Essaiscliniques:nouveauxdesigns

CoursduGOLFParis–10Octobre2018

FabriceBarlesi,MD,PhD

Disclosures

•  Personalfinancialinterests:•  Astra-Zeneca,Bristol-MyersSquibb,Boehringer–Ingelheim,EliLillyOncology,F.Hoffmann–LaRocheLtd,Novartis,Merck,MSD,PierreFabre,PfizerandTakeda

•  Institutionalfinancialinterests:•  Abbvie, ACEA, Amgen, Astra-Zeneca, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Boehringer–Ingelheim,Eisai,EliLillyOncology,F.Hoffmann–LaRocheLtd,Genentech,Ipsen,Ignyta, Innate Pharma, Loxo,Novartis,Medimmune,Merck,MSD, Pierre Fabre,Pfizer,Sanofi-AventisandTakeda

•  Non-financialinterests:•  Principal Investigator for Astra-Zeneca, BMS, Merck, Pierre Fabre and F.Hoffmann-LaRoche,Ltd,sponsoredtrials(orISR)

•  Nootherconflictsofinterest

Pourquoidenouveauxdesigns?

•  Accélérationdesconnaissances

•  Flexibilité

•  Rapiditéderecrutement

NovelloS,etal.AnnOncol2016;PlanchardD,etal.AnnOncol2018

Pourquoidenouveauxdesigns?

•  Segmentationdespathologies

•  Démembrementmoléculaire

•  Inégalitédescreening

BubendrofL,etal.EurRespirRev2017

Impact#1•  1erdéfi:médecinedeprécision(screeningmoléculaire)

http://busytoddler.com/2016/08/sponge-targets/

NGEssaisbio-guidés

•  ToreachanFDA/EMEAregistration:11%•  5phasesI

•  7phasesII

•  4phasesIII

• Change?Receptortargetedtherapy:31%

• Change?Bio-markerguidedtherapy:62%

•  Sélection(moléculaire)despatients:undéfipayant

FalconiAetal,JThoracOncol2014

NGEssaisbio-guidés• Baskettrials

CourtesyJulienMazières

Drug Target A

Cancer W

Cancer X

Cancer Y

Cancer Z

Drug

Target A Cancer W

Cancer X

Cancer Y

Cancer Z Target B

NGEssaisbio-guidés• Baskettrials

•  Ex.Acsé

Availablewww.ecancer.fr

NGEssaisbio-guidés• Unealtérationsurlemêmegènemais…

•  Addictiononcogéniqueoupas(BRAF)

•  Diversesaltérationsavecdesconséquencesvariables(KRAS)

•  Etapesinitialesdudéveloppement(essaisprécoces)?

• Baskettrials:difficultés?

PortaMetal,MutRes2009;PaikPKetal,JClinOncol2011

MelanomaLung adenocarcinoma

Acséprograms(ex.Crizotinib/MET,ROS1)

Moro-SibilotD,etal.WCLC2018(A12937)

screeningactivity

Positivecases Patientstreated intheprogram

Efficacy (BOR)

ROS1translocation

4064pts 78pts(1.9%) 39pts

METamplification

4191pts 252pts(6.0%) 25pts

METmutation

1192 pts 86pts(7.2%) 29pts

Acséprograms(ex.Vemurafenib/BRAFm)

MazièresJ,etal.WCLC2018(A)

Positivecasespts

Patientstreatedintheprogram

Efficacy (BOR)

BRAFV600

101 100

BRAFnon V600

17 155%(study stopped)

NGEssaisbio-guidés• Umbrellatrials

CourtesyJulienMazières

Cancer X (ex. NSCLC)

Target A Control

Drug A

Control

Drug C Target C

Control

Drug B Target B

NGS Targeted therapy

NGEssaisbio-guidés•  FDAguidelines(Sep28,2018)

Available@www.fda.org

NGEssaisbio-guidés• Umbrellatrials

•  Ex.Battle

KimESetal,CancerDiscov2011

NGEssaisbio-guidés• Umbrellatrials

•  Ex.SAFIR

IFCTUnicancerSAFIR02Lungtrial

Pis:FBarlesi/BBesseDurvalumabestencoursdedéveloppement

NGEssaisbio-guidés• Umbrellatrials

•  Ex.PIONeeR

PIONeeRIOrescuetrial

Pis:FBarlesiDurvalumabestencoursdedéveloppement

NGEssaisbio-guidés• Umbrellatrials:difficultés?

MassardCetal,CancerDiscov2017;SAFIRtrial(dataasofSep2017);

courtesyGMiddelton(dataasofJuly2016);TredanOetal,ASCO2017

MOSCATO, n (%)

SAFIR02lung, n (%)

MATRIX trial,n (%)

PROFILERn (%)

Pts included 1036 686 3099 2676

Pts w actionabletarget (%)

411 (39)

297(43)

731 (23)

1004(37)

Pts w targeted treatment (%)

199(19)

110 (16)

458 (15)

143 (5)

NGEssaisbio-guidés•  Investigateur/clinicien

•  Gestionprochedelaroutine•  Interprétation/décisioncollégiale

• Patient•  Accèsàdestechnologiesbiologiquesdepointe•  Accèsàunpanel(large)detraitementsbio-guidés

•  Société•  Améliorationinclusions(4%aujourd’hui*)

• Promoteur/Financeur•  Flexibilité(amendements)

• Umbrellatrials:avantages?

*BarlesiFetal,Lancet2016

NGEssaisbio-guidés• Designadaptatif

EisensteinMetal,Nature2014

NGEssaisbio-guidés• Adaptativedesign(FDAguidance) •  ReleasedonSept.

28,2018

www.fda.gov

NGEssaisbio-guidés• Masterprotocol(principes)

• Multi-armrandomized,controlled.Eacharm(min4)

abletoopenandcloseindependentofotherarms

•  OperationsManagement:Neutral3rdparty

•  IndependentDrugSelectionCommittee

•  OversightCommittee:ComprisedofleadersfromNCI,

Academia,FDA,industry,advocates

www.focr.org/events/design-lung-cancer-master-protocol

NGEssaisbio-guidés• Masterprotocol(avantages)

•  EnrollmentEfficiency:reducesthescreenfailurerate

•  OperationalEfficiency:amendedasneeded

•  Consistency:everydrugtestedintheidenticalmanner

•  Predictability:Ifpre-specifiedcriteriaaremet,thedrug

andaccompanyingcompaniondiagnosticwillbeapproved

•  PatientBenefit:bringingdrugstopatientssoonerthantheymightotherwisebeavailable

www.focr.org/events/design-lung-cancer-master-protocol

NGEssaisbio-guidés• Masterprotocol(FDAguidance) •  ReleasedonSept.

28,2018

www.fda.gov

NGEssaisbio-guidés• NCILungMAPtrial(SCC)

DownloadedfromtheNCIwebsiteDurvalumabestencoursdedéveloppement

NGEssaisbio-guidés•  Avantages

•  Accèsinnovation•  Biomarqueurs•  Traitements

•  Efficacitésupérieure•  Evaluationrapidedestraitements•  Flexibilité(traitement,dose,etc)

•  Inconvénients•  Nombreuxbrasdetraitements•  Nombreélevédepatients•  Présenceinconstantecible(s)•  Impactenombrelimitédepatients•  Caractérisationdelacibleàpriori

•  Driver?•  Passenger?

•  Suividynamique/adaptation•  Statistiques

AwadaAetal,ESMOcourse(availableonline)

Impact#2•  2èmedéfi:lespremierspasnesontilspasdécisifs?

https://www.babycenter.fr

Essaisprécoces:recherchededose•  Sélectiondeladose(TKI)?

BaselgaJetal,JClinOncol2002

150mgto1000mg(x#7)

Essaisprécoces:recherchededose•  Sélectiondeladose(IO)?

HerbstRetal,Nature20140,01mg/kgto20mg/kg(x2000)

Essaisprécoces:évaluationtoxicités• Classical3+3design

•  MTD•  DLT–1•  1ercycle

AucuneinformationhorsDLT!

NGEssaisPrécoces

BradburyPetal,

ClinInvest2011

NGEssaisprécoces• Recherchededose

•  Pharmacocinétique?•  Pharmacodynamie!

• Recherchedelatolérance•  Suiviplusprolongé?

• Recherched’uneefficacité•  OldG:ORR#10%/PRG#50%•  NewG:ORRupto#80%

•  Enregistrement•  FDAbreakthroughtherapy/conditionalapproval

• OlmosDetal,JClinOncol2012;Postel-VinayS&SoriaJC,AnnOncol2015

NGessaisprécoces

CourtesyJCSoria

Impact#3•  3èmedéfi:choixdescombinaisons

http://photo.elsoar.com/happy-little-children-most-beautiful-gallery-19-hq-photos.html

Problématique(ex.IO)Options/chimiothérapie(3)

+ Options/radiothérapie(2)+ Agonistes(3-4)+ Antagonistes(3-4)

= 96possibilités(min)

Options/chimiothérapie(3)+ Options/radiothérapie(2)+ Agonistes(3-4)+ Antagonistes(3-4)

= 96possibilités(min)

x typesdetumeurs(10)

= 960essais

Problématique(ex.IO) Options / chimiothérapie (3)

+ Options / radiothérapie (2) + Agonistes (3-4) + Antagonistes (3-4)

= 96 possibilités (min) x types de tumeurs (10)

= 960 essais x #100-1000 malades min / essai

= 96,000 - #1M malades (min)

www.clinicaltrials.gov(accèsau01/02/2017)

Lecoûtdel’empirisme

IraMellman,Vice-President,CancerImmunology,GenentechInc.AACR,NewOrleansApril2016

« Therewillbenotenoughmoneyonthisearthtotestallthepossiblecombinations »

NGtrialsdesignwmath-modelling•  CombinaisonRT/IO

•  Synergieet/oueffetabscopal

•  Timingoptimisé(modélisé)?

SerreRetal,CancerRes2016

NGtrialsdesignwmath-modelling•  ModélisationPK(dose)/PD(toxicitéetactivité)

•  Adaptationindividuelledesdosesdetraitementàchaquecycle•  Minimiserlerisque•  Maximiserlebénéfice

HeninEetal,BreastCancerResTreat2016

NGtrialsdesignwmath-modelling• Modélisationdesprocessusbiologiques

•  Risquemétastatique

•  Interactionmoléculaire(Markov)

• Modélisationdel’impactdesmédicaments

• Modélisationdescombinaisons

•  …

Impact#4•  4èmedéfi:développerd’autrespistes

https://www.theodysseyonline.com/baby-steps-of-faith

NGTarget(retro-)discoverystudies

NCIexceptionnalrespondersinitiative(availableatNCIwebsite);EXPRESSEXcePtionalRESponSe(promotionUnicancer,PI:CFerté)

NGTarget(retro-)discoverystudies

EXPRESSEXcePtionalRESponSe(promotionUnicancer,PI:OLeSaux&AItaliano)

•  EXPRESS

•  RCouRP(RECIST)

•  DOR>6mois

•  Attendue<10%despatients

•  Fax/email:express@unicancer.fr

NGtrials:PRGratemodel(Nof1)•  Lepatientestsonproprecontrôle

•  Autraversdediverseslignesdetraitement

•  Traitementsbio-guidésoupas

•  PFStraitementprécédent/PFS

traitementactuel

VonHoffDetal,JClinOncol2010

NGtrials:PRGratemodel(Nof1)•  Lepatientestsonproprecontrôle

•  IntérêtrenforcéparMOSCATO

•  Ratio>1,3chez33%despatientsMassardCetal,CancerDiscov2017

NGtrials?

Postel-VinaySetal,

AnnOncol2016

NGtrials!

Merci

fabrice.barlesi@ap-hm.fr@barlesi