Dépistage néonatal

Cours DCEM 2 16 mai 2006

aurelia.jacquette@psl.aphp.fr

Principe

•

Recherche systématique, •

Chez tous les nouveaux-nés de la population générale ou d’une population à risque,

•

Une pathologie à révélation précoce, avant qu’elle n’entraîne des séquelles irréversibles

Critères des pathologies dépistées

Maladie•

Difficile à identifier cliniquement

•

Sévère•

Séquelles en l’absence de traitement préventif

•

Non exceptionnelle (au moins 1/20 000 ncs)

•

Thérapeutique efficace disponible

Dépistage•Simple

•Fiable

•Reproductible

•Adapté à l’enfant

•Prélèvement aisé

•Peu coûteux

5 maladies en France depuis 2003

•

Phénylcétonurie•

Hypothyroïdie congénitale

•

Hyperplasie congénitale des surrénales•

Mucoviscidose

•

Drépanocytose (population ciblée)

Méthode

•

Un seul prélèvement•

Au troisième jour de vie

•

Scarification au talon•

Recueil de goutte de sang sur papier buvard adapté

•

Taux de couverture national > 99%

Phénylcétonurie: définition

•

Erreur innée du métabolisme•

Déficit en phénylalanine hydroxylase

(PAH)•

Autosomique récessive

•

Incidence: 1/17 000•

Phénylalanine: AA essentiel hydroxylé par PAH dans le foie en tyrosine

•

hyperphénylalaninémie

Phénylcétonurie

PhénylalanineAcide phénylpyruvique Dihydrobioptérine

(BH2)

Tyrosine

Phénylalanine hydroxylase (PAH)

Tétrahydrobioptérine

(BH4)

Dopamine

Cathécholamines

Mélanine Protéines

Phénylcétonurie: clinique•

Encéphalopathie progressive sévère

•

Retard psychomoteur précoce, net dès 6 mois•

Troubles du comportement avec automutilation, agressivité, traits psychotiques

•

Microcéphalie•

Croissance staturopondérale

conservée

•

Épilepsie•

Eczéma

•

Odeur caractéristique de «

nichée de souris

»•

Hypopigmentation

Phénylcétonurie: biologie

•

Activité de la PAH < 1%•

Hyperphénylalaninémie

> 20 mg/dl en

régime normoprotéique•

Augmentation acide phénylpyruvique

urinaire (phénistix)

Phénylcétonurie: génétique

•

Gène de la PAH en 12q22-q24, 90KB, 13 exons•

Mutations ponctuelles (substitutions, splicing)

•

Touche plus fréquemment l’exon 7 (hot-spot)

Phénylcétonurie: traitement•

Régime hypoprotidique

pauvre en phényalanine

(< 350 mg/j)

•

De la naissance à 10 ans (maturation cérébrale) •

+++ dans les premières années : étude de Griffiths

et al.

(2000)–

Taux de phénylalanine à 2 ans : marqueur prédictif du QI, même si taux bien équilibrés secondairement

–

QIV reste inférieur chez les enfants traités

•

Dosage de contrôle régulier (< 5mg/dl)•

Allègement secondaire du régime

! Phénylcétonurie maternelle

Phénylcétonurie maternelle•

Allègement du régime hyperphénylalaninémiemodéré (seuil environ 10mg/dl)

•

Risque embryofoetopathie

non traitable •

Associe:–

RCIU

–

Microcéphalie–

Retard mental

–

Troubles du comportement avec hyperactivité–

Malformations diverses (cardiaques, atrésie de l’œsophage, cataracte, strabisme)

–

Dysmorphie faciale

Phénylcétonurie: dépistage néonatal

•

Test bactériologique de Guthrie–

Simple, peu cher

–

Inhibition de la pousse de Bacillus

subtilis, levée par la phénylalanine (taux en comparaison avec des disques témoins)

•

Test fluorimétrique

++ (analyse spectro)–

Très sensible, coûteux

•

Taux < 4mg/dl•

Si > confirmation par dosage sur CAA

Hyperphénylalaninémie

atypiques

•

Déficit partiel en PAH:–

Activité résiduelle de PAH (1 –

5 %)

–

risque : Phénylcétonurie maternelle inconnue•

Hyperphénylalaninémie

maligne

–

Insensible au régime–

Anomalie système des bioptérines

•

Transitoires

Hypothyroïdie congénitale

•

1/4000 ncs•

Rôle des hormones thyroïdiennes–

Développement neuronal, maturation du SNC, avant 2 ans

–

Squelette et croissance (cartilage, ossification)

Hypothyroïdie congénitale: clinique•

Signes néonataux: post-terme, retard élimination méconium, ictère prolongé

•

Signe principal (rarement visible avant 3 mois): cassure staturo- pondérale

•

Autres: –

Hypotonie ++

–

Macroglossie–

Dysmorphie faciale

–

Voix rauque–

Constipation

–

Marbrures

•

Retard mental et statural irréversible en l’absence de traitement•

Lésions osseuses évocatrices avec retard majeur d’ossification

Hypothyroïdie congénitale: étiologies

•

Dysgénésies thyroïdiennes (80%) surtout filles–

Ectopie thyroïdienne (glande atrophique en position anormale)

–

Athyréose: aplasie thyroïdienne totale (signes précoces)

•

Troubles de l’hormonosynthèse

(15%)–

Défaut enzymatiques

–

AR

Hypothyroïdie congénitale: dépistage et traitement

•

Dépistage–

En même temps que celui de la phénylcétonurie

–

A distance du pic néonatal de TSH (30 min de vie)–

Dosage de TSH par radioimmunologie

(N<20µU/ml)

–

Si > 50 µU/ml : hypothyroïdie certaine Bilan étiologique–

Entre 20 et 50 : contrôle avec T4

•

Traitement–

Le plus précoce possible (7 -15 j) à vie

–

L-thyroxine,–

Posologie initiale: entre 8 et 10 mg/kg/j

–

Adaptation des doses en fonction de T4 TSH–

Pronostic excellent, efficience intellectuelle normale, parfois quelques trouble du langage.

Hyperplasie congénitale des surrénales: définition

•

Déficit enzymatique touchant la biosynthèse stéroïdienne

•

AR•

Incidence en France: 1/15000 (Arabie Saoudite: 1/5000)

•

Le plus fréquent: Bloc en 21b-hydroxylase (forme classique) gène CYP21B.

•

Retentissement sur la synthèse en minéralo

et glucocorticoïdes

Hyperplasie congénitale des surrénales: voies métaboliques

17OH-prégnénologne

11-désoxycortisol

Cortisol Androsténédione

Androsténédione

Déhydroépiandrostérone17OH-prégnénolone

Aldostérone

Corticostérone

11-désoxy- corticostérone

Progestérone

Prégnénolone

Cholestérol

CYP21CYP21

Hyperplasie congénitale des surrénales: voies métaboliques

•

Bloque la synthèse de cortisol et d’aldostérone

•

Déficit en cortisol :• Hypersecrétion foetale

d'ACTH par feed back• Dérépression des gènes

impliqués dans la synthèse des androgènes (seule des trois voies possible).

Syndrome de perte de sel à la naissance (fille et garçon):

•Déshydratation,

•Collapsus ---

> Décès en l’absence de ttt

In utero

Virilisation chez la fille: Ambiguïté sexuelle périnatale (1/8)

Hyperpigmentation scrotale chez le garçon

•

Dépistage:–

Dosage de la 17OH-progestérone par radioimmunologie

(N>60nmol/l)

–

Si ≥

60: bilan ionique en urgence–

Faux positifs: prématuré

•

Traitement–

Associe 9a-fluorocortisol et hydrocortisone

–

A vie, adaptation des doses en fonction des stress–

Prise en charge chirurgicale des OGE chez les filles

–

Traitement prénatal pour les prochaines filles

Hyperplasie congénitale des surrénales