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Essais cliniques: nouveaux designs Cours du GOLF Paris – 10 Octobre 2018 Fabrice Barlesi, MD, PhD
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Essaiscliniques:nouveauxdesigns
CoursduGOLFParis–10Octobre2018
FabriceBarlesi,MD,PhD
Disclosures
• Personalfinancialinterests:• Astra-Zeneca,Bristol-MyersSquibb,Boehringer–Ingelheim,EliLillyOncology,F.Hoffmann–LaRocheLtd,Novartis,Merck,MSD,PierreFabre,PfizerandTakeda
• Institutionalfinancialinterests:• Abbvie, ACEA, Amgen, Astra-Zeneca, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Boehringer–Ingelheim,Eisai,EliLillyOncology,F.Hoffmann–LaRocheLtd,Genentech,Ipsen,Ignyta, Innate Pharma, Loxo,Novartis,Medimmune,Merck,MSD, Pierre Fabre,Pfizer,Sanofi-AventisandTakeda
• Non-financialinterests:• Principal Investigator for Astra-Zeneca, BMS, Merck, Pierre Fabre and F.Hoffmann-LaRoche,Ltd,sponsoredtrials(orISR)
• Nootherconflictsofinterest
Pourquoidenouveauxdesigns?
• Accélérationdesconnaissances
• Flexibilité
• Rapiditéderecrutement
NovelloS,etal.AnnOncol2016;PlanchardD,etal.AnnOncol2018
Pourquoidenouveauxdesigns?
• Segmentationdespathologies
• Démembrementmoléculaire
• Inégalitédescreening
BubendrofL,etal.EurRespirRev2017
Impact#1• 1erdéfi:médecinedeprécision(screeningmoléculaire)
http://busytoddler.com/2016/08/sponge-targets/
NGEssaisbio-guidés
• ToreachanFDA/EMEAregistration:11%• 5phasesI
• 7phasesII
• 4phasesIII
• Change?Receptortargetedtherapy:31%
• Change?Bio-markerguidedtherapy:62%
• Sélection(moléculaire)despatients:undéfipayant
FalconiAetal,JThoracOncol2014
NGEssaisbio-guidés• Baskettrials
CourtesyJulienMazières
Drug Target A
Cancer W
Cancer X
Cancer Y
Cancer Z
Drug
Target A Cancer W
Cancer X
Cancer Y
Cancer Z Target B
NGEssaisbio-guidés• Baskettrials
• Ex.Acsé
Availablewww.ecancer.fr
NGEssaisbio-guidés• Unealtérationsurlemêmegènemais…
• Addictiononcogéniqueoupas(BRAF)
• Diversesaltérationsavecdesconséquencesvariables(KRAS)
• Etapesinitialesdudéveloppement(essaisprécoces)?
• Baskettrials:difficultés?
PortaMetal,MutRes2009;PaikPKetal,JClinOncol2011
MelanomaLung adenocarcinoma
Acséprograms(ex.Crizotinib/MET,ROS1)
Moro-SibilotD,etal.WCLC2018(A12937)
screeningactivity
Positivecases Patientstreated intheprogram
Efficacy (BOR)
ROS1translocation
4064pts 78pts(1.9%) 39pts
METamplification
4191pts 252pts(6.0%) 25pts
METmutation
1192 pts 86pts(7.2%) 29pts
Acséprograms(ex.Vemurafenib/BRAFm)
MazièresJ,etal.WCLC2018(A)
Positivecasespts
Patientstreatedintheprogram
Efficacy (BOR)
BRAFV600
101 100
BRAFnon V600
17 155%(study stopped)
NGEssaisbio-guidés• Umbrellatrials
CourtesyJulienMazières
Cancer X (ex. NSCLC)
Target A Control
Drug A
Control
Drug C Target C
Control
Drug B Target B
NGS Targeted therapy
NGEssaisbio-guidés• Umbrellatrials
• Ex.Battle
KimESetal,CancerDiscov2011
NGEssaisbio-guidés• Umbrellatrials
• Ex.SAFIR
IFCTUnicancerSAFIR02Lungtrial
Pis:FBarlesi/BBesseDurvalumabestencoursdedéveloppement
NGEssaisbio-guidés• Umbrellatrials
• Ex.PIONeeR
PIONeeRIOrescuetrial
Pis:FBarlesiDurvalumabestencoursdedéveloppement
NGEssaisbio-guidés• Umbrellatrials:difficultés?
MassardCetal,CancerDiscov2017;SAFIRtrial(dataasofSep2017);
courtesyGMiddelton(dataasofJuly2016);TredanOetal,ASCO2017
MOSCATO, n (%)
SAFIR02lung, n (%)
MATRIX trial,n (%)
PROFILERn (%)
Pts included 1036 686 3099 2676
Pts w actionabletarget (%)
411 (39)
297(43)
731 (23)
1004(37)
Pts w targeted treatment (%)
199(19)
110 (16)
458 (15)
143 (5)
NGEssaisbio-guidés• Investigateur/clinicien
• Gestionprochedelaroutine• Interprétation/décisioncollégiale
• Patient• Accèsàdestechnologiesbiologiquesdepointe• Accèsàunpanel(large)detraitementsbio-guidés
• Société• Améliorationinclusions(4%aujourd’hui*)
• Promoteur/Financeur• Flexibilité(amendements)
• Umbrellatrials:avantages?
*BarlesiFetal,Lancet2016
NGEssaisbio-guidés• Designadaptatif
EisensteinMetal,Nature2014
NGEssaisbio-guidés• Adaptativedesign(FDAguidance) • ReleasedonSept.
28,2018
www.fda.gov
NGEssaisbio-guidés• Masterprotocol(principes)
• Multi-armrandomized,controlled.Eacharm(min4)
abletoopenandcloseindependentofotherarms
• OperationsManagement:Neutral3rdparty
• IndependentDrugSelectionCommittee
• OversightCommittee:ComprisedofleadersfromNCI,
Academia,FDA,industry,advocates
www.focr.org/events/design-lung-cancer-master-protocol
NGEssaisbio-guidés• Masterprotocol(avantages)
• EnrollmentEfficiency:reducesthescreenfailurerate
• OperationalEfficiency:amendedasneeded
• Consistency:everydrugtestedintheidenticalmanner
• Predictability:Ifpre-specifiedcriteriaaremet,thedrug
andaccompanyingcompaniondiagnosticwillbeapproved
• PatientBenefit:bringingdrugstopatientssoonerthantheymightotherwisebeavailable
www.focr.org/events/design-lung-cancer-master-protocol
NGEssaisbio-guidés• Masterprotocol(FDAguidance) • ReleasedonSept.
28,2018
www.fda.gov
NGEssaisbio-guidés• NCILungMAPtrial(SCC)
DownloadedfromtheNCIwebsiteDurvalumabestencoursdedéveloppement
NGEssaisbio-guidés• Avantages
• Accèsinnovation• Biomarqueurs• Traitements
• Efficacitésupérieure• Evaluationrapidedestraitements• Flexibilité(traitement,dose,etc)
• Inconvénients• Nombreuxbrasdetraitements• Nombreélevédepatients• Présenceinconstantecible(s)• Impactenombrelimitédepatients• Caractérisationdelacibleàpriori
• Driver?• Passenger?
• Suividynamique/adaptation• Statistiques
AwadaAetal,ESMOcourse(availableonline)
Impact#2• 2èmedéfi:lespremierspasnesontilspasdécisifs?
https://www.babycenter.fr
Essaisprécoces:recherchededose• Sélectiondeladose(TKI)?
BaselgaJetal,JClinOncol2002
150mgto1000mg(x#7)
Essaisprécoces:recherchededose• Sélectiondeladose(IO)?
HerbstRetal,Nature20140,01mg/kgto20mg/kg(x2000)
Essaisprécoces:évaluationtoxicités• Classical3+3design
• MTD• DLT–1• 1ercycle
AucuneinformationhorsDLT!
NGEssaisPrécoces
BradburyPetal,
ClinInvest2011
NGEssaisprécoces• Recherchededose
• Pharmacocinétique?• Pharmacodynamie!
• Recherchedelatolérance• Suiviplusprolongé?
• Recherched’uneefficacité• OldG:ORR#10%/PRG#50%• NewG:ORRupto#80%
• Enregistrement• FDAbreakthroughtherapy/conditionalapproval
• OlmosDetal,JClinOncol2012;Postel-VinayS&SoriaJC,AnnOncol2015
NGessaisprécoces
CourtesyJCSoria
Impact#3• 3èmedéfi:choixdescombinaisons
http://photo.elsoar.com/happy-little-children-most-beautiful-gallery-19-hq-photos.html
Problématique(ex.IO)Options/chimiothérapie(3)
+ Options/radiothérapie(2)+ Agonistes(3-4)+ Antagonistes(3-4)
= 96possibilités(min)
Options/chimiothérapie(3)+ Options/radiothérapie(2)+ Agonistes(3-4)+ Antagonistes(3-4)
= 96possibilités(min)
x typesdetumeurs(10)
= 960essais
Problématique(ex.IO) Options / chimiothérapie (3)
+ Options / radiothérapie (2) + Agonistes (3-4) + Antagonistes (3-4)
= 96 possibilités (min) x types de tumeurs (10)
= 960 essais x #100-1000 malades min / essai
= 96,000 - #1M malades (min)
www.clinicaltrials.gov(accèsau01/02/2017)
Lecoûtdel’empirisme
IraMellman,Vice-President,CancerImmunology,GenentechInc.AACR,NewOrleansApril2016
« Therewillbenotenoughmoneyonthisearthtotestallthepossiblecombinations »
NGtrialsdesignwmath-modelling• CombinaisonRT/IO
• Synergieet/oueffetabscopal
• Timingoptimisé(modélisé)?
SerreRetal,CancerRes2016
NGtrialsdesignwmath-modelling• ModélisationPK(dose)/PD(toxicitéetactivité)
• Adaptationindividuelledesdosesdetraitementàchaquecycle• Minimiserlerisque• Maximiserlebénéfice
HeninEetal,BreastCancerResTreat2016
NGtrialsdesignwmath-modelling• Modélisationdesprocessusbiologiques
• Risquemétastatique
• Interactionmoléculaire(Markov)
• Modélisationdel’impactdesmédicaments
• Modélisationdescombinaisons
• …
Impact#4• 4èmedéfi:développerd’autrespistes
https://www.theodysseyonline.com/baby-steps-of-faith
NGTarget(retro-)discoverystudies
NCIexceptionnalrespondersinitiative(availableatNCIwebsite);EXPRESSEXcePtionalRESponSe(promotionUnicancer,PI:CFerté)
NGTarget(retro-)discoverystudies
EXPRESSEXcePtionalRESponSe(promotionUnicancer,PI:OLeSaux&AItaliano)
• EXPRESS
• RCouRP(RECIST)
• DOR>6mois
• Attendue<10%despatients
• Fax/email:[email protected]
NGtrials:PRGratemodel(Nof1)• Lepatientestsonproprecontrôle
• Autraversdediverseslignesdetraitement
• Traitementsbio-guidésoupas
• PFStraitementprécédent/PFS
traitementactuel
VonHoffDetal,JClinOncol2010
NGtrials:PRGratemodel(Nof1)• Lepatientestsonproprecontrôle
• IntérêtrenforcéparMOSCATO
• Ratio>1,3chez33%despatientsMassardCetal,CancerDiscov2017
NGtrials?
Postel-VinaySetal,
AnnOncol2016
NGtrials!
