DrDréépanocytosepanocytose

Prise en charge de l’enfant et l’adolescent

Dr Cécile DUNGA

Le 22/03/2007

QuQu’’ estest--ce que la ce que la DrDréépanocytose? panocytose?

Synonyme: anémie falciformeMaladie génétique, autosomique récessiveAnomalie du gène de la globine (Xome 11): substitution

au niveau du 6è AA de la chaine Béta ( Glu� val)� production d’une chaine Béta anormale � Hb anle:

HbS ( qui polymérise dans certaines conditions)� déformation des GR ( en faucille)

Physiopathologie de la falciformationPhysiopathologie de la falciformation

� On explique la polymérisation de la désoxyHb S � valine n°6 (résidu hydrophobe) remplace ac.

glutamique (aa hydrophile)� globines entourées par 1 film d'eau et présence

d'un site hydrophobe � un point de "collage" entre 2 molécules d‘Hb voisines.

� « Collage » entre leucine 88 et phénylalanine 85 d'une chaîne alpha d'une molécule d'hémoglobine et la valine 6 de la chaîne β de l'hémoglobine voisine�une structure cristalline en fibres

EpidEpidéémiologiemiologie

Hémoglobinopathie la plus fréquente dans le monde!!!( 50 millions de personnes atteintes d'un syndromedrépanocytaire majeur dans le monde et 300 000 nouveaux-nés atteints de drépanocytose SS chaque année dans le monde.

Principalement en Afrique équatoriale

EpidEpidéémiologiemiologie

� Répartition géographique

Prévalence du trait drépanocytaire dans la population:

(15è parallèle Nord et 20èparallèle Sud)

- Afrique équatoriale: 10-40%

- Afrique du Nord: 1-2%- Afrique australe: <1%

Régions où > 20% de prévalence: 2% de la population est malade.

PrPréévalence de la Drvalence de la Dréépanocytose aux USA selon panocytose aux USA selon les diffles difféérents groupes ethniquesrents groupes ethniques

Mais aussiMais aussi……

� Bassin méditerranéen, USA, Caraibes� Moyen-Orient (est de l’Arabie Saoudite)� Inde

… et plus près:� Belgique, France et UK: 1/2000 naissances/an est

SS� Bruxelles: 1% nnés sont AS, 250 nnés/an sont SS

( trisomie 21: 1/400 et mucco 1/2500)�Maladie génétique la + fréquente à Bxl

� Mais aussi…� Bassin méditerranéen, USA, Caraibes� Moyen-Orient (est de l’Arabie Saoudite)� Inde

… et plus près:� Belgique, France et UK: 1/2000 naissances/an est

SS� Bruxelles: 1% nnés sont AS, 250 nnés/an sont SS

( trisomie 21: 1/400 et mucco 1/2500)�Maladie génétique la + fréquente à Bxl

Rappel lRappel l’’ hhéémoglobinemoglobine

� Hb: 4 globines et 4 hèmes

� 3 types d’Hb selon composition des globines:

Hb F (alpha 2, gamma 2) 90-95%,

Hb A ( alpha 2, Béta 2) 4-6%,

Hb A2 (alpha 2, delta 2) < 3%,

Hb S ( alpha 2, béta s 2) 0%

� Sujet normal: Hb F 1%, Hb A 96%, Hb A2 < 3%, Hb S 0%

Rappel: rRappel: réépartition de lpartition de l’’ Hb dans le tempsHb dans le temps

Vie fœtale: chaine alfa et gamma uniquement

� Période néonatale: Hb F 90-95%, Hb A 4-6%, Hb A2 < 3%, Hb S 0%

� Sujet normal: Hb F 1%, Hb A 96%, Hb A2 < 3%, Hb S 0%

DrDréépanocytose panocytose

� Sujet hétérozygote

Hb F: 1%

Hb A1: 50-60%

Hb A2: < 3%

Hb S: 35-45%

� Sujet homozygote

Hb F: 5-15%

Hb A1: 0%

Hb A2: < 3%

Hb S: 80-95%

Profil densimProfil densiméétrique de l'trique de l'éélectrophorlectrophorèèse des hse des héémoglobines moglobines d'un patient hd'un patient hééttéérozygote, rozygote,

prpréésentant les deux hsentant les deux héémoglobinesmoglobinesHbAHbA etet HbSHbS

GR normaux et drGR normaux et dréépanocytairespanocytaires

Frottis sanguin d’un SS

Autres types dAutres types d’’ Hb anormalesHb anormales

Autres formes d’hétérozygotes composites �

symptomatologie équivalente à celle d'une forme SS:

� Hb C ( 6 Glu� Lys): AS x AC� 25% de SC

� Hb E ( 26 Glu� Lys)

� Hb D et O

� bétaThal: AS x hétérozygote béta-thalassémie mineure�

25% de S/Béta0-thalassémie = thalasso-drépanocytose (S/Béta0-thalassémie)

Tableau clinique variable

Aspect morphologiqueAspect morphologique

patient drépanocytaire

-Teint sub-ictérique à ictérique-Splénomégalie-Hépatomégalie +/--Souffle cardiaque fonctionnel-Troubles de la croissance-Hypertrophie inesthétique des os

du crâne

CliniqueClinique

Expression clinique très variable et imprévisible� Anémie hémolytique chronique (entre 3 et 6 mois, Hb e/

6,5-9,5 g/l)� Crises vaso-occlusives (nbreuses complications) � Infections

CVO: physiopathologieCVO: physiopathologie

Facteurs favorisants: hypoxie, désH2O et acidose

(exple: effort important, virose, grosses variations T°)

1) Hb S désoxygénée � polymérisation� falciformation

2) Augmentation de l'adhésion des drépanocytes àl'endothélium

3) Production cytokines et déséquilibre balance vasoconstriction-vasodilatation

4) Stase capillaire et vaso-occlusion

�Baisse du pH et cercle vicieux

Déshydratation

érythocytaire

Lésion

Endothélium vasculaire

Polymérisation

de la désoxyHbS

Adhésion excessive

des GR a l’endothélium

Activation

Des leucocytes

Et des plaquettes

Vaso-occlusion

Anomalies du tonus vasculaire

° Taux de granulocytes élevé: facteur de risque accru pour la mortalité du fait de la libération de cytokines qui aggravent la vasoocclusion et aggrave la viscosité

� Rem:vitesse et l'intensité de la formation des polymères sont fonctions de trois facteurs: degré d'anoxie cellulaire, concentration intracellulaire en HbS et présence ou non d‘Hbfœtale protection >20%)

CVO: manifestations diversesCVO: manifestations diverses

< 2 ans� Dactylite (R/ hydratation et

antalgiques, pas de séquelle)

� D+ abdo (origine viscérale)

> 2 ans� D+ osseuses (os longs,

vertebres et thorax)

� D+ abdo� S°tho aigu (incidence max e/

2 et 4 ans)

� autres

CVO: CVO: autres manifestationsautres manifestations

� Syndrome thoracique aigu

� Anémie aigüe

� Complications osseuses et ostéo-articulaires

� Accident vasculaire cérébral

� Priapisme

� Autres complications

SS°°Tho Aigu : triade Tho Aigu : triade 1) Douleur thoracique et

dyspnée2) Fièvre 3) Foyer pulmonaire

auscultatoire /radiologique

- 50% dus à des embolies graisseuses(< CVO os) et 10-20% d’origine

infectieuse (pneumocoque,Mycoplasme,Chlamydia, Virus de la grippe)-

- Gravité:Risque de thrombose pulmonaire et hypoxémie sévère

CliniqueClinique

� Syndrome thoracique aigu� Anémie aigüe � Par séquestration splénique, parvovirus B19� R/ transfusion ( viser Hb> 11g/dl ou Ht < ou = 36%)

� Complications osseuses et ostéo-articulaires� Accident vasculaire cérébral� Priapisme � Autres complications

Complications osseuses et Complications osseuses et ostostééoarticulairesoarticulaires

Complications osseuses et Complications osseuses et ostostééoarticulairesoarticulaires

Ostéonécrose

� Géodes multiples

� Condensation

� Pincement de l’interligne

articulaire

� Remaniement articulaire

Accident vasculaire cAccident vasculaire céérréébralbral� Rare mais gravissime (2° cause de +)

� SS: risque x 220

� 10% des enfants, surtt entre 5-10 ans

� 75% ischémiques, 25% hémorragiques

� DTC: vitesses moyennes mesurées (cm/sec)

- But: dépistage sténoses, prédiction AVC

- Nl < 170, Douteux 170-200, Patho >200

(risque AVC x10-20 si patho)

� Prévention: transfusions ( But: HbS < 30 %� risque d’AVC diminué de 2%

Spectre de vitesse de l’ACM nle

CliniqueClinique� Syndrome thoracique aigu � Anémie aigüe� Complications osseuses et ostéo-articulaires� Accident vasculaire cérébral

� Priapisme: - 2 pics de fréquence: 5-13 et 21-29 ans

- R/ initial: hydratation, antalgiques, miction.- Hospitalisation si pas de réponse (< 3h: injection intracaverneuse

étiléfrine, > 3h: chir: ponction évacuatrice des corps caverneux)

� Autres complications

AutresAutres

� Complications hépato-biliaires ( lithiase et boue biliaire)

� Complications ophtalmologiques:rétinopathies par lésions vasculaires ischémiques ( � décollement rétine ou hémorragies corps vitré)

� Ulcères de jambes

� Complications rénales: prévalence augmente avec âge

( diminution pvr de concentration urines � désH2O et énurésie)

( jeune eft: atteinte tubulaire -- Ado: protéinurie, IR, S°néphrotique…IRT)

� Complications cardiaques( exceptionnelles, ischémies myocardiques)

Prise en charge de la Prise en charge de la drdréépanocytose chez lpanocytose chez l’’ enfant et enfant et

ll’’ adolescentadolescent

� Mesures générales

� Prévention des infections

� Traitement de la crise vaso-occlusive

� Formes graves et traitements spécialisés

� Soutien psychologique

Mesures gMesures géénnééralesrales

� Hydratation: 2L/j ( < 3 L/j)

� Hygiène

� Eviter situation hypoxie ( altitude > 1500m , avion mal pressurisé)

� Eviter vêtements serrants, écart de T°,froid

� Supplémentations: ac. Folique, Zinc (trophicité et défenses immunitaires accrues)

PrPréévention des infectionsvention des infections

� Susceptibilité à pneumonies, méningites, septicémies, ostéomyélites

� Germes: Pneumocoque, H.Influenzae et Salmonelle, Mycoplasme Pn. Et Chlamydia

�1) Antibiothérapie prophylactique�2) Vaccination et bilan de routine�3) Urgences et Hospitalisation rapidement

Prophylaxie Prophylaxie antipneumococciqueantipneumococcique

� Pénicilline

� Dès l’âge de 2 mois jusqu’à 5 ans minimum

� 100 000 UI/kg/j jusqu’à 10 kg puis 50 000 de 10 à40 kg

� En 2 prises

Rem: + antibioprophylaxie identique Osler

VaccinationVaccination

� Calendrier vaccinal classique ( pneumocoque, H. Infl., Hépatite B)

� > 2 ans: Pneumovax 23 et rappel tous les 3-5 ans

� Antiméningococcique: dès 2 mois

� À partir de 6 mois: vaccination antigrippale annuelle en période hivernale

� Si voyage en zone d’endémie, Hépatite A à partir de 1 an, vaccin antityphoïdique, vaccin anti-amarile

Bilan de routine chez enfant Bilan de routine chez enfant SSSS

Varie selon âge et contexte clinique

- un bilan biologique : hémogramme , électrophorèse de l‘Hb, …(1x/mois chez le nné, 1x/3 mois chez enfant et ado)

- à partir de 12-18 mois : DTC 1x/an - à partir de 3 ans : une écho abdominale, une Rx thorax - à partir de 6 ans : une Rx bassin, une écho cardiaque - à partir de 6 ans chez les enfants SC et SbétaThal et 10 ans

chez les enfants SS : un bilan ophtalmologique (avec

ophtalmologiste expert en patho rétinienne)1x/an

Indication dIndication d’’ une consultation en une consultation en urgenceurgence

� D+ ne cédant pas au R/ antalgique� Fièvre > 38,5°C� Vomissements� Signes d’anémie aigüe (apparition brutale

de pâleur, fatigue ou AEG)� Augmentation brutale du volume de la rate

ou de l’abdomen� Priapisme ne répondant pas au R/ initial

Hospitalisation rapide Hospitalisation rapide

� < 3 ans et T° > 38,5°C

� AEG ou conscience et/ou T° 39,5°C

� Fièvre avec atcdt de septicémie et/ ou anomalies Rx Tho, SpO2 ou labo (GB > 30 000 ou < 5000, Plq < 150 000, Hb <6)

� Bilan bactério (Bio+Hk, Rx tho, urines - PL? ) et antibiothérapie IV empirique: Ceftriaxone

� Les autres: R/ ambulatoire si foyer identifié, fiabilité, accès facile

Prise en charge de la Prise en charge de la drdréépanocytose chez lpanocytose chez l’’ enfant et enfant et

ll’’ adolescentadolescent

� Prévention des infections

�Traitement de la crise vaso-occlusive� Formes graves et traitements spécialisés

� Soutien psychologique

Traitement de la CVOTraitement de la CVO

� Hyperhydratation:

- 100 à 150 cc/kg/jr chez tout-petits

- 2L/m2, max 3L/jr chez les + grands

Boissons sucrées, jus, bouillon

� R/ antalgique: évaluation de la douleur (EVA, )

� 3 paliers

Traitement de la CVOTraitement de la CVOA DOMICILE:Palier I1) Paracétamol, si persistance D+ après 30-45 min:2) AINS, si persistance D+ après 30-45 min ou si D+

intenses d’emblée:

Palier II1) Valtran 1gtte/année d’âge 4x/2) Contramal 2mg/Kg 4x/j

3) Codéine PO 0,5- 1 mg/kg 6x/jr,

alternance avec 1) et 2) non contre-indiquée

DosesDoses

1) Paracétamol 30 mg/ kg ( max 1g si > 12 ans) . Si efficace, renouveler 15 mg/kg, toutes les 6h.

2) AINS 10 mg/kg à renouveler toutes les 6-8h.

3) Codéine PO 0,5 à 1 mg/kg/dose, 1x/6h si efficace.

Rem:

- AINS contre-indiqués si D+ abdominales

- Consultation aux U si mauvaise réponse au R/ ou si douleur intense d’emblée

Traitement de la CVOTraitement de la CVO

A l’hôpital = Palier III:1- Considérer le patient comme prioritaire

2- Evaluer la douleur ( EVA, échelle des visages)

� Aux U: MEOPA pendant 20 min (max 3x/j)� Nabulphine IR (O,4-O,5 mg/kg) ou IV ( O,2-0,3 mg/kg)

� Morphine PO ou IV

E2! : constipation, prurit, V+, hypoventilation,…

Traitement CVO ( suite)Traitement CVO ( suite)

� Morphine PO- charge: 0,4- 0,5 mg/kg (max 20 mg)

- titration: 0,2-0,4 mg/kg ttes les 30 min jusqu’à sédation

- libération plgée: 2-5 mg/kg/j ( avec interdoses 0,2-0,3 mg/kg ttes les 2 à 4 h)

� Morphine IV ( si vomissements)- charge: 0,1 mg/kg IV lente ( max 5 mg)

- titration: 0,025 mg/kg IV lente ttes les 5 min

- relai par pompe PCA ou IV continue ( 1 mg/kg/j)

Poursuivre la nalbuphine IV

Associer :• paracétamol injectable ou oral• AINS* injectable ou oral

*anti-inflammatoire non stéroïdien

1)MEOPA2)Nalbuphine (Nubain) intrarectale ou IV

SUCCES : enfant soulagé ÉCHEC : enfant non

soulagéArrêt de la nalbuphine

Commencer la MORPHINE orale ou IVSous saturomètre, et surveillance clinique +++ et naloxone surtout pour la MORPHINE IV

Annexe 1.Prise en charge de la douleur intense lors des crises vaso-occlusives drépanocytaires sévères

PRESCRIPTION INITIAL AUX URGENCESOn peut « sauter » l’étape nalbuphineet aller directement à la morphine oralepour les enfants très douloureux d’emblée

ÉVALUATION APRES 30 à 60 MINSurveiller la sédation et la fréquence respiratoire

Prise en charge de la Prise en charge de la drdréépanocytose chez lpanocytose chez l’’ enfant et enfant et

ll’’ adolescentadolescent

� Prévention des infections

� Traitement de la crise vaso-occlusive

�Formes graves et traitements spécialisés

� Soutien psychologique

Formes graves et traitements Formes graves et traitements spspéécialiscialisééss

� Transfusions

� Hydroxyurée

� Greffe de moelle

TransfusionTransfusion

� Simple: buts: HbS<40%, Hb entre 9-11g/dl- correction d’anémie aigüe (Séquestration splénique aigue,

Parvovirus B19, Infection ou CVO)

- Enrayer occlusion vasculaire (AVC, STA, CVO rebelle, cholestase intra-hépatique, occlusion rétine, défaillance viscérale)

� Chronique:Indications: prévention AVC, échec ou refus d’HU en cas de CVO et

STA, défaillance viscérale, prog courts pr pré-greffes, ulcères, …Complications ( Surcharge en Fer, accès veineux, allo-immunisation anti-

érythrocytaire, infections)

HydroxyurHydroxyuréée ( Hydre ( Hydrééa)a)

� Posologie: 10-15 mg/kg/24h (adapter en fct de l’HbF)

� > 2ans

� Indications:

- > 3 CVO avec Hospitalisation/an ( efficacité démontrée)

- > 2 S° thoracique aigu ou anémie sévère (consensus profess)

� Action: -Augmentation de l’Hb F (diminue polymérisation HbS)

-Réduction de l’adhésion des GR à l’endothélium

-Génération de NO

HydroxyurHydroxyurééee

� Effets bénéfiques:- Diminution de la fréquence et sévérité des crisesvasoocclusives,- Diminution des besoins transfusionnels- Prévention de récidives AVC

� Risque: azoospermie (réversible) , oncogenèse (non prouvée), perturbations hématologiques

� Délai d’efficacité:+/- 6-8semaines� Réponse clinique interindividuelle très variable (mais meilleure chez

enfant % adulte)

Greffe de cellules souches Greffe de cellules souches hhéématopomatopoïéïétiquestiques

� Origine: moëlle, cordon, cytaphérèse/stimulation par fact. de croissance de cell. Périph

� Seule thérapie curatrice de la maladie

� Indication exceptionnelle: AVC, STA récurrent, S° douloureux réfractaire(Pq? GVH, Coût élevé , espérance de vie en constante augmentation)

� 95 % de taux de réussite ( guérison) mais 2% de décès

� Conditions: - < 16ans(greffe chez patients de +en+ agés)- Homozygote SS- Pas de trouble neurologique majeur-HLA compatibilité familiale (pas allogreffe)

Points particuliersPoints particuliers

� L’adolescence

� La grossesse

� Le dépistage néonatal

LL’’ adolescenceadolescence

� Nouvelles explications (tête-à-tête)

� Alcool, drogues, tabac

� Sexualité ( retard pubertaire), contraception, grossesse

� Relai avec équipe adulte ( âge, degréautonomie, transfert dossier, rôle du MT)

� Orientation scolaire? Profession?

DrDréépanocytose et grossessepanocytose et grossesse

Aggravation du syndrome drépanocytaire par divers mécanismes

� Augmentation de la demande métabolique

� Oestrogènes : fragilitéosmotique accrue avec risque de falciformation

� État d’hypercoagulabilité

� Stase des MI

� Risque infectieux accru

DrDréépanocytose et grossessepanocytose et grossesse

� Mortalité maternelle : x 100

� Morbidité chez mère et fœtus:- Période critique avec risque d’aggravation d’anémie, de

CVO (syndrome thoracique ),toxémie gravidique(++ au 3ème trimestre et en post- partum ), infections…

- C/S + fréquentes (anomalies osseuses, dystocies mécaniques,…)

- Insuffisance placentaire (falciformation, fibrose)

- RCIU, prématurité, mort IU

DrDréépanocytose et grossessepanocytose et grossesse

A propos des traitements:

- Hydroxyurée: interruption du R/ ( tératogène chez animal, pas d’étude chez l’humain mais Nnés normaux sous R/)

- Transfusions à partir de 22 w

(maintien taux HbS < 30%, max 12gr% d’Hb) � diminution du risque de nécrose placentaire et de CVO

DrDréépanocytose et grossessepanocytose et grossesse

Exple: aux USAMortalité Avant 1970 Actuellement- maternelle: 35% � 1-2%- périnatale: 80% � 10%

Conclusions:Grossesses à risque mais non contre-indiquéesGrossesses qui devraient idéalement être

programmées

Rem: 30% maghrébines et 25% femmes noires ignorent être porteuses!

DDéépistage npistage nééonatalonatal

� Dépister les enfants atteint de forme graves pouvant être létales (après 3 mois)

� Mettre en place les mesures préventives:pénicillinothérapiequotidienne, vaccinations, suivi réguliers et éducations des parents.

� Techniques: Guthrie, sg de cordon)

CONSEIL GENETIQUECONSEIL GENETIQUE

. seul moyen de prévention à portée de tous les Etats pour lutter contre la drépanocytose(compte tenu du pouvoir d’achat dérisoire des populations dans les zones les +touchées)

. 1 Objectif:

Diminuer la fréquence des homozygotes au sein de la population en prévenant les unions d’hétérozygotes

Approches futuresApproches futures

� Diagnostic prénatalpar PCR : choriocentèse , a partir des cellules de

villosités choriales , entre la 10 et 11 ème semaine aménorrhée

� Greffes de sang placentaire ( moins de toxicité, fratrie)

� Thérapie génique soit directe (remplacement du gêne de la bêta globine via la production par les virus) soit indirecte par réparation ADN ou ARN.

ConclusionsConclusions

� Maladie génétique la + fréquente au monde

…et pourtant largement méconnue

� Reconnue depuis peu comme priorité de santépublique

� Importance du dépistage néonatal:

dépistage des formes graves

diminution des complications

ConclusionsConclusions

� Importance du dépistage néonatal: � Réduction importante de la morbidité,

amélioration du confort de vie et espérance de vie accrue ( 58 ans pr les hommes et 60 pr les femmes).

� Importance des consultations !(suivi, information et éducation, compliance,

soutien)