Tissu cartilagineux: biologie, physiologie et réparation

Hang-Korng Ea UMR 606 & Université Paris 7

Hôpital Lariboisière

DES Orthopédie

Plaque de croissance Différenciation terminale Apoptosis Minéralisation

Articulaire Pas de différenciation

Permanent Fonction « mécanique »

Transitoire, disparaît à la puberté Croissance osseuse

Deux types de cartilage

Le cartilage articulaire

Cartilage articulaire

Matrice extracellulaire Chondrocytes

•  Avasculaire

•  Non innervé, alymphatique

•  2-5% de cellules

•  95% de matrice extracellulaire

X 800

Articular cartilage CHONDROCYTE

Zone superficielle Zone moyenne Zone profonde Tidemark Zone calcifiée Os sous-chondral

Cartilage articulaire

Matrice extracellulaire

•  Collagène de type II, fibrillaire

•  Protéoglycanes: agrécane

•  Petites molécules non collagéniques

•  Petites molécules riche en leucine: small leucin-rich protein (SLRP)

•  Collagènes « mineurs »

Matrice cartilagineuse

•  Collagène II : spécifique cartilage et vitrée, fibrillaire. 90-95% du réseau de collagène

•  Collagène IX non fibrillaire associé au II

•  Collagène X marqueur des chondrocytes hypertrophiques, minéralisation du cartilage

•  Collagène VI adhésion des chondrocytes à la matrice

•  Collagène XI initie la nucléation fibrillaire

→ Résistance au forces de tension et cisaillement

Matrice cartilagineuse

•  Glycosaminoglycanes

forte charge négative ⇨ Na+ ⇨ grandes quantités d'eau conformation très étirée ⇨ volume considérable par rapport à la masse ⇨ résistance au forces de compression

Acide hyaluronique : non lié aux protéines, très long (25 000 disaccharides)

•  Protéoglycanes du cartilage Agrécane : forme des agrégats de gros protéoglycanes, branché sur l’acide hyaluronique Décorine et biglycane très petits

Les Glycosaminoglycanes

Dudhia 2005 CMLS

Acide hyaluronique et agrécanes •  Acide hyaluronique

•  Agrécane

Agrécanes et résistance aux forces de compression

Kiani 2002 Cell Research

Matrice cartilagineuse Les SLRP (Small leucin-rich proteins)

•  6 ou 10-11 LRR •  5 familles

Gpe I: décorine, biglycan, asporine Décorine et biglycan lient collagène II et VI, régulent formation du réseau

Gpe II: fibromoduline, lumican…

•  Nombreuses fonctions cellulaires

Délétion de décorine et biglycan: anomalie des fibrilles

Délétion de la fibromoduline: arthrose

Matrice cartilagineuse

•  Protéines non collagèniques –  Matrilines –  Thrombospondines –  Fibronectine –  Tenascine –  Matrix Gla protéine : empêche la minéralisation –  Elastine (cartilage élastique)

Décorine ++ ↓ Collagène II ↓ Agrécane ↑

Protéoglycane ↑

Zone superficielle Zone moyenne Zone profonde Tidemark Zone calcifiée Os sous-chondral

Orientation des fibres de collagènes

MEC et organisation du cartilage

Interaction os-cartilage

MMP-1-9-13, ADAMTS-4&-5…

IL-1 & -6 PGE2 IGF-1 TGF-β

?

Interaction os-cartilage

Fünck-Brentano 2011 Cytokine Growth Factor Rev

BIOMECANIQUE CHONDROCYTAIRE

•  Sensibilité des chondrocytes à la pression statique et cyclique : - Étirement, tension, pression, flux liquidien, déchirure •  Conséquences :

- ouverture de canaux calciques - phosphorylations protéiques - expression génique et synthèse protéique

• Intégrines = MECANORECEPTEURS

Stimulation mécanique

Remodelage du cartilage •  Chondrocytes responsables du renouvellement

(synthèse + dégradation) de la matrice •  Dégradation : Protéases : métalloprotéases

dont « agrécanases » et dérivés oxygénés

•  Régulés par des facteurs locaux (cytokines et facteurs de croissance) sécrétés par les chondrocytes ou les cellules de voisinage (synoviocytes, cellules osseuses et inflammatoires)

Homéostasie du cartilage

IL1-­‐Ra,  sTNF-­‐R  IL4,  IL10,  IL13  

IL-­‐6  IL-­‐8    

IL1,  TNFα,  IL18  

DÉGRADATION  IGF,  BMPs,  TGFβ  SYNTHÈSE  

MMP-­‐3,  13  ADAMTS-­‐4    ADAMTS-­‐5  

Collagène  II  Protéoglycanes  

Arthrose

Formation Dégradation

Collagène II Protéoglycane

Enzymes MMP

ADAMTS

Déséquilibre de la balance Mort chondrocytaire (apoptose) inflammation locale

Loeser 2009 Osteoarthritis Cartilage

Vieillissement du cartilage

Forsyth 2005 J Gerontol Biol Sci

Vieillissement et réponse chondrocytaire

AGEs et arthrose

Advanced Glycation End-products

Verzijl 2003 Curr Opin Rheum Loeser et al.

DeGroot 1999 Arthritis Rheum

AGEs diminuent la synthèse des protéoglycanes

Verzijl 2002 Arthritis Rheum

AGEs augmentent la dureté du cartilage

Anderson 2010 Best Pract Res Clin Rheumatol

Vieillissement et arthrose

•  Mechanic

•  Cartilage calcification

Lésions cartilagineuses focales

Lésions cartilagineuses focales

Très fréquente

Etude arthroscopique 1000 arthroscopies:

66% de lésions focales

Peuvent être handicapantes : douleur, blocage, gonflement

Superficielle, profonde avec ou sans atteinte de l’os sous-chondral

Etude IRM (Ding et al 2006):

47% des pts sans atcd OA, 53% pts avec atcd famille OA, ont des lésions cartilagineuses focale

Suivi prospective 2.3 ans: 33% s’aggravent, 37% s’améliorent, le reste stable

Asymptomatique +++

Lésions cartilagineuses focales

Peut survenir sans traumatisme initial

Peut évoluer favorablement et donc réparation spontanée

Le plus souvent post-traumatique

Facteur de risque d’avoir une prothèse dans les 4 ans (Wluka 2005)

Facteur de risque de progression de l’OA (Wavies-Tuck 2008)

Maladie OA plus sévère (Wluka 2005)

Peut compliquer une arthrose et accélérer les lésions arthrosiques

Facteurs de réparation d’une lésion focale

Sexe, âge, BMI

Site lésionnel: condyles fémoraux >> plateaux tibiaux, patella

Taille de la lésion

Lésion superficielle < 3-4 mm de diamètre, réparation spontanée possible

Lésion > 4 mm diamètre : nécrose cellulaires aux berges, activité catabolique des chondrocytes augmentée

Lésion profonde avec atteinte de l’os sous chondral: réaction inflammatoire, clou fibrinaire, afflux de facteurs osseux et vasculaires : formation d’un tissu fibrocartilagineux

Facteurs de réparation d’une lésion focale

Dell accio 2010 Eur Cell Mat

Dell accio 2010 Eur Cell Mat

Facteurs de réparation d’une lésion focale

Facteurs génétiques

Techniques de réparation d’une lésion focale

Traitements chirurgicaux

•  Recrutement des cellules de la moelle: microfractures

•  Autogreffe ostéochondrale: la mosaicplastie

•  Implantation de chondrocytes autologues

•  Ingénierie tissulaire du cartilage: choix du matériau support/ des cellules (chondrocytes ou cellules souches mésenchymateuses

Résultats équivalents avec moins bonne efficacité des microfractures

Yanke 2015 Curr Rev Musculoskelet Med