USAGE DES ANTIBIOTIQUES EN VILLEEurope – 2002 – ESAC

Goossens et al., Lancet, 2005, 365 : 579-87

Définition d’un antibiotique Un antibiotique est un dérivé produit par le

métabolisme de microorganismes, possédant une activité antibactérienne à faible concentration et n ’ayant pas de toxicité pour l’hôte. Cette notion a été étendue aux molécules obtenues par hémisynthèse.

Cibles d’activité : structures moléculaires spécifiquement bactériennes.

Toxicité sélective pour les cellules procaryotes, toxicité faible pour les cellules eucaryotes.

Structure des bactéries

flagelleParoi +/- capsule

ADNgénomique

ARNmribosomes

plasmide

Structure de la bactérie

Peptidoglycane

Mbne externe

Porine

PLP

Mbne plasmique

Gram -Ribosome

ARN- polymérase

ADN

ARN

Gyrase

Gram +

Nucléotides Folates

Paroi : peptidoglycane

Peptidoglycane

Mbne externe

Porine

PLP

Mbne plasmique

Gram - Gram +

Gram +

D Ala-D Ala

Peptidoglycane

Principales classes d’antibiotiques antibactériens

• Beta-lactamines • Macrolides et apparentés• Aminosides• Fluoroquinolones • Glycopeptides • Anti-tuberculeux…

I. ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE DE LA PAROI BACTERIENNE A. Inhibiteurs de la synthèse du peptidoglycane

Beta-lactaminesGlycopetptidesFosfomycine

B. Inhibiteurs la synthèse des acides mycoliques Dérivés de l’acide isonicotiniqueEthambutol

II ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE PROTEIQUE Aminosides Phénicoles Tétracyclines Macrolides, lincosamides et streptogramines (MLS)

III ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE DES ACIDES NUCLEIQUESSulfamidesTriméthoprimeQuinolones Rifamycines Nitro-5-ImidazolesNitrofuranes

IV ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LES MEMBRANESPolymyxines

MECANISMES D’ACTION DES ANTIBIOTIQUES

Inhibition de la pyruvyl-transférase cytoplasmique, qui permet la formation d’acide N-Acétyl Muramique.

Fosfomycine

Fixation sur le dipeptide terminal D-Ala-D-Ala du disaccharide pentapeptide empêchant, par encombrement stérique, l’action des transglycosylases.

Glycopeptides

Inhibition des PLP (activité transpeptidase), par analogie structurale du cycle B-lactame avec le dipeptide terminal D-Ala-D-Ala du précurseur disaccharide-pentapeptide

B-lactamines

Inhibition de la synthèse du peptidoglycane

BACTERICIDIEBACTERIOSTASEMECANISMES ANTIBIOTIQUES

+

+

+

Mécanismes de résistance

Imperméabilité ou Efflux (+/- tous)

Inactivation enzymatiqueEX:

•β-lactamines : pénicillinases, céphalosporinases•Aminosides

Modification de la cible (+/- tous)

ATB

ATB

ATB

Mécanismes de résistance aux β-lactamines

Ribosome

ARN- polymérase

ADN

ARN

GyraseTopoisomérase

Nucléotides Folates

Peptidoglycane

Mbne externe

Porine

PLP

Mbne plasmique

Gram - Gram +

β-lactamines

Bêta lactamines

• 1940 : la pénicilline G … (péni V orale)• Qu’en reste-t’il ?

– Activité sur • Streptocoques, entérocoques• Anaérobies Gram + (clostridies = gangrène

gazeuse)– Bcp de résistances acquises

Staphylo (pénicillinase)• Pneumo… (modification de cible)−Les El de la classe : allergies

Cible des antibiotiques - Paroi• β-lactamines :

1-PÉNICILLINES

– Pénicilline G: inj / PO (Péni V Oracilline°)

Spectre : Bactéries Gram + : Streptocoques, Listeria(Staphylocoques 90% R : pénicillinase)Treponema pallidum (Syphilis)

– Pénicilline M (Oxacilline Bristopen°) inj / PO

Spectre : Staphylocoques (stable à la pénicillinase)

– Pénicilline A (Amoxicilline Clamoxyl°) inj / PO

Spectre : Bactéries Gram + : Streptocoques, Listeria(Staphylocoques 90% R : pénicillinase)Certaines bactéries Gram - : mais R(E. coli 50% R : pénicillinase)

Cible des antibiotiques - Paroi• β-lactamines :

1-PÉNICILLINES– Carboxypénicilline (Ticarcilline Ticarpen°) &– Uréidopénicilline (Piperacilline Pipérilline°)

Spectre : idem Péni A + Pseudomonas aeruginosa

– Penicilline + inhibiteur de pénicillinase :EX : Amoxicilline + Acide clavulanique (Augmentin°)

Spectre initial + bactéries productrices de pénicillinase :– E. coli producteur de Penicillinase (mais 40% AMC R)– Klebsiella– Haemophilus– Moraxella (Branhamella) catarrhalis

Cible des antibiotiques - Paroi• β-lactamines :

2 - CÉPHALOSPORINES Spectre : producteurs de pénicillinase

(Haemophilus, Moraxella, E. coli...) Résistants : Listeria & Enterocoques

3 générations :

C1G, C2G : surtout actives sur Gram +C3G : surtout actives sur Gram -

– C1G et C2G :

Spectre : Staphylocoque meti S Résistants : bactéries productrices de céphalosporinases (Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Serratia…)

Cible des antibiotiques - Paroi• β-lactamines :

2 - CÉPHALOSPORINES– C3G injectables :

• Cefotaxime (Claforan°), Ceftriaxone (Rocephine°) :Gram + : Streptocoques (moins bien sur Staphylocoques)Gram - : Entérobactéries (sauf si production Cephalosporinase)Résistant : Pseudomonas aeruginosa

• Ceftazidime (Fortum°)Gram - : Entérobactéries (sauf si production Cephalosporinase)Active sur Pseudomonas aeruginosaRésistant : Gram +C3G orales : ( ! : C° sériques insuff. Pour inf. grave ! )Gram - : E. coli, Klebsielles...Gram + : StreptocoquesRésistant : Pneumo Péni R

Céphalosporines : céphems et oxaphems Céphalosporines orales Céphalosporines dites Céphalosporines dites

1ère génération 1ère génération 3ème génération Céfaclor Céfalotine Céfotaxime Céfadroxil Céfapirine Ceftriaxone Céfalexine Céfazoline CeftazidimeCéfalexine CefpiromeCéfratriz Céfépime

2ème génération 2ème génération Céfuroxime-axétil Céfamandole

Céfotiam Céfoxitine CéfuroximeCéfotétan

3ème générationCéfiximeCefpodoxime-proxétil

• β-lactamines :

3 - CARBAPÉNÈMES• Imipénème (Tiénam°) IV

Spectre très large (BLSE), ATB de réserveRésistant : S. maltophilia

Cible des antibiotiques - Paroi

MECANISMES D’ACTION DES ANTIBIOTIQUES

Inhibition de la pyruvyl-transférase cytoplasmique, qui permet la formation d’acide N-Acétyl Muramique.

Fosfomycine

Fixation sur le dipeptide terminal D-Ala-D-Ala du disaccharide pentapeptide empêchant, par encombrement stérique, l’action des transglycosylases.

Glycopeptides

Inhibition des PLP (activité transpeptidase), par analogie structurale du cycle B-lactame avec le dipeptide terminal D-Ala-D-Ala du précurseur disaccharide-pentapeptide

B-lactamines

Inhibition de la synthèse du peptidoglycane

BACTERICIDIEBACTERIOSTASEMECANISMES ANTIBIOTIQUES

+

+

+

• Glycopéptides :• Vancomycine (Vancocine°) IV• Teicoplanine (Targocid°) IV / IM

Spectre : Gram + uniquement( Staphylocoques OXA R, Entérocoques Amox R)

Cible des antibiotiques - Paroi

Glycopeptides

Peptidoglycane

Mbne externe

Porine

PLP

Mbne plasmique

Gram - Gram +

Glycopeptides

Gram +

D Ala-D Ala

Glycopeptide

Peptidoglycane

Gram +

D Ala-D LacD Lac

Glycopeptide

??

Mécanisme d’action Mécanisme de résistance

• Fosfomycine :• (Fosfocine°) inj : spectre large mais mutations ! (associer)• (Monuril°, Uridoz°) PO : IU à Gram -

Mécanisme d’action :Inhibition à un stade précoce de la synthèse de la paroi (Inhibition de la pyruvyl-transférase cytoplasmique, qui permet la formation

d’acide N-Acétyl Muramique)

Cible des antibiotiques - Paroi

Inhibition de la synthèse protéique

±

+++

Fixation sur la sous-unité 50S ; inhibition de la fixation de l’aminoacyl-tARN, de la liaison peptidique, ou de la translocation.

Macrolides Lincosamides Streptogramines

+Fixation sur la sous-unité 50S ; inhibition de la liaison peptidique.

Phénicols

+Fixation de la sous-unité 30S du ribosome : inhibition de la fixation de l’aminoacyl-tARN sur son site ribosomal.

Tétracyclines

+Fixation sur la sous-unité 30S et/ou 50S du ribosome ; inhibition de la translocation du peptide en formation

Aminosides

Inhibition de la synthèse protéique

Antibiotiques agissant sur le Ribosome

Peptidoglycane

Mbne externe

Porine

PLP

Mbne plasmique

Ribosome

Gram -

ARN- polymérase

ADN

ARN

Gram +

AminosidesMacrolides, L, SCyclines

Phénicolés

ATB

INHIBITION DES SYNTHESES PROTEIQUES

• AMINOSIDES

SpectinomycineSubstitués en 4-5FramycétineNéomycineParomomycine

Substitués en 4-6AmikacineDibékacineGentamicineIsépamicineKanamycineNétilmicineSisomicineTobramycine

StreptomycineDihydrostroptomycine

AminocyclitolsDésoxystreptaminesStreptamines

Aminosides : Mécanismes d’action et de résistance

Peptidoglycane

Mbne externe

Porine

PLP

Mbne plasmique

Gram -

Aminosides

ATB

Gram + Staphylocoque

Fixation sur la sous-unité 30S du ribosome; inhibition de la translocation du peptide en formation

Ribosome

50S50S

30S30SEnzymes modificatrices :•Acétylation•Phosphorylation•Nucléotidylation

• Aminosides : (IV / IM)Spectre largeRésistant : Anaérobies, Strepto & Entérocoques

(synergie avec β-lactamines, Glycopéptides)• Gentamicine (Gentalline°)• Amikacine (Amiklin°) Surtout Gram -• Tobramycine (Nebcine°) Pseudomonas aeruginosa

- IV et IM seulement

Cible des antibiotiques - Ribosome

0000

Genta00000

GentaPéni

Une (à deux) injection(s) par jour -Toxicité : REIN – VIIIe paire cranienne-Traitements courts – dosages

MACROLIDES – LINCOSAMIDES - STREPTOGRAMINES

PristinamycineVirginiamycine

ClindamycineLincomycine

ErythromycineOléandomycineRoxithromycineSpiramycineAzithromycineClarithromycine

SynergistinesLincosamidesMacrolides

• Macrolides-Lincosamides-Streptogramines( MLS)

Spectre : Gram +, Cocci Gram -, Mycoplasmes, Chlamydiae, Campylobacter– Macrolides (PO) (Staph, Strepto, Pneumo R acquise)

• Erythromycine (Erythrocine°), Roxithromycine (Rulid°)• Clarithromycine (Zeclar°)• Azithromycine (Zithromax°)• Spiramycine (Rovamycine°), Josamycine (Josacine°)

– Kétolide (PO) (actif sur Pneumocoque Ery R)• Télithromycine (Ketek°)

– Lincosamides (inj / PO) (actifs sur anaérobies)• Clindamycine (Dalacine°), Lincomycine (Lincocine°)

– Synergistines Staphylocoques• Pristinamycine (Pyostacine°) PO• Quinupristine / Dalfopristine (Synercid°) inj

Cible des antibiotiques - Ribosome

C14

C16

C15

• Efflux (pompe protéique : expulsion de l’ATB)– gène mefA (Phénotype M)– agit sur les macrolides à cycle de 14 et 15

atomes– Erythro, Azithro... R– Spira, Josa S– Linco, Clinda S– Telithro S– Pristina S

Macrolides : Mécanismes de Résistances

• Méthylation ARNr 23S / Ribosome 50 S– gènes erm (ermB ou ermA) (phénotype

MLSb)– bloque la fixation de tous les macrolides,

lincosamides et streptogramines B sur leur cible

– Erythro , Azithro... R– Spira, Josa R– Linco, Clinda R– Télithro R– Pristina S (composé A)

H+H+ErythroErythro

Pompe Pompe (MFS)(MFS)

• Cyclines : (PO / inj)

Spectre large (Mais R acquises)Intracellulaires (Mycoplasmes, Chlamydiae, Ricketsies)Spirochètes (Borrelia, Tréponèmes), Vibrions

• Tétracycline• Doxycycline• Minocycline

Cible des antibiotiques – RibosomeInhibition Synthèse protéique

Phénicolés : (PO / inj)

Spectre large (Mais R acquises)Bonne pénétration dans les ganglions mésentériques

et LCR.• Chloramphenicol (Solnicol° inj, Tifomycine° PO)• Thiamphenicol (Thiophénicol°)

• Acide Fusidique : (PO / inj)

Spectre : Staphylocoque• Fucidine°

Cible des antibiotiques – Ribosome Inhibition Synthèse protéique

ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE DES ACIDES NUCLEIQUES

• Inhibition de la synthèse des folates :Les sulfamides et le triméthoprime

• Inhibition de la transcription de l’ADN par fixation sur l’ARN polymérase ADN-dépendante :

Les rifamycines

• Inhibition de l’ADN gyrase : Les quinolones

ATB agissant sur les acides nucléiques

Ribosome

ARN- polymérase

ADN

ARN

GyraseTopoisomérase

Rifamycines

Quinolones

Peptidoglycane

Mbne externe

Porine

PLP

Mbne plasmique

Gram - Gram +

ATB

Nucléotides Folates

Sulfamides

Sulfamides & Triméthoprime: (PO / inj)

Spectre large (Mais R acquises) Résistants : Pseudomonas, Entérocoques, Anaérobies

• Cotrimoxazole (Bactrim°)

Cible des antibiotiques - Folates

Inhibition de la synthèse des folates, précurseurs des bases puriques.

• QUINOLONES :

(Mode d’action : enzymes essentielleTopoisomérases II (GyrA et GyrB) et Topoisomérase IV (ParC et ParE))

- 1ère génération (PO) : Spectre : IU à Gram - • Acide nalidixique (Negram°)

• Acide pipémidique (Pipram°)• Fluméquine (Apurone°)

– Fluoroquinolones (PO / IV) Spectre large mais mutations !

(associer en début de TT inf. sévère)

« Anciennes » FQmauvaise activité sur Strepto et anaérobies• Pefloxacine (Péflacine°)• Ofloxacine (Oflocet°)• Ciprofloxacine (Ciflox°)

« Nouvelles FQ » activité sur Gram + (Pneumo)• Lévofloxacine (Tavanic°)• Moxifloxacine (Avelox°)

INHIBITION DES SYNTHESES DES ACIDES NUCLEIQUES QUINOLONES (ACTION SUR L’ADN)

Produits classiques 6-fluoroquinolones Traitement de laAcide nalidixique Ciprofloxacine gonococcieAcide oxolinique Enoxacine RosoxacineAcide pipémidique LoméfloxacineFluméquine Norfloxacine

Ofloxacine Péfloxacine Sparfloxacine

Fluoroquinolones• Spectre large • Anti-Gram- : cipro > oflo• Maintenant élargi vers pneumocoque• IV-PO (+++) (oflo-cipro-levo)• A épargner !! ®• El : tendinopathies, photoS, neuro-psy,

allongement QT• Indication élective = IU

• Rifamycines : (PO / inj)Cible : ARN polymérase ADN-dépendante

Spectre : Gram +, Cocci Gram -, Mycobactéries• Rifampicine (Rifadine°)• Rifamycine (Rifocine°)• Rifabutine (antituberculeux )

Cible des antibiotiques - ARN/ADN

• Nitro-imidazolésMode d’action : Toxique de l’ADNOxydation des régions riches en A et T de l’ADN bactérienPro-drogue transformée en ATB actif uniquement par les anaérobies

stricts.

Spectre : Anaérobies stricts uniquement• Métronidazole (Flagyl°) (PO / IV)

Polymyxines :

Alteration des membranes

Spectre : Gram - uniquement• Colimycine (Colistine°) : inj /local

Antibiotiques :mécanismes d’action

Peptidoglycane

Mbne externe

Porine

PLP

Mbne plasmique

Ribosome

Gram -

ARN- polymérase

ADN

ARN

GyraseTopoisomérase

Gram +

β-lactamines Glycopeptides

AminosidesMacrolides, L, SCyclinesPhénicolés

Rifamycines

Quinolones

ATB

Nucléotides Folates

Sulfamides

ATBCible

Mécanismes de résistance

Peptidoglycane

Mbne externe

Porine

PLP

Mbne plasmique

Ribosome

Gram -

ARN- polymérase

ADN

ARN

Gyrase

Gram +

β-lactamines Glycopeptides

Aminosides

Macrolides

TétracyclinesChloramphénicol

Rifampicine

Quinolones

ATBGlycopeptides

Activité d’un ATB : CMI• CMI = Concentration minimale inhibitrice

– La plus faible concentration d ’ATB qui inhibe la croissance d’une bactérie

• Spectre de l'antibiotique selon

• CMI• Données phamacocinétiques

– C° ds le sang, LCR, tissus– 1/2 vie et voie d’élimination– Index thérapeutique : intervalle entre C° efficace et toxicité

• Résultats cliniques Concentrations critiques proposées par le CA/SFM : S / I / R

[C ] ATBmg/l

24h à 37° lecture à 24 heures

22 44 880. 50. 5 11

To

CMI

= Bacteriostase

Antibiogramme et CMI(Mesurent la BACTERIOSTASE)

Antibiogramme classiqueATB se décharge en qq sec. culture bactérienne

diffusion[C]= 1/d

d (zone d'inhibition)

d estimationde la CMI

-> Permet donc une estimation de la CMI

64

******** ************** ****************

******

*******

30

20

10

0.05 4

CMI mg/l

CM I : la croissance bactérienne s’arrête

Mesure précise de la CMI : Technique du E-test

Bandelette qui libère un gradient de [C] d’antibiotique dans le milieu

Sensibilité et Résistance

• Une souche est dite sensible lorsqu’elle peut être atteinte par un traitement à dose habituelle par voie générale

(Concentrations sériques > CMI).

• Une souches est dite résistante lorsqu’elle ne pourra pas être atteinte, quel que soit le type de traitement

(Concentration sérique < CMI).

• Une souche est dite intermédiaire lorsqu’elle peut être atteinte par un traitement local ou par une augmentation de la dose par voie générale ou encore grâce à une concentration physiologique particulière

(Urines par exemple si élimination urinaire).