O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 1

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

Ch.O4Utilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanionique

pourlacréationdeliaisonsC—C

INTRODUCTION

I. UTILISATIONDESORGANOMAGNESIENSMIXTESENSYNTHESE

I.1. REACTIONS D’ADDITION NUCLEOPHILE DES ORGANOMAGNESIENSMIXTES(PCSI) I.2. ACTIONSURLESESTERS I.3. ACTIONSURLESEPOXYDES I.4. BILAN:PREPARATIOND’ALCOOLSPARSYNTHESE MAGNESIENNE

II. LESANIONSENOLATE II.1. ACIDITED’UNHENaD’UNGROUPEMENTC=O II.2. PREPARATIONDESENOLATES II.3. REACTIVITEDESENOLATES

III. C-ALKYLATIONDESENOLATES III.1. BILANETMECANISME III.2. DIFFICULTESEXPERIMENTALES

IV. REACTIONS D’ALDOLISATION ET DE DCONDENSATIONALDOLIQUE

IV.1. DIMERISATIONPARALDOLISATION/CETOLISATION IV.2. CROTONISATION DES ALDOLS. CONDENSATION ALDOLIQUE IV.3. ALDOLISATIONCROISEE

V. REACTION D’ADDITION DE MICHAEL SURUNEa-ENONE

V.1. LESa-ENONES:DESELECTROPHILESAMBIDENTS V.2. REACTIOND’ADDITIONDEMICHAEL

VI. TAUTOMERIECETO-ENOLIQUE VI.1. MISEENEVIDENCEEXPERIMENTALE VI.2. POSITIONDEL’EQUILIBRETAUTOMERIQUE VI.3. MECANISMESD’ENOLISATION

CONCEPTS-CLESIon énolate, énolate cinétique, énolate thermodynamique, énol, tautomérie céto-énolique, C-alkylation, aldolisation,crotonisation,aldolisationcroiséedirigée,condensationaldolique,réactiondeMichael.

COMPETENCESESSENTIELLESDEVELOPPEES- O41:Proposerunesynthèsemagnésienned’unalcooloud’unacidecarboxylique [I]- O42:Ecrire la formulede labase conjuguéed’un composé carbonyléénolisable et justifier sa stabilité en invoquant lamésomérie [II]

- O43:Proposeroujustifierlechoixd’unebasepermettantdedéprotoneruncomposécarbonyléouuncomposéanalogue[II]- O44: Justifier la réactivité nucléophile ambidente de l’énolate dans le modèle de la mésomérie ou par l’analyse desorbitalesfrontalières [II]- O45:Décrirelesinteractionsentreorbitalesfrontalièresdesréactifsetinterpréterlarégiosélectivitédel’alkylationd’unénolate [III]

- O46: Choisir dans le cadre d’une stratégie de synthèse lesmeilleures conditions de préparation d’un aldol issu d’unealdolisationcroisée [IV]

- O47:Justifierparlacompétitionavecl’aldolisationl’impossibilitéd’alkylerunaldéhyde [IV]

- O48:Justifierlarégiosélectivitédelacrotonisationenprésenced’unebase [IV]

- O49:Décrire les interactions entreorbitales frontalièresdes réactifs et interpréter la régiosélectivitéde la réactiondeMichael [V]

- O410:IdentifierdansuneanalyserétrosynthétiquelesréactifspermettantderéaliseruneadditiondeMichaelsurunea-énone [V]

- O411:Représenter lesénols isomèresd’uncomposéénolisable. Identifierunénolet représenter lecomposécarbonylédontilestissu [VI]

O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 2

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

INTRODUCTION

Onpeutregrouperlesréactionsutiliséesensynthèseorganiqueendeuxgrandesclasses:

- les réactions d’interconversion de fonctions, dont certaines ont été étudiées en PCSI et dans leschapitresO1,O2etO3;

- les réactions permettant d’allonger la chaine principale carbonée,qui vise à former des liaisonsentredeuxatomesdecarbone.

Ces dernières réactions impliquent très souvent un nucléophile carboné et un électrophile carboné, même si desréactionsradicalairespeuventaussiêtremisesenœuvre.DetelsréactifsnucléophilescarbonésontétérencontrésenPCSI:cesontlescomposésorganométalliques.

Danscechapitre,nousreviendronssurl’utilisationdecescomposésorganométalliques,etnousintroduironscelledenucléophilescarbonésissusdesdérivéscarbonylés,appelésénolates,envuedecréerdesliaisonscarbone-carbonesimples.

I. UTILISATIONDESORGANOMAGNESIENSMIXTESENSYNTHESEI.1.REACTIONSD’ADDITIONNUCLEOPHILEDESORGANOMAGNESIENSMIXTES(PCSI)

+Surlesdérivéscarbonylés:

+Surlacarboglace(CO2solide):

Exercicemaisonobligatoire:s’assurerdesavoirécrirelesmécanismesréactionnelsassociésàcesdeuxréactions.

I.2.ACTIONSURLESESTERS

+Réactivité:lesorganomagnésiensmixtessontd’excellentsnucléophiles,desortequ’uneréactiond’AdNsurlesesters

estpossiblesansactivationélectrophiledelafonctionester.

+Schémamécanistique simplifié: Comme pour la réduction d’un ester par LiAlH4, unepremière étape d’AdN suivied’uneéliminationdugroupementpartantalcoolateconduitàundérivécarbonylé,dontlaréactivitéestplusgrandequel’esterdedépart(cf.chapitreO2),etquisubitdoncunesecondeAdN,plusrapidequelapremière.

O41

O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 3

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

Schémamécanistiquesimplifiéd’actiond’unorganomagnésienmixtesurunester(AdN+E+AdN):

Actiond’unorganomagnésienmixtesurunester:

L’actiondedeuxéquivalentsd’unorganomagnésienmixtesurunesterconduitàunalcooltertiaire:

Onnepeutpas,parcebiais,stopperlaréactionàl’intermédiairecétone.

Exemple:actiond’unorganomagnésiensurunelactone

I.3.ACTIONSURLESEPOXYDESa-REACTIVITEDESEPOXYDES

b-ACTIOND’UNORGANOMAGNESIENMIXTESURUNEPOXYDEExemple:

R MgX(2eq)

R1C

OR2

O

Et2OouTHF

1/

2/H⁺,H2O

OH

CR1 R

R

OO 1/$CH3MgCl$(2$eq),$Et2O

2/$H2O,$H+

C C

Oδ+δ+

Nu

carbones tétragonaux

réactivité enSN2

O41

MgBr

O1/ ,Et2O

2/HCl,H2OOH

(62%)

O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 4

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

Mécanisme:

Régiosélectivitésurunexemple:Deuxsitesd’attaquepotentielscoexistentsurlesépoxydesasymétriques.

Ouvertured’unépoxydeparactiond’unorganomagnésienmixte:

Régiosélectivité:l’attaquenucléophilesefaitpréférentiellementsurlecarbonefonctionnellemoinsencombré;laSN2estsouscontrôlestérique,d’autantplusquel’organomagnésienmixteestencombré.

Lecaséchéant,laréactioneststéréospécifique(inversiondeconfigurationrelativedeWaldenparSN2).

I.4.BILAN:PREPARATIOND’ALCOOLSPARSYNTHESEMAGNESIENNE

Exercicedecours:Commentpeut-onsynthétiserle2-méthylpentan-2-olparsynthèsemagnésienneàpartird’unecétone,d’unester,etd’unépoxyde?

Moléculecible

Synthons

Schémaréactionnel

MgBr

1/O

Me,Et2O

2/NH4Cl,H2O

1 2

R MgX + C C

O

H R3R1 R2

après hydrolyseOH

R2

R3

HR1

R

OH

OH

OH

OH

O41

O41

O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 5

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

II. LESANIONSENOLATEII.1.ACIDITED’UNHENaD’UNGROUPEMENTCARBONYLE

p𝐾# = 50

𝐩𝑲𝐀 = 𝟏𝟗

Aciditéenadugroupementcarbonyle:

-Lesatomesd’hydrogèneportésparuncarboneenadugroupementcarbonyleprésententuncaractèreacide:

Lacauseenestlastabilisationducarbanion,nomméionénolate,parconjugaison.

-SiundérivécarbonylépossèdeuntelHena,onditqu’ilesténolisable.

+Casdescomposés1,3-dicarbonylés:

-énolatedesb-dicétones:

Le H ena des deux groupements carbonyle est particulièrement acide, car la base conjuguée est encore davantagestabilisée par conjugaison (pour la penta-2,4-dione, pKA»9: acide faible dans l’eau, déprotonable par action d’unalcoolate,deHO–oumêmedeCO./0...).

-énolatedesb-cétoesters:

-énolatedesb-diesters:

H3C

H2C

H H3CCH2

CH

H2CO

H CH

CH2O

O O

BaseH H

αα'

(ex : CO32–)

O O

Hαα'

pKA

α' α'

O42O42

O4–UtilisationdenucléophilescarbanioniquespourlacréationdeliaisonsC—C 6

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

L’aciditéenaestexaltéeparlesecondgroupementmésomèreattracteur.Beaucoupd’autresfonctionspeuventdonnerlieuàdesénolates,maisellesneserontpasétudiées,danslecadreduprogramme.

II.2.PREPARATIONDESENOLATESa- OBTENTIONPARDEPROTONATIONQUANTITATIVE

- Lescomposéscarbonyléssontdesacidestrèsfaibles(p𝐾# ≈ 20)ànécessitéd’unebasetrèsfortepourunedéproto-nationquantitative.Encequiconcernelesdérivés1,3-dicarbonylés(p𝐾# < 14),unebasemodérémentfortesuffira.

- Attention:unebaseforteestaussipotentiellementunbon…………………………………:risquederéactionsd’……………surlecarbonefonctionnel…

Obtentionquantitatived’anionsénolateàpartird’uncomposécarbonylé:

+Composéscarbonylés:

OnutilisedesBASESFORTESNONNUCLEOPHILEStellesque: -leshydruresalcalins:NaHetKH(pKA=35);

-lesdérivésorganométalliquesencombréscomme(Li+,Ph3C–),(Na+,Ph3C–)ou(K+,Ph3C–);

-lesamiduresencombrésR2N—: leprincipalestledi-iso-propylamiduredelithium(LDA,pKA=35).

+Composés1,3-dicarbonylés:

-utilisationdesoudeoudepotasseàHO–(casdesb-dicétones);

-utilisation d’un alcoolateà RO–, de p𝐾# ≈ 16 (cas des b-cétoesters ou des b-diesters, afin d’éviter unesaponification)

Exemples:

b- REGIOSELECTIVITEDELADEPROTONATIONENaD’UNECETONE

+Exempleavecunecétonedissymétrique:deuxénolatespeuventêtreformés

OLDA,&'78&°C'

KH,&25&°C'

O

O

OEt

O O

OEt

OO

H Ph3CLi

MeH

HOα

α'

basefortenonnucléophile

MeH

Oα

α'Me

HOα

α'+

O43

O45

O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 7

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

+Contrôlecinétique/contrôlethermodynamique:

-L’énolateleplusstableestl’énolate……………………………………………………………=produit……………………………………….

- Le H le plus facilement déprotonné est celui ……………………………………………………………………………………..…,

correspondantà l’énolate…………………………………………………………………………=produit………………………………………….

+Quelquestendancesexpérimentales(HP,maispeuttomberauxconcours):

Lebutestd’obtenir la formationrégiosélective, soitde l’énolate«thermodynamique», soitde l’énolate«cinétique».NousapprofondironscepointenTD.D’oresetdéjà,quelquestendancessimplespeuventêtreretenues.

Pourobtenirmajoritairementl’énolatecinétique,ilfaut:

-favoriser la déprotonation du C en a le moins encombré (rôle de la base);

-température

II.3.REACTIVITEDESENOLATES +ModèledeLewis:

poidssupérieurpourO–(électronégativité)

Lesionsénolatessontdesnucléophilesbidentessur𝐂𝜶etO.

+ModèledesOM:Lesrésultatsd’uncalculpourlesorbitalesmoléculaires del’ionéthénolatesontregroupésci-dessous:

Atomes O1 C2 C3

CoefficientsdelaHO -0,42 0,54 0,73

Charges -0,90 0,07 -0,17

MeH

HOα

α'

basefortenonnucléophile

MeH

Oα

α'

Me

HOα

α'+

LDA,–78°C,THF

LDA,0°C,THFNaH,20°C,THF

100%

97%26%

0%

3%74%

O44O44

O O

O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 8

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

Réactivitédesanionsénolates:

-souscontrôlecinétiqueorbitalaire:

cfGrecais

-souscontrôledecharge(plusrarepourlesréactionsànotreprogramme):

Ainsi,selonlesconditionsexpérimentales (solvant,contre-ion,etsurtoutsubstratélectrophile), lesanionsénolaterevêtentuncaractèrenucléophiletantôtcarboné,tantôtoxygéné.

+Etsilecontrôleestthermodynamique?

Il faut comparer la stabilité des produits. Or, la liaisonp(C=O) est plus forte que la liaisonp(C=C) (cf. données deschapitresO1etO2).OnretiendradoncqueleproduitissudelaréactionmettantenjeulanucléophilieduCenaserafavorisésouscontrôlethermodynamique:

III. C-ALKYLATIONDESENOLATESIII.1.BILANETMECANISME

+Exemple(synthèseduLongifolène):lesénolates,entantquenucléophilescarbonéspuissants,peuventréagirparSN2surleshalogénoalcanes.

O

O

1/1eq(Ph3C–,Na⁺),Et2O,Tamb2/CH3I

O

OCH3

α2

α1

α3

α4

O

O

via

O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 9

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

RéactiondeC-alkylationdesénolates:

RXprimaireousecondaire

(R’X:halogénoalcaneprimaireousecondaire) ALKYLATIONDELAPOSITION𝜶

+Régiosélectivitédel’étapedeC-alkylationdanslasynthèsedulongifolène:

+Descriptionsouscontrôleorbitalaire

OnrappellelesrésultatsducalculconcernantlaHOdel’ionéthénolate,etonreprésentelaBVdeCH3I:

Atomes O1 C2 C3

CoefficientsdelaHOdel’ionéthénolate -0,42 0,54 0,73

Conclusion:Souscontrôlefrontalier,lecarboneena(siteleplusnucléophile,oùlaHOestlaplusconcentrée)réagitsurlecarbonefonctionneldel’halogénoalcane,surlequelsetrouveleplusgroslobedelaBVdeceréactif.OnadoncbienC-alkylation,quiprocèdeparSN2.

III.2.DIFFICULTESEXPERIMENTALESa- POLYALKYLATION

SiledérivécarbonyléprésenteplusieursHenpositiona,unmélangedeproduitsissusdelamono-alkylation,di-alkylation…peutêtreobtenu,etcemêmeenprésencedequantitésstœchiométriquespourlabased’unepart(étapedeformationdel’énolate),etpourleréactifalkylantd’autrepart(C-alkylationproprementdite).

RC

O

C

R2

R1

H

1/  B forte– BH+α

RC

O

C

R2

R1α2/  R'–X– X–SN2

RC

O

C

R2

R1

R'

α

1/α3

1/

1/

α2

α1 O

O

O

O

α2

α1

α3

α4

O

O

O

O

O

O45

O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 10

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

Exemple:

JLp311,mettreles1eq,27%mono,36%di,restedontsubstratnonalkylé

b- COMPETITIONAVECLAO-ALKYLATIONSilaréactionn’estpassouscontrôleorbitalaire(doncsouscontrôledechargeengénéral),laO-alkylationpeutdeveniruneréactionparasitevoiremajoritaire.

Tendancesexpérimentales(connaissancenonexigible,voircelacommeunexercice):

Contre-iondel’énolate Réactifalkylant

C-alkylationfavoriséesi… Li+ R—I,R—Br

O-alkylationfavoriséesi… K+ R—OTs,R—Cl,R3Si—Cl

Interprétation:Ils’agitd’unecompétitionentrecontrôleorbitalaireetcontrôledecharge!

-rôleducontre-ion:comparaisondespouvoirpolarisants

-rôleduréactifalkylant:polarisationdelaliaisonC—GP

c- COMPETITIONAVECLAb-ELIMINATIONSURLEREACTIFALKYLANTUne autre réaction parasite pose problème pour la C-alkylation des énolates, qui sont également des bases fortes: lab-éliminationsurledérivéhalogénéoutosylé.

O

HH

1/%NaH,%Et2O2/%CH3I%(1%eq)

O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 11

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

Exemple:

d- ECHECDEL’ALKYLATIONDESALDEHYDESDansdesconditionsclassiquesdeC-alkylation,lesaldéhydesneconduisentpasauproduitattendu,maisàundimère!

Exemple:

IV. REACTIONSD’ALDOLISATIONETDECONDENSATIONALDOLIQUEIV.1.DIMERISATIONPARALDOLISATION/CETOLISATION

a- BILANETMECANISME

+Reprenonsl’exempleduII.2.d.Dèssaformation,l’énolatedel’éthanal,nucléophilecarbonépuissant,estenprésenced’unélectrophile,l’éthanallui-même:

Au bilan, il y a donc dimérisation de l’aldéhyde par catalyse basique. La réaction conduit à un composébifonctionnel,unb-hydroxyaldéhyde(ALDOL).Laréactionmenéesurunecétoneconduiraitàuneb-hydroxycétone(CETOL,nomdésuet).

Unionénolateestregénéréenfinderéactionetiln’yadoncpasbesoind’employerunequantitéstœchiométriquedebasepourlegénérer.

Ph

O1/ LDA, 0°C 2/

Tamb

BrPh2C

H

H

O1/%LiH,%Et2O2/%MeI

O OHet%non

major

O

O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 12

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

Dimérisationd’unaldéhydeoud’unecétoneparaldolisation/cétolisation

Enmilieu basique, les aldéhydes/cétones sont en équilibre avec leur dimère appeléALDOL, si elles possèdent unHénolisable:

NB1:Letermede«cétolisation»estenpratiquecourammentremplacépar«aldolisation»(etl’IUPACvalidecetteoption).

NB2:Labaseemployéepeutêtrefaiblecarelleajustepourrôledegénérerunequantitécatalytiqued’ionsénolatedanslemileu.

+Exemple:

b- CARACTERISTIQUESEXPERIMENTALES

©Lesréactionsd’aldolisation/cétolisationsont………………………………………etsouscontrôle……………………………………….Lesdifférentesétapessontéquilibrées.Laréactioninverseestappeléerétro-aldolisation.

©Lesréactionsd’aldolisationsont…………………………………………………………………………………………,alorsquelesréactionsde

cétolisationsont……………………………………………………………………………….

-Onpeutdéplacerleséquilibresdecétolisationparutilisationd’unmontagedeSoxhlet,enéliminantaufuretàmesurelecétolformé(voirannexe,pourlaculture),maislaréactionresteassezlente.

NB:C’estpourquoil’aldolisationestuneréactionparasiteimportantelorsdelasynthèsedesénolatesetdoncdesréactionsdeC-alkylationdesaldéhydes,inopérantesenpratique.Acetitre,l’alkylationdesénolatesestenpratiqueréservéeauxcétones:lacétolisation,réactionlenteetthermodynamiquementlimitée,estbeaucoupmoinsgênante.Deplus,elleestrenversable…

IV.2.CROTONISATIONDESALDOLS.CONDENSATIONALDOLIQUEa- BILAN

Exemple:Lesaldols comportentungroupementhydroxyleetpeuventdoncêtredéshydratésendérivéscarbonylésa,b-conjuguées.Leurspécificitéestqu’ilspeuventaussisubirunedéshydratationenmilieubasique:

RC

O

C

R2

R1

H

αR

C

O

C

R2

R1

H[β]+

B (catalyseur)

∆renversable

RC

O

C

R2 R1

α CCHR1R2

R O

[β]

H

ALDOL

H

O OH

HH

H2SO4,'∆)'H2O H

O OH

HH

HO–,'EtOH,'∆)'H2O

O

O

Et3N&(excès)40°C,&2h

O47

O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 13

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

Déshydratation(crotonisation)d’unaldolenmilieubasique:

Lesaldols(etcétols)peuventsedéshydraterparchauffageenmilieubasique:

Laréaction,souscontrôlethermodynamique,estrégiosélective:ilseformealorsdesaldéhydesoudescétonesa,b-insaturéesoua-énonesou«crotones».

+L’ensemble de la séquence aldolisation/cétolisation suivie de la crotonisation, sans isolement de l’aldol/cétol, estappeléecondensationaldolique.

+Exemplesdecondensationaldolique:

b- SCHEMAMECANISTIQUE

Schémamécanistiquedecrotonisationenmilieubasique:àMécanismespécifiquededéshydratationdesaldols,impossibledanslecasdesalcools:E1CB

IV.3.ALDOLISATIONCROISEEa- ALDOLSCROISES

Laréactiondedimérisationdesaldéhydes(oudescétones)enaldols(cétols)estpeuemployéeenpratique.Eneffet,trèssouvent,ons’intéresseàlasynthèsed’aldolsquinesontpasdimères.

Exercice:Rétrosynthèse

Apartirdequelsdérivéscarbonyléssynthétiseriez-vousl’aldolsuivant?

C

O

C

H

αC

Oβ

HB (catalyseur)

∆ C

O

CαCβ

O

K2CO3

H2O, Δ2

O O

(80%)

KOH

H2O, Δ(62%)

O

K2CO3

H2O, Δ2

O O

(80%)

KOH

H2O, Δ(62%)

O48

Ph

OOH

O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 14

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

Le souci vient du fait qu’en plaçant ces deux composés carbonylés énolisables en milieu basique, on obtientpotentiellement4produits,dontdeuxaldolsdits«croisés»!

b- CASOUUNDESDERIVESCARBONYLESN’ESTPASENOLISABLEExemple:

L’ajoutdel’éthanalaugoutteàgoutteestnécessaire:

Ce n’est qu’à ce prix que l’aldéhyde énolisable ne se dimérise pas et qu’on obtient majoritairement le produitd’aldolisationcroiséesouhaité.

Exercicemaison:pourquoicetteprécautionn’est-ellepasvraimentnécessairesionremplacel’éthanalparlapropanone?

c- ALDOLISATIONCROISEEDIRIGEE

Le but est de séparer expérimentalement l’étape de formation quantitative de l’énolate et l’addition de ceténolate sur un substrat dérivé carbonylé. On se place dans des conditions dans lesquelles un seul des deuxénolatespossiblesestformé,defaçonquantitativeetnonrenversable,grâceàunéquivalentdebaseforte(LDA,amidure,hydrure…).

1/Formationquantitatived’unénolateintermédiaireunique2/Ajoutdudérivécarbonyléélectrophile

Ilestnécessaire: - d’ajouterlesubstratcarbonyléaugoutteàgoutte

- deprocéderàbassetempérature

afin de ne pas favoriser une réaction acido-basique rapide entre l’énolate formé à la première étape et le substratcarbonylé,quiesténolisable.

KOH,EtOH40°C

O OH

α

O OH

ALDOLSDIMERES

ALDOLSCROISES

Ph

Ph

cétolaldol

O

léger excès dans NaOH, H2O

O(goutte à goutte)

Δ

non isolé

(65%)

Ph

O 1/&LDA*78°C,&THF

2/&3/&H2O

O(94&%)

O46O46

Ph

OOH

O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 15

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

C4C3 C2

O1

Exercicederétrosynthèse:Commentsynthétisersélectivementl’a-énonesuivante?

V. REACTIOND’ADDITIONDEMICHAELSURUNEa-ENONEV.1.LESa-ENONES:DESELECTROPHILESAMBIDENTS

+Miseenévidencededeuxsitesélectrophiles:modèledeLewis

UnnucléophilepourraeffectueruneAdNsurl’unoul’autredesdeuxsitesélectrophiles.LemodèledeLewisnepermetpasdetrancherenfaveurdel’unedesdeuxoptions.

+RéactivitédanslemodèledesOM:

Les résultats d’un calcul pour les orbitales moléculaires du prop-2-énal sontregroupésci-dessous:

Atomes O1 C2 C3 C4

CoefficientsdelaBV 0,43 –0,58 –0,23 0,66

Chargesnettes -0,57 +0,33 –0,04 +0,22

Réactivitéélectrophiledesa-énones:

àSouscontrôlecinétiquefrontalier:unea-énonesubirauneAdNsur

àSouscontrôlecinétiquedecharge:unea-énonesubirauneAdNsur

Exemples:Interprétonsentermesdecontrôlecinétiqueetdemécanismelesdeuxréactionssuivantes.

O

O 1/MeLi,Et2O,–78°C OH

2/NH4⁺,H2O

H

O

O49

O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 16

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

V.2.REACTIOND’ADDITIONDEMICHAELUne réactiond’additiondeMichael est la réactiond’AdNd’unénolate, formé in situ enprésenced’unebase,surunea-énone.Ellerevêtuneimportanceparticulièreensynthèse(cf.TD:annélationdeRobinson).

+Exemple:

+Mécanisme:

Réactiond’additiondeMichael:

L’addition(1,4)d’unénolatesurunea-énoneestappeléeadditiondeMichael:

Laréactionnécessitelaprésenceaumoinscatalytiqued’unebaseforte.Elleestsouscontrôlecinétiqueorbitalaire.

O PhSH, 0°C

SPh

O

RC

O

CR1

R2

O+ aprèshydrolyseacide R

CC

O

R1 R2

O

Oα+

H2C CH

C O

H3C12

34

NaOEtEtOH

O

H2CCH2

CH3C O

α

43

21

O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 17

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

+Exemple:

+Rétrosynthèse:Commentpeut-onobtenir,paradditiondeMichael,la1-phénylhexan-1,5-dione?

VI. TAUTOMERIECETO-ENOLIQUEVI.1.MISEENEVIDENCEEXPERIMENTALE

Equilibredetautomériecéto-énoliqueouénolisation:

Les aldéhydes et les cétones énolisables peuvent exister sous deux formes isomères de fonction, appeléestautomères: la forme «cétonique» et la forme «énol», qui sont en équilibre enmilieu acide ou enmilieubasique.

NB:leterme«énolisation»neseréfèrepasàlatransformationd’uncomposécarbonyléenionénolate,erreurfréquente.

MiseenévidenceenRMN1H:

Danscertainscas(formeénolpasultra-minoritaire),onpeutmettreenévidencecetteformeenspectroscopiedeRMN:

RC

O

C

R2

R1

H

α

FORME CETONIQUE

[H+] ou [ B](catalyseur) R

C

O

C

R2

R1α

FORME ENOLIQUE

H

O

O

O

+1/ KOH (0,01 eq), MeOH

2/ Reflux, 3h

O410O411

O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 18

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

Exercicemaison:Expliquerquela(S)-3-phénylbutanoneseracémiserapidementenmilieulégèrementacide,à25°C.

VI.2.POSITIONDEL’EQUILIBRETAUTOMERIQUE

Formecétonique

Formeénolique

K0=[énol]/[carbonyle] 10-5 610-9 30 107

Commentaire

VI.3.MECANISMESD’ENOLISATIONL’équilibreestcatalyséenmilieuacideoubienenmilieubasique.

àCatalyseacide:

àCatalysebasique:passageparunionénolate

O O OOO

O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 19

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

L’ESSENTIELENTREIZEQUESTIONS…

1. Savez-vousproposerdifférentesvoiesdesynthèsemagnésienned’unalcoolprimaire,secondaireoutertiaireàpartird’unaldéhyde,d’unecétone,d’unesteroud’unépoxyde?

2. Savez-vousexpliquerpourquoi,dansuncomposécarbonyléénolisable(aldéhyde,cétone,ester),unHenadugroupementcarbonyleestacide?

3. Savez-vousdansquellesconditionsexpérimentales,selonlanatureducomposé(aldéhyde,cétone,dicétone,b-dicétone,b-diester,b-cétoester)onpeutgénérerunénolatedefaçonquantitativeoubienlimitée?

4. Savez-vous interpréter l’importancedesconditionsexpérimentalesquipermettent, lorsquecelaestpossible,d’obtenirsélectivementunénolateparmid’autresàpartird’undérivécarbonylé?

5. Savez-vous interpréter la réactiviténucléophileambidented’unénolatedans lemodèledeLewisd’unepart,dansl’approximationdesorbitalesfrontalièresd’autrepart?

6. Savez-vousreconnaitreouproposerdesconditionsopératoirespouralkyleruncomposécarbonyléenpositiona?

7. Savez-vous reconnaitre ou proposer des conditions d’aldolisation ou de condensation aldolique d’un dérivécarbonylé,oudecrotonisationd’unaldol?

8. Savez-vous interpréter ou proposer des conditions sélectives d’aldolisation (ou de condensation aldolique)croiséedirigéeentredeuxdérivéscarbonylés?

9. Savez-vous écrire le mécanisme d’AdN responsable d’une réaction d’aldolisation? Savez-vous écrire lemécanismed’uneréactiondecrotonisationenconditionsbasiques(E1CB)?

10. Savez-vousinterpréterlaréactivitéélectrophileambidented’unea-énonedanslemodèledeLewisd’unepart,dansl’approximationdesorbitalesfrontalièresd’autrepart?

11. Savez-vousreconnaitreuneréactiond’additiondeMichaeletproposerunmécanismepourcetteréaction?

12. Savez-vous proposer des réactants pour réaliser la synthèse d’un dérivé 1,5-dicarbonylé par addition deMichaeld’unénolatesurunea-énone?

13. Savez-vousexpliquerqu’undérivécarbonyléestenéquilibreplusoumoinslimitéavecunénol,enmilieuacideoubasique?

O4–UtilisationdenucléophilesàcaractèrecarbanioniquepourlacréationdeliaisonsC—C 20

RPC-LycéeBaimbridge–Janvier2018 A.MOMIN

ANNEXE:MONTAGESOXHLET.EXEMPLEDELACETOLISATIONDELAPROPANONE

Cemontageestdestinéàdéplacerl’équilibredecétolisationverslecétol.

1.Préparatifs:

- Le solvantd’extraction, qui est aussi le substrat: la propanone, est placédans leballon;

- L’extracteur est emboîté sur le ballon, et la cartouche d’extraction en cartonperméable est introduite dans l’extracteur, avec le catalyseur basique, la barytehydratéeBa(OH)2,quiestINSOLUBLEdanslesolvantd’extraction;

- Le réfrigérant à eau est à son tour emboîté sur l’extracteur et mis enfonctionnement;

- Le solvant d’extraction est porté à ébullition vive de manière à refluer dans leréfrigérant.

2.Laréaction:

-Lapropanonecondenséedansl’extracteur,dontlatempératureestd’environ30°C,tombesurlabaryte,etl’équilibredecétolisations’établitdanslacartouche,quiconstituelemilieuréactionnel;

-Lasolutiondecétol(trèsdilué)remplitprogressivementlevolumedel’extracteur,etquandleniveaudelasolutionatteintlehautdusyphon,lesiphonages’amorce,etlaphaseliquideredescendentotalitédansleballon:lecétolseretrouvedansleballon,etnelequitterapas(Téb(cétol)=156°C>>Téb(propanone)=56°C);

- Au cours des cycles de siphonage successifs, le cétol s’accumule dans leballon,oùilestHORSEQUILIBRE(enl’absencedebase,l’équilibredecétolisationnepeuts’établir)!