Europe – 2002 – ESAC Goossens et al., Lancet, 2005, …entouftoa.free.fr/Cours 04 Antibiotiques,...
Transcript of Europe – 2002 – ESAC Goossens et al., Lancet, 2005, …entouftoa.free.fr/Cours 04 Antibiotiques,...
USAGE DES ANTIBIOTIQUES EN VILLEEurope – 2002 – ESAC
Goossens et al., Lancet, 2005, 365 : 579-87
Définition d’un antibiotique Un antibiotique est un dérivé produit par le
métabolisme de microorganismes, possédant une activité antibactérienne à faible concentration et n ’ayant pas de toxicité pour l’hôte. Cette notion a été étendue aux molécules obtenues par hémisynthèse.
Cibles d’activité : structures moléculaires spécifiquement bactériennes.
Toxicité sélective pour les cellules procaryotes, toxicité faible pour les cellules eucaryotes.
Structure des bactéries
flagelleParoi +/- capsule
ADNgénomique
ARNmribosomes
plasmide
Structure de la bactérie
Peptidoglycane
Mbne externe
Porine
PLP
Mbne plasmique
Gram -Ribosome
ARN- polymérase
ADN
ARN
Gyrase
Gram +
Nucléotides Folates
Paroi : peptidoglycane
Peptidoglycane
Mbne externe
Porine
PLP
Mbne plasmique
Gram - Gram +
Gram +
D Ala-D Ala
Peptidoglycane
Principales classes d’antibiotiques antibactériens
• Beta-lactamines • Macrolides et apparentés• Aminosides• Fluoroquinolones • Glycopeptides • Anti-tuberculeux…
I. ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE DE LA PAROI BACTERIENNE A. Inhibiteurs de la synthèse du peptidoglycane
Beta-lactaminesGlycopetptidesFosfomycine
B. Inhibiteurs la synthèse des acides mycoliques Dérivés de l’acide isonicotiniqueEthambutol
II ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE PROTEIQUE Aminosides Phénicoles Tétracyclines Macrolides, lincosamides et streptogramines (MLS)
III ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE DES ACIDES NUCLEIQUESSulfamidesTriméthoprimeQuinolones Rifamycines Nitro-5-ImidazolesNitrofuranes
IV ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LES MEMBRANESPolymyxines
MECANISMES D’ACTION DES ANTIBIOTIQUES
Inhibition de la pyruvyl-transférase cytoplasmique, qui permet la formation d’acide N-Acétyl Muramique.
Fosfomycine
Fixation sur le dipeptide terminal D-Ala-D-Ala du disaccharide pentapeptide empêchant, par encombrement stérique, l’action des transglycosylases.
Glycopeptides
Inhibition des PLP (activité transpeptidase), par analogie structurale du cycle B-lactame avec le dipeptide terminal D-Ala-D-Ala du précurseur disaccharide-pentapeptide
B-lactamines
Inhibition de la synthèse du peptidoglycane
BACTERICIDIEBACTERIOSTASEMECANISMES ANTIBIOTIQUES
+
+
+
Mécanismes de résistance
Imperméabilité ou Efflux (+/- tous)
Inactivation enzymatiqueEX:
•β-lactamines : pénicillinases, céphalosporinases•Aminosides
Modification de la cible (+/- tous)
ATB
ATB
ATB
Mécanismes de résistance aux β-lactamines
Ribosome
ARN- polymérase
ADN
ARN
GyraseTopoisomérase
Nucléotides Folates
Peptidoglycane
Mbne externe
Porine
PLP
Mbne plasmique
Gram - Gram +
β-lactamines
Bêta lactamines
• 1940 : la pénicilline G … (péni V orale)• Qu’en reste-t’il ?
– Activité sur • Streptocoques, entérocoques• Anaérobies Gram + (clostridies = gangrène
gazeuse)– Bcp de résistances acquises
Staphylo (pénicillinase)• Pneumo… (modification de cible)−Les El de la classe : allergies
Cible des antibiotiques - Paroi• β-lactamines :
1-PÉNICILLINES
– Pénicilline G: inj / PO (Péni V Oracilline°)
Spectre : Bactéries Gram + : Streptocoques, Listeria(Staphylocoques 90% R : pénicillinase)Treponema pallidum (Syphilis)
– Pénicilline M (Oxacilline Bristopen°) inj / PO
Spectre : Staphylocoques (stable à la pénicillinase)
– Pénicilline A (Amoxicilline Clamoxyl°) inj / PO
Spectre : Bactéries Gram + : Streptocoques, Listeria(Staphylocoques 90% R : pénicillinase)Certaines bactéries Gram - : mais R(E. coli 50% R : pénicillinase)
Cible des antibiotiques - Paroi• β-lactamines :
1-PÉNICILLINES– Carboxypénicilline (Ticarcilline Ticarpen°) &– Uréidopénicilline (Piperacilline Pipérilline°)
Spectre : idem Péni A + Pseudomonas aeruginosa
– Penicilline + inhibiteur de pénicillinase :EX : Amoxicilline + Acide clavulanique (Augmentin°)
Spectre initial + bactéries productrices de pénicillinase :– E. coli producteur de Penicillinase (mais 40% AMC R)– Klebsiella– Haemophilus– Moraxella (Branhamella) catarrhalis
Cible des antibiotiques - Paroi• β-lactamines :
2 - CÉPHALOSPORINES Spectre : producteurs de pénicillinase
(Haemophilus, Moraxella, E. coli...) Résistants : Listeria & Enterocoques
3 générations :
C1G, C2G : surtout actives sur Gram +C3G : surtout actives sur Gram -
– C1G et C2G :
Spectre : Staphylocoque meti S Résistants : bactéries productrices de céphalosporinases (Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Serratia…)
Cible des antibiotiques - Paroi• β-lactamines :
2 - CÉPHALOSPORINES– C3G injectables :
• Cefotaxime (Claforan°), Ceftriaxone (Rocephine°) :Gram + : Streptocoques (moins bien sur Staphylocoques)Gram - : Entérobactéries (sauf si production Cephalosporinase)Résistant : Pseudomonas aeruginosa
• Ceftazidime (Fortum°)Gram - : Entérobactéries (sauf si production Cephalosporinase)Active sur Pseudomonas aeruginosaRésistant : Gram +C3G orales : ( ! : C° sériques insuff. Pour inf. grave ! )Gram - : E. coli, Klebsielles...Gram + : StreptocoquesRésistant : Pneumo Péni R
Céphalosporines : céphems et oxaphems Céphalosporines orales Céphalosporines dites Céphalosporines dites
1ère génération 1ère génération 3ème génération Céfaclor Céfalotine Céfotaxime Céfadroxil Céfapirine Ceftriaxone Céfalexine Céfazoline CeftazidimeCéfalexine CefpiromeCéfratriz Céfépime
2ème génération 2ème génération Céfuroxime-axétil Céfamandole
Céfotiam Céfoxitine CéfuroximeCéfotétan
3ème générationCéfiximeCefpodoxime-proxétil
• β-lactamines :
3 - CARBAPÉNÈMES• Imipénème (Tiénam°) IV
Spectre très large (BLSE), ATB de réserveRésistant : S. maltophilia
Cible des antibiotiques - Paroi
MECANISMES D’ACTION DES ANTIBIOTIQUES
Inhibition de la pyruvyl-transférase cytoplasmique, qui permet la formation d’acide N-Acétyl Muramique.
Fosfomycine
Fixation sur le dipeptide terminal D-Ala-D-Ala du disaccharide pentapeptide empêchant, par encombrement stérique, l’action des transglycosylases.
Glycopeptides
Inhibition des PLP (activité transpeptidase), par analogie structurale du cycle B-lactame avec le dipeptide terminal D-Ala-D-Ala du précurseur disaccharide-pentapeptide
B-lactamines
Inhibition de la synthèse du peptidoglycane
BACTERICIDIEBACTERIOSTASEMECANISMES ANTIBIOTIQUES
+
+
+
• Glycopéptides :• Vancomycine (Vancocine°) IV• Teicoplanine (Targocid°) IV / IM
Spectre : Gram + uniquement( Staphylocoques OXA R, Entérocoques Amox R)
Cible des antibiotiques - Paroi
Glycopeptides
Peptidoglycane
Mbne externe
Porine
PLP
Mbne plasmique
Gram - Gram +
Glycopeptides
Gram +
D Ala-D Ala
Glycopeptide
Peptidoglycane
Gram +
D Ala-D LacD Lac
Glycopeptide
??
Mécanisme d’action Mécanisme de résistance
• Fosfomycine :• (Fosfocine°) inj : spectre large mais mutations ! (associer)• (Monuril°, Uridoz°) PO : IU à Gram -
Mécanisme d’action :Inhibition à un stade précoce de la synthèse de la paroi (Inhibition de la pyruvyl-transférase cytoplasmique, qui permet la formation
d’acide N-Acétyl Muramique)
Cible des antibiotiques - Paroi
Inhibition de la synthèse protéique
±
+++
Fixation sur la sous-unité 50S ; inhibition de la fixation de l’aminoacyl-tARN, de la liaison peptidique, ou de la translocation.
Macrolides Lincosamides Streptogramines
+Fixation sur la sous-unité 50S ; inhibition de la liaison peptidique.
Phénicols
+Fixation de la sous-unité 30S du ribosome : inhibition de la fixation de l’aminoacyl-tARN sur son site ribosomal.
Tétracyclines
+Fixation sur la sous-unité 30S et/ou 50S du ribosome ; inhibition de la translocation du peptide en formation
Aminosides
Inhibition de la synthèse protéique
Antibiotiques agissant sur le Ribosome
Peptidoglycane
Mbne externe
Porine
PLP
Mbne plasmique
Ribosome
Gram -
ARN- polymérase
ADN
ARN
Gram +
AminosidesMacrolides, L, SCyclines
Phénicolés
ATB
INHIBITION DES SYNTHESES PROTEIQUES
• AMINOSIDES
SpectinomycineSubstitués en 4-5FramycétineNéomycineParomomycine
Substitués en 4-6AmikacineDibékacineGentamicineIsépamicineKanamycineNétilmicineSisomicineTobramycine
StreptomycineDihydrostroptomycine
AminocyclitolsDésoxystreptaminesStreptamines
Aminosides : Mécanismes d’action et de résistance
Peptidoglycane
Mbne externe
Porine
PLP
Mbne plasmique
Gram -
Aminosides
ATB
Gram + Staphylocoque
Fixation sur la sous-unité 30S du ribosome; inhibition de la translocation du peptide en formation
Ribosome
50S50S
30S30SEnzymes modificatrices :•Acétylation•Phosphorylation•Nucléotidylation
• Aminosides : (IV / IM)Spectre largeRésistant : Anaérobies, Strepto & Entérocoques
(synergie avec β-lactamines, Glycopéptides)• Gentamicine (Gentalline°)• Amikacine (Amiklin°) Surtout Gram -• Tobramycine (Nebcine°) Pseudomonas aeruginosa
- IV et IM seulement
Cible des antibiotiques - Ribosome
0000
Genta00000
GentaPéni
Une (à deux) injection(s) par jour -Toxicité : REIN – VIIIe paire cranienne-Traitements courts – dosages
MACROLIDES – LINCOSAMIDES - STREPTOGRAMINES
PristinamycineVirginiamycine
ClindamycineLincomycine
ErythromycineOléandomycineRoxithromycineSpiramycineAzithromycineClarithromycine
SynergistinesLincosamidesMacrolides
• Macrolides-Lincosamides-Streptogramines( MLS)
Spectre : Gram +, Cocci Gram -, Mycoplasmes, Chlamydiae, Campylobacter– Macrolides (PO) (Staph, Strepto, Pneumo R acquise)
• Erythromycine (Erythrocine°), Roxithromycine (Rulid°)• Clarithromycine (Zeclar°)• Azithromycine (Zithromax°)• Spiramycine (Rovamycine°), Josamycine (Josacine°)
– Kétolide (PO) (actif sur Pneumocoque Ery R)• Télithromycine (Ketek°)
– Lincosamides (inj / PO) (actifs sur anaérobies)• Clindamycine (Dalacine°), Lincomycine (Lincocine°)
– Synergistines Staphylocoques• Pristinamycine (Pyostacine°) PO• Quinupristine / Dalfopristine (Synercid°) inj
Cible des antibiotiques - Ribosome
C14
C16
C15
• Efflux (pompe protéique : expulsion de l’ATB)– gène mefA (Phénotype M)– agit sur les macrolides à cycle de 14 et 15
atomes– Erythro, Azithro... R– Spira, Josa S– Linco, Clinda S– Telithro S– Pristina S
Macrolides : Mécanismes de Résistances
• Méthylation ARNr 23S / Ribosome 50 S– gènes erm (ermB ou ermA) (phénotype
MLSb)– bloque la fixation de tous les macrolides,
lincosamides et streptogramines B sur leur cible
– Erythro , Azithro... R– Spira, Josa R– Linco, Clinda R– Télithro R– Pristina S (composé A)
H+H+ErythroErythro
Pompe Pompe (MFS)(MFS)
• Cyclines : (PO / inj)
Spectre large (Mais R acquises)Intracellulaires (Mycoplasmes, Chlamydiae, Ricketsies)Spirochètes (Borrelia, Tréponèmes), Vibrions
• Tétracycline• Doxycycline• Minocycline
Cible des antibiotiques – RibosomeInhibition Synthèse protéique
Phénicolés : (PO / inj)
Spectre large (Mais R acquises)Bonne pénétration dans les ganglions mésentériques
et LCR.• Chloramphenicol (Solnicol° inj, Tifomycine° PO)• Thiamphenicol (Thiophénicol°)
• Acide Fusidique : (PO / inj)
Spectre : Staphylocoque• Fucidine°
Cible des antibiotiques – Ribosome Inhibition Synthèse protéique
ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE DES ACIDES NUCLEIQUES
• Inhibition de la synthèse des folates :Les sulfamides et le triméthoprime
• Inhibition de la transcription de l’ADN par fixation sur l’ARN polymérase ADN-dépendante :
Les rifamycines
• Inhibition de l’ADN gyrase : Les quinolones
ATB agissant sur les acides nucléiques
Ribosome
ARN- polymérase
ADN
ARN
GyraseTopoisomérase
Rifamycines
Quinolones
Peptidoglycane
Mbne externe
Porine
PLP
Mbne plasmique
Gram - Gram +
ATB
Nucléotides Folates
Sulfamides
Sulfamides & Triméthoprime: (PO / inj)
Spectre large (Mais R acquises) Résistants : Pseudomonas, Entérocoques, Anaérobies
• Cotrimoxazole (Bactrim°)
Cible des antibiotiques - Folates
Inhibition de la synthèse des folates, précurseurs des bases puriques.
• QUINOLONES :
(Mode d’action : enzymes essentielleTopoisomérases II (GyrA et GyrB) et Topoisomérase IV (ParC et ParE))
- 1ère génération (PO) : Spectre : IU à Gram - • Acide nalidixique (Negram°)
• Acide pipémidique (Pipram°)• Fluméquine (Apurone°)
– Fluoroquinolones (PO / IV) Spectre large mais mutations !
(associer en début de TT inf. sévère)
« Anciennes » FQmauvaise activité sur Strepto et anaérobies• Pefloxacine (Péflacine°)• Ofloxacine (Oflocet°)• Ciprofloxacine (Ciflox°)
« Nouvelles FQ » activité sur Gram + (Pneumo)• Lévofloxacine (Tavanic°)• Moxifloxacine (Avelox°)
INHIBITION DES SYNTHESES DES ACIDES NUCLEIQUES QUINOLONES (ACTION SUR L’ADN)
Produits classiques 6-fluoroquinolones Traitement de laAcide nalidixique Ciprofloxacine gonococcieAcide oxolinique Enoxacine RosoxacineAcide pipémidique LoméfloxacineFluméquine Norfloxacine
Ofloxacine Péfloxacine Sparfloxacine
Fluoroquinolones• Spectre large • Anti-Gram- : cipro > oflo• Maintenant élargi vers pneumocoque• IV-PO (+++) (oflo-cipro-levo)• A épargner !! ®• El : tendinopathies, photoS, neuro-psy,
allongement QT• Indication élective = IU
• Rifamycines : (PO / inj)Cible : ARN polymérase ADN-dépendante
Spectre : Gram +, Cocci Gram -, Mycobactéries• Rifampicine (Rifadine°)• Rifamycine (Rifocine°)• Rifabutine (antituberculeux )
Cible des antibiotiques - ARN/ADN
• Nitro-imidazolésMode d’action : Toxique de l’ADNOxydation des régions riches en A et T de l’ADN bactérienPro-drogue transformée en ATB actif uniquement par les anaérobies
stricts.
Spectre : Anaérobies stricts uniquement• Métronidazole (Flagyl°) (PO / IV)
Polymyxines :
Alteration des membranes
Spectre : Gram - uniquement• Colimycine (Colistine°) : inj /local
Antibiotiques :mécanismes d’action
Peptidoglycane
Mbne externe
Porine
PLP
Mbne plasmique
Ribosome
Gram -
ARN- polymérase
ADN
ARN
GyraseTopoisomérase
Gram +
β-lactamines Glycopeptides
AminosidesMacrolides, L, SCyclinesPhénicolés
Rifamycines
Quinolones
ATB
Nucléotides Folates
Sulfamides
ATBCible
Mécanismes de résistance
Peptidoglycane
Mbne externe
Porine
PLP
Mbne plasmique
Ribosome
Gram -
ARN- polymérase
ADN
ARN
Gyrase
Gram +
β-lactamines Glycopeptides
Aminosides
Macrolides
TétracyclinesChloramphénicol
Rifampicine
Quinolones
ATBGlycopeptides
Activité d’un ATB : CMI• CMI = Concentration minimale inhibitrice
– La plus faible concentration d ’ATB qui inhibe la croissance d’une bactérie
• Spectre de l'antibiotique selon
• CMI• Données phamacocinétiques
– C° ds le sang, LCR, tissus– 1/2 vie et voie d’élimination– Index thérapeutique : intervalle entre C° efficace et toxicité
• Résultats cliniques Concentrations critiques proposées par le CA/SFM : S / I / R
[C ] ATBmg/l
24h à 37° lecture à 24 heures
22 44 880. 50. 5 11
To
CMI
= Bacteriostase
Antibiogramme et CMI(Mesurent la BACTERIOSTASE)
Antibiogramme classiqueATB se décharge en qq sec. culture bactérienne
diffusion[C]= 1/d
d (zone d'inhibition)
d estimationde la CMI
-> Permet donc une estimation de la CMI
64
******** ************** ****************
******
*******
30
20
10
0.05 4
CMI mg/l
CM I : la croissance bactérienne s’arrête
Mesure précise de la CMI : Technique du E-test
Bandelette qui libère un gradient de [C] d’antibiotique dans le milieu
Sensibilité et Résistance
• Une souche est dite sensible lorsqu’elle peut être atteinte par un traitement à dose habituelle par voie générale
(Concentrations sériques > CMI).
• Une souches est dite résistante lorsqu’elle ne pourra pas être atteinte, quel que soit le type de traitement
(Concentration sérique < CMI).
• Une souche est dite intermédiaire lorsqu’elle peut être atteinte par un traitement local ou par une augmentation de la dose par voie générale ou encore grâce à une concentration physiologique particulière
(Urines par exemple si élimination urinaire).