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CHAPITRE I.
Ostéoporose : nouveaux éclairages
La Lettre du Rhumatologue
Les myrtilles : c’est bon pour l’os
ASBMR 2011 - D’après Chen J et al., États-Unis, abstr. FR0023, et Puel C et al., France, abstr. SA0458, actualisés
1. Modèle expérimental évaluant l’effet osseux d’une alimentation enrichie en myrtilles
Ces 2 études suggèrent qu’une alimentation enrichie en myrtilles aurait des effets bénéfiques sur l’os
Augmentation de l’expression de la myosine
Total DMO
2. Essai randomisé (n = 56 femmes ménopausées)Évaluation des effets osseux d’un lait fermenté enrichi en calcium, vitamine D, anthocyanes et extraits de myrtilles versus lait fermenté enrichi en calcium et en vitamine D
Formation osseuse à 3 mois
c
a
bb
00,2
0,40,60,8
1,01,21,4
1,6
Myh
4 m
RN
A
Tau
x de
PA
os
seus
es
jour 0 jour 45 jour 90
-0,5
0
0,5
1
1,5
2
Sham
Ovariectomie
Ovariectomie et supplémentation au long cours
Ovariectomie et supplémentation avant la puberté
b
a
bb
0
100
200
300
400
500
mg
/cm
3
Ostéoporose : nouveaux éclairages 1
Groupe placebo
Groupe traité
La Lettre du Rhumatologue
Un sein pas si sain !Lait maternel et masse osseuse
chez les enfants anglais âgés de 10 et 16 ans
Après prise en compte de la relation positive entre allaitement et taille, on observe
À 10 ans : les garçons nourris au sein uniquement, pendant une durée prolongée ou qui étaient toujours au sein à 5 mois, ont une DMO plus basse que ceux nourris avec du lait artificielLa relation s’atténue à 16 ans
Chez les filles, aucune association n’a été détectée
La diminution de la DMO chez les garçons était inattendue Elle pourrait être expliquée par la concentration faible en vitamine D du lait maternel par rapport au lait artificiel
ASBMR 2011 - D’après Gallagher A et al., États-Unis, abstr. 1139, actualisé
Ostéoporose : risquesNouvelles approches 2
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Motyl K et al., États-Unis, abstr. 1034, actualisé
Graisse brune et tissu osseux (1)
L’exposition au froid stimule le système sympathique, l’expression de UCP1 et génère de la chaleur par la graisse brune
Le froid pourrait modifier la densité osseuse via le système sympathique
Objectif : étudier les modifications métaboliques et squelettiques chez 2 types de souris– Souris Misty : ont une graisse brune
altérée, une baisse de la température corporelle et un système nerveux sympathique élevé
– Souris UCP1-/- : ont une graisse brune non fonctionnelle
UCP1 : UnCoupling-Protein 1
Froid
Hypothalamus
Graisse brune Chaleur
Graisse blanche
Graisse brune
Chaleur
↗Résorption
↘Formation
Perte osseuse
1
2
3
4
Ostéoporose : nouveaux éclairages 3
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Motyl K et al., États-Unis, abstr. 1034, actualisé
Souris Misty comparées aux souris témoins– À 8 semaines :
DMO (p < 0,01) et BV/TV au fémur distal (p < 0,001)↘
– À 16 semaines : perte osseuse plus importante ( BFR/BV, ↘
résorptions)↗
– Après 8 semaines de traitement par -bloquant (propranolol) : DMO totale et épaisseur des ↗ ↗
travées (pas du nombre), DMO au fémur partiellement restaurée
Souris UCP1-/- : DMO totale au fémur et BV/TV au fémur distal abaissés à 6 semaines, encore plus à 16 semaines
Le dysfonctionnement de la graisse brune avec l’âge pourrait rendre compte de la perte osseuse liée à l’âge
L’utilisation de -bloquant pourrait être un traitement de l’ostéoporose chez les sujets avec un système nerveux sympathique élevé
0
1
2
3
4
Témoins Misty
Tb.
N (
/mm
)
Tém
oins
Mis
ty
Non traité Propranolol
Non traité Propranolol
Témoins Misty Témoins Misty0
510
15
20
25
30
CT
x sé
rique
(ng
/ml)
0
5
10
15
20
25
P1N
Psé
rique
(ng
/ml)
*
* p < 0,01
*
Ostéoporose : nouveaux éclairages 4
Graisse brune et tissu osseux (2)
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Bonnet N et al., Suisse, abstr. SU0113, actualisé
La périostine : nouveau marqueur de la formation corticale
L’analyse de régression montre que la périostine (Postn) n’est pas corrélée à Trap et P1NP, mais qu’elle est corrélée à la formation osseuse endocorticale et périostée
Les marqueurs classiques de formation ne reflètent pas la formation du compartiment cortical
La périostine circulante reflète la formation osseuse et la minéralisation corticale indépendamment des autres marqueurs du remodelage osseux
Périostine sérique (ng/ml)
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
200 250 300 350 400 450
r² MAREc
MPm/µBPm
Ec
BFR/BPm Ec
MARPs
MPm/BPm Ps
BFR Ct.BV MI
Postn 0,43*** 0,28** 0,32** 0,31** 0,39*** 0,33** 0,30** 0,24**
P1NP 0,12 0,28 0,24* 0,07 0,17 0,14 0,025 0,09
* p < 0,05 ** p < 0,01 *** p < 0,001
Effets de la DHT et de la PTH chez des souris ovariectomisées
0
0,3
0,6
*********
****
0
0,4
0,8
* p < 0,05 ** p < 0,01 *** p < 0,001 **** p < 0,0001
**PlaceboDHTPTH
La PTH augmente l’expression de la périostine et stimule la formation endocorticale et périostée
Ostéoporose : nouveaux éclairages 5
Fo
rma
tion
oss
euse
p
ério
sté
e (
%)
For
mat
ion
osse
use
endo
cort
ical
e
For
mat
ion
osse
use
pério
stée
La Lettre du Rhumatologue
ASBMR 2011 - D’après Pirih F et al., Etats-Unis, abstr. 1226, actualisé
Effets délétères de l’hyperlipidémie sur la cicatrisation et la résistance osseuse chez la souris LDLr -/- après un régime riche en graisse
Objectif : étudier l’impact d’un régime riche en graisse (HFD) versus normal (RN) dans un modèle de souris LDLr-/-
Paramètres d’évaluation : cicatrisation osseuse (histologie), propriétés biomécaniques de l’os fémoral (résistance et rigidité) et analyse histomorphométrique par microscanner (porosité corticale et BV/TV)
Histomorphométrie de l’os fémoral Propriétés biomécaniques de l’os fémoral
Un régime riche en graisse entrave la cicatrisation osseuse, la résistance, la rigidité osseuse et modifie les paramètres histomorphométriques chez des souris développant une hyperlipidémie
35
40
45
50
55
60
65
BV/TV (%) Porosité corticale (%)
WT RN
WT HFD
LDLr -/- RN
LDLr -/- HFD
*
*
0
5
10
15
20
25
Charge maximale(n)
Rigiditéx10 (N/mm)
*
*
Ostéoporose : nouveaux éclairages 6
La Lettre du Rhumatologue
CKIP-1 (1)
Régulateur négatif de la formation osseuse découvert en 2000
Régule négativement la formation osseuse par son interaction avec Smurf-1
Les souris KO pour CKIP-1 développent un phénotype d’hyperdensité osseuse (high bone mass)
Pourrait constituer une cible thérapeutique– Inhibition de CKIP-1– Stimulation de la formation osseuse
ASBMR 2011 - D’après Guo B et al., Zhang G et al., Chine, abstr. 1026 et 1027, actualisés
Ub
E2
CKIP-1
Smurf-1
Smad1/5
Voie de signalisation de la BMP(formation osseuse)
Ostéoporose : nouveaux éclairages 7
La Lettre du Rhumatologue
CKIP-1 (2)
ASBMR 2011 - D’après Guo B et al., Zhang G et al., Chine, abstr. 1026 et 1027, actualisés
Développement d’un inhibiteur d’ARN (siRNA)– Agit en post-transcriptionnel– Système de délivrance in vivo par
liposome [(DSS)6] est spécifique (pour s’accumuler uniquement dans l’os)
Essai chez le rat femelle– 3 groupes de 18 rates : Sham,
OVX + véhicule, OVX + CKIP-1siRNA
– CKIP-1siRNA : 3,75 mg/kg injectés dans la veine caudale toutes les 2 semaines pendant 6 semaines
DMO BV/TV
Tb.N Tb.Th
Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6
Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6
Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6
Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6
Sham OVX + véhicule OVX + siRNA
0
100
200
300
400
500
DM
O (
mg/
mm
²)0
10
20
30
40
50
BV
/TV
( %
)
0,08
0,09
0,10
0,11
0,12
0,13
0
1
2
3
4
5
6
7
Tb.
Th
(mm
)
Tb.
N (
1/m
m)
*# *# *# *#
*#*#
*# *#
*#*#
*# *#
*#*#
*^ ^
^
*p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX #p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX + siRNA ^p < 0,05 pour groupe OVX + siRNA versus groupe OVX
Ostéoporose : nouveaux éclairages 8
La Lettre du Rhumatologue
CKIP-1 (3)
ASBMR 2011 - D’après Guo B et al., Zhang G et al., Chine, abstr. 1026 et 1027, actualisé
Tests de résistance mécanique à la partie moyenne du fémur
0 2 4 6
80
100
120
140
160
180
Semaines
Cha
rge
max
imal
e (N
)
Sham OVX + véhicule OVX + siRNA
^
#* #* #*#*
0 2 4 6
Semaines
600
800
1 000
1 200
Rig
idité
(N
l/mm
)
^
#* #*#*
#*
*p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX #p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX + siRNA ^p < 0,05 pour groupe OVX + siRNA versus groupe OVX
L’inhibition de CKIP-1 pourrait constituer une nouvelle voie thérapeutique
L’utilisation de siRNA est une approche innovante
Ostéoporose : nouveaux éclairages 9
La Lettre du Rhumatologue
AC
Stimulateur osseux
Mef2
PTH
G:αpY
Sclérostine
Formation osseuseOstéoblastes
Ostéocytes
PTH1RcAMP↑
Promoteur du gène Sost
Physiologie de la sclérostine
Sfrp
Wif1
Wnt Dkk
Lef
LefTcf
Tcf
Ctnnb1Ctnnb1
Ctnnb1
Ctnnb1
APC AxinCK1 GSK3
Dvl
sclérostine
Lrp5/6Fzd
Noyau
e.g OpgWnt target genes
Dégradation
des protéines
P
Extracellulaire
Intracellulaire
ASBMR 2011 – D’après Trends in Endocrinology and Metabolism
Ostéoporose : nouveaux éclairages 10
La Lettre du Rhumatologue
L’activité physique prévient la perte osseuse densitométrique induite par le régime chez les sujets âgés obèses
ASBMR 2011 - D’après Armamento-Villareal R et al., États-Unis, abstr. 1164, actualisé
1260-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
Témoins
Exercice
Régime-exercice
Régime
Mois
Var
iatio
n de
DM
O à
la h
anch
e (%
)
1260-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
2 Témoins
Exercice
Régime-exercice
Régime
Mois
Var
iatio
n po
ndér
ale
(%)
Sclérostine : le chaînon manquant entre perte osseuse liée au régime et activité physique (1)
Ostéoporose : nouveaux éclairages 11
La Lettre du Rhumatologue
L’activité physique empêche l’élévation de la sclérostine et prévient les mécanismes de la perte osseuse induite par le régime
Le régime induit une élévation de la sclérostine
Le régime altère les paramètres géométriques de la hanche
1260-5
0
5
10
15
Témoins
Exercice
Régime + exercice
Régime
Mois
Δ S
clér
ostin
e (%
)-2
0
2
4
6
Δ D
iaph
yse
fém
oral
e (%
)
CSA
Mod
ule d
e
secti
on
Épaiss
eur
corti
cale
Buckli
ng
ratio DM
O
Témoins Régime
Exercice Régime + exercice
ASBMR 2011 - D’après Armamento-Villareal R et al., États-Unis, abstr. 1164, actualisé
Ostéoporose : nouveaux éclairages 12
Sclérostine : le chaînon manquant entre perte osseuse liée au régime et activité physique (2)
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Ferron M et al., États-Unis, abstr. FR0209, actualisé ;Ferron M et al., Bone 2011
Ostéocalcine intermittente chez la souris
Souris sous régime hypercalorique et hypergras (HFD) ou sous régime normal (ND) Au bout de 8 semaines, traitement quotidien par 30 ng/g/j d’ostéocalcine non
carboxylée versus placebo
L’injection quotidienne d’ostéocalcine non carboxylée recombinante permet :− d’améliorer la tolérance au glucose en augmentant la sécrétion d’insuline et en diminuant
l’insulinorésistance− de prévenir la prise de poids− de prévenir la survenue de la stéatose hépatique
Histologie hépatique après 14 semaines de traitement
Test de charge en glucose après 8 semaines de traitement Suivi pondéral
ND + placebo HFD + placebo HFD + OCN
0 15 30 60 1200
100
200
300
400
500
600
Temps après l’injection de glucose (mn)
Gly
cém
ie (
mg/
dl)
***
******
***
***
###
* ##
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 2220
25
30
35
40
45
50
55
60
Durée d’alimentation (semaine)
Début du traitement
Poi
ds (
g)
## ## ## #
**
ND + placebo HFD + placebo HFD + OCN
Coloration red Oil. Grossissement x 100
Ostéoporose : nouveaux éclairages 13
La Lettre du RhumatologueASBMR 2011 - D’après Oury F et al., États-Unis, abstr. FR0003, actualisé ;
Oury F et al., Cell 2011 ; Ferron M et al., Cell 2010
La voie de l’insuline dans l’ostéoblaste module la fertilité par l’intermédiaire de l’ostéocalcine (1)
Matrice extracellulaire Lacune de résorption
Insuline
InsR
OPG
Ostéoblaste
Glu-OCN(inactive)
Glu-OCN(active)
pH4.5
Ostéoclaste
Glu-OCN(inactive)
CREPCREP
P P
OsPancréas
Insuline
Active(ostéocalcine non
carboxylée)
Inactive(ostéocalcine carboxylée)
Gprc6a
Testos-térone
Grth
Apoptose
Spermatogenèse
Cellules de Leydig
Membrane basale
StaRCyp11Cyp17
3β-HSD
Testicule
Ostéoporose : nouveaux éclairages 14
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Oury F et al., États-Unis, abstr. FR0003, actualisé
WT InsRosb-/-
Les souris déficientes en récepteur à l’insuline dans les ostéoblastes (InsRosb -/-) ont de petits testicules, un spermogramme diminué et une testostérone basse
Les souris double hétérozygote présentant la mutation du récepteur de l’insuline dans les ostéoblastes et la mutation ostéocalcine (InsRosb +/- ; Ocn +/-) ont le même phénotype que les souris I InsRosb -/- démontrant de façon génétique que l’action de l’insuline sur l’ostéoblaste module la fertilité par l’intermédiaire de l’ostéocalcine
5
0
1
2
3
4
5
Co
mp
te d
e
spe
rma
tozo
ïde
s (1
07)
0
1
2
3
4
Te
sto
sté
ron
e
circ
ula
nte
(n
g/m
l)WT (n = 12)
InsRosb -/- (n = 10)
WT (n = 10)
InsRosb +/- (n = 5)
InsRosb +/- ; Ocnosb +/- (n = 6)
0
1
2
3
4
5
Co
mp
te d
e
spe
rma
tozo
ïde
s (1
07)
Te
sto
sté
ron
e
circ
ula
nte
(n
g/m
l)
0
1
2
3
4
Ostéoporose : nouveaux éclairages 15
La voie de l’insuline dans l’ostéoblaste module la fertilité par l’intermédiaire de l’ostéocalcine (2)
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Kirmani S et al., États-Unis, abstr. 1176, actualisé
Le taux sérique d’ostéocalcine est corrélé à la testostéronémie chez les garçons pendant la période de croissance osseuse maximale
16
Quel est l’impact de l’axe os-testicule durant la croissance osseuse chez les jeunes garçons et les adolescents ?
Mesure de la testostéronémie, de l’OC, du PINP et de la circonférence du périoste au radius (µQCT) chez 56 garçons (4 à 20 ans)
Coefficient de corrélation avec la testostéronémie
→ puis répartition des garçons en 3 groupes d’âge : 5-10 ans (n = 16), 11-14 ans (n = 18), 15-20 ans (n = 22)
Coefficient de corrélation avec la testostéronémie pour le groupe 11-14 ans
L’axe os-testicule pourrait être prépondérant durant la phase de croissance osseuse maximale chez le jeune garçon, l’OC pouvant à ce stade stimuler la sécrétion de testostérone
Coefficient de corrélation entre l’OC et la circonférence du périoste pour le groupe 11-14 ans
Sans ajustement Après ajustement sur l’âge
OCN -0,15 0,30*
PINP -0,51** 0,14
Circonférence du périoste
0,84** 0,32*
*p < 0,05 ; **p < 0,001
Sans ajustement Après ajustement sur l’âge
OCN 0,57* 0,24
PINP 0,08 -0,02
Circonférence du périoste
0,75** 0,36
Sans ajustement Après ajustement pour la
testostéronémie
r 0,49 0,12
p 0,037 0,660
Ostéoporose : nouveaux éclairages
La Lettre du Rhumatologue
ASBMR 2011 - D’après Deng FY et al., États-Unis, abstr. 1174, actualisé
Le gène Anxa2 exprimé par les monocytes circulants est impliqué dans la physiopathologie de l’ostéoporose chez l’homme
17
Le déterminisme génétique de l’ostéoporose est reconnu Les monocytes circulants sont des acteurs de la résorption osseuse Objectif : utiliser une analyse protéomique puis génétique à partir de monocytes circulants pour établir
une association entre l’expression de certaines protéines et la présence d’une DMO basse
Anxa2 est sécrétée par les monocytes circulants mais également par les ostéoclastes Anxa2 est impliquée dans la migration des monocytes circulants à travers la barrière endothéliale
puis vers les surfaces de résorption osseuse et enfin dans la différenciation en ostéoclastes
Anxa2 est sécrétée par les monocytes circulants et les ostéoclastes
Anxa2 est surexprimée chez les patients présentant une DMO basse
Anxa2
Ostéoclastes multinucléésPréfusion des ostéoclastes
OC formation
différenciation
Monocytes
migration
Monocytes Vaisseau sanguin
Ostéoporose : nouveaux éclairages