectrophiles typiques :lectrophiles typiques :

1.1. C. C. BerghianBerghian, , M. M. DarabantuDarabantu, N. , N. PlPléé and A. and A. TurckTurckRev. Rom. Rev. Rom. ChimChim. . 20052005 in in presspress

2.2. C. C. BerghianBerghian, , M. M. DarabantuDarabantu, A. , A. TurckTurck and N. and N. PlPlééTetrahedronTetrahedron 20052005 acceptacceptéé

NN

Ph

N

NN

Ph

N

E

NN

Ph

N

EE

E = SPh (54 %) Sn(n-Bu)3 (44 %) (31 %) CH(OH)-C6H4-OMe-p (66 %)

Conditions: 3 éq. LTMP / -78 oC / 20 min. / 1-3 éq. électrophile / -78 oC / 1-4 hrs. selon CCM / THF

Le Le groupegroupe 22--pyridinyl pyridinyl estest un veritable Gun veritable G--OO--D D sursur les pyridinles pyridin--22--yldiazinesyldiazines

54














55


Une nouvelle famille de composUne nouvelle famille de composéés aromatiquess aromatiques

UnitUnitéé centrale de type centrale de type pyridine (ou pyrimidine)pyridine (ou pyrimidine)

PyridinesQuinolines(benzo)diazines

UnitUnitéé centralecentrale dudu typetypepyrazinepyrazine 2,62,6--disubstitudisubstituééee

X

NNN

N

N

N

N

NNN N

X = C, N

I II

56

SynthSynthèèse dese de nouveaux trinouveaux tri--((nn--butylbutyl))--organostannanesorganostannanes ((benzobenzo))diaziniquesdiaziniques

N ClN R

i) n éq. (n-Bu)3SnLi / - 78 oC ii) - 78 oC 0oCiii) hydrolyse

N Sn(n-Bu)3

N R

R = H, Cl, Sn(n-Bu)3, Ph

N NR Sn(n-Bu)3

R = MeO (0 %) Cl (9 %)

N

N

R Sn(n-Bu)3

R = MeO (70 %) Cl (4 %)

N

N

R Sn(n-Bu)3

R = H (85 %) MeO (70 %) Cl (95 %) Sn(n-Bu)3 (56 %)

N

N R

Sn(n-Bu)3

R = H (54 %) Cl (98 %)

N

N

Sn(n-Bu)3

Ph(97 %)

57

N

N

Sn(n-Bu)3 N XNX+

5 % Pd(PPh3)4Toluène à reflux48 hrs. N

N

NN

N

N

X = Cl, Br

N

N N

N

N

N

N N

N

N

N

N

NNN

N

N

N

N

N N

N

(66 %) (75 %) (61 %) (64 %)

SynthSynthèèses de ses de buildingbuilding--blocksblocks pour lpour l’’éélaboration laboration de futures de futures supramolsupramolééculescules

l’élaboration des cristaux liquides de matériaux organiques à propriétés optiques non linéaires l’obtention de supramolécules par auto-assemblage.

58

Synthèses d’azaanalogues de la terpyridine possédant sur les noyaux latéraux d’autres sites complexantes:d’azote, de soufre, groupements méthoxy et thiométhoxy

(X = Br, 30 %) (X = Br, 60 %) (X = Cl, 65 %) (X = Cl, 21 %) (59 %)

N

N

NNN

N

NN

OCH3 OCH3

N

N

NNN

NN

N

NNN

NCH3O OCH3

N

N

N NN N

SCH3 SCH3

NN

N

N N

N

N

N

N

NN

N

N

N N

N

(X = Cl, 91 %) (X = Cl, 65 %) (X = Cl, 71 %)

M. M. DarabantuDarabantu, L. , L. BoullyBoully, A. , A. TurckTurck et N. et N. PlPlééTetrahedronTetrahedron 20052005, , 6161, 2897, 2897--29052905

N

N

Sn(n-Bu)3(n-Bu)3Sn+

5 % Pd(PPh3)4Toluène à reflux48 hrs.

N

N

(Hét)Ar(Hét)Ar(Hét)Ar-X

X = Cl, Br, I

59














60

X

CH=OSX

SN

OHOH

R1R2

X

N

O

R1

CH2OH

R2S

H

X = NH, O, SS: H, groupement σ+, σ- selon l'equation Hammet-BrownR1 = p-NPh (S), Ph (S), Ph (R); R2 = HR1 = H; R2 = CH2OH, Me, Et

NS

CH=O

HO

HO

R1

NH2

R2

N

OHOH

R1R2

NS

N

O

R1

CH2OH

R2

H

NS

KS / KH

KS / KH


Etude de la tautomEtude de la tautoméérie cyclerie cycle--chachaîînene des bases de Schiff des bases de Schiff hhééttééroaromatiquesroaromatiques des des sséérinolsrinols

61

X

CH=O

HO

HO

R1

NH2

R2

X = NH, O, SR1 = Ph (S), Ph (R); R2 = HR1 = H; R2 = Me, Et, CH2OH

N

CH=O

1

32

NOO

R2R1

NOO

R2R1

N N

X X i) metallationii) electrophile iii) hydrolyse X

CH=OE

N CH=OE

4 52 8

4 52 8

Fonctionnalisation dFonctionnalisation d’’hhééttéérocycles rocycles carboxaldcarboxaldééhydeshydes

SynthSynthèèse de dihydrose de dihydro--1,21,2--diazinones diazinones substitusubstituééeses

OH OH

NH2

NO

NH2

N

OH

12 3

12 3i) 1 eq. Base

ii) N

Cl

NC-1: soit R, soit SC-2: uniquement S

i) C-metallationii) Electrophile (prochiral)iii) hydrolyse NH

OE*

N

62

N

N

N

L

L

L

L

N

N

N

N N

NN

N N

L

L

L

L

L N

NN

X

X

GT

GTNN

NX

XGT

GT

N

NN

X

XGT

GT

N

N

N

XXGTGT

N

N

N

XXGTGT

NN

N

X

X

GT

GT

N

N

N

Cl

LL

N N

NN

N N

L

L

L

L

N

NN

X

XGT

GT

N

N

N

XXGTGT

N

N

N

XXGTGT

NN

N

X

X

GT

GT

N

N

N

Cl

LL

N N

NN

N N

L

L

L

L

N

NN

X

X GT

GT

N

N

N

XXGTGT

N

N

N

XXGTGT

NN

N

X

X

GT

GT

BuildingBuilding--blocksblocks sséérinoliquesrinoliques pour pour supramolsupramolééculescules dudu type type dendrimdendrimèèresres triaziniquestriaziniques

L: linkerX: O, NHGT: Groupe Terminal

G-2G-3

63

Dr. Dr. CameliaCamelia NicoletaNicoleta PuscasPuscas1991 1991 –– 1995, synth1995, synthèèseseDr. Dr. LuizaLuiza IoanaIoana GainaGaina1993 1993 –– 1995, 1995, synthsynthèèseseDr. Dr. IstvIstvàànn GyGyöörgyrgy TTùùrosros1995 1995 –– 1996, 1996, synthsynthèèseseDr. Dr. AnamariaAnamaria Carmen Carmen MaiereanuMaiereanu1997 1997 –– 2004, synth2004, synthèèsese

ChimChim. . CameliaCamelia BerghianBerghian2000 2000 -- prpréésentsentEng. Eng. MarijanaMarijana FazekasFazekas2002 2002 –– 2004, 2004, synthsynthèèseseEng. Monica Eng. Monica MihaelaMihaela PinteaPintea2002 2002 –– 2004, 2004, synthsynthèèsese

Pr. Pr. SorinSorin MagerMager

Pr. Pr. IoanIoan SilaghiSilaghi--DumitrescuDumitrescu1997 1997 –– prpréésentsent, , modmodééllisationllisation molmolééculaireculaire

Dr. Dr. ConstantinConstantin SârbuSârbu2003 2003 –– prpréésentsent, , chromatographiechromatographie

Dr. Dr. ConstantinConstantin BeleBele2003 2003 –– prpréésentsent applications applications biologiquesbiologiques

ChimChim. . EleonoraEleonora CotoraCotora1979 1979 –– prpréésentsent, , chimiechimie analytiqueanalytique

Pr. MariePr. Marie--Claire Claire LasneLasne

Pr. GPr. Géérard rard PlPléé

Pr. Nelly Pr. Nelly PlPléé

Pr. JeanPr. Jean--Claude Claude PommeletPommelet

Pr. Guy QuPr. Guy Quééguinerguiner

Pr. Alain Pr. Alain TurckTurck

Dr. Dr. YvanYvan RamondencRamondencDr. Dr. LoLoïïcc ToupetToupet RXRX

Dr. Eric Dr. Eric CondamineCondamine RMNRMNEng. Pedro Eng. Pedro LameirasLameiras RMNRMN

Stagiaires de lStagiaires de l’’I.U.T.I.U.T. de Rouende Rouen

Peggy de Poltavtzeff 2000

Thierry Pierrès 2000

Thibaut Martin 2002

Anne Flavie Duhomme 2003

Isabelle Delhome 2004

Dominique Gomis 2004

Amandine Lesur 2005

Jean Baptiste Langlois 2005

Remerciements

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