Calcul du nombre de sujets nécessaire

UE de "méthodologie de la recherche clinique" Année 2010-2011Jean-Louis Quesada - Tel 04 76 76 38 81

Généralités sur le calcul d'effectif

Le calcul du nombre de sujet nécessaire doit figurer dans le protocole.

Dans la pratique ,

ce calcul permet de vérifier si les objectifs peuvent être atteints avec le critère de jugement retenu,

éventuellement de s'orienter vers d'autres critères, de changer les objectifs ou de modifier la forme de l'étude (Etude en Cross-Over plutôt que parallèle, …).

UE de "méthodologie de la recherche clinique" Année 2010-2011Jean-Louis Quesada - Tel 04 76 76 38 81

Le rôle du calcul d'effectif

• Le rôle du calcul d'effectif est de garantir une puissance suffisante permettant de mettre en évidence le bénéfice minimum cliniquement intéressant compte tenu des risques fixés.

• Ce calcul dépend à la fois du bénéfice cliniquement intéressant et de la variabilité de la réponse au traitement ainsi que des risques de 1ère et 2ème

espèce .

UE de "méthodologie de la recherche clinique" Année 2010-2011Jean-Louis Quesada - Tel 04 76 76 38 81

Notions de puissance, risques

• La puissance , probabilité de mettre en évidence une différence (l’efficacité d’un traitement) qui existe.

• Le risque de conclure à une différence qui n'existe pas : risque αααα ou risque de 1ère espèce .

• Le risque de ne pas conclure à une différence, au moins égale à ∆, qui existe : risque ββββ ou risque de2ème espèce .

UE de "méthodologie de la recherche clinique" Année 2010-2011Jean-Louis Quesada - Tel 04 76 76 38 81

Les éléments servant au calcul …• Lé bénéfice minimum cliniquement intéressant (∆) est

fixé par le praticien (exemple 20%).

• La variabilité de la réponse (σ²) est fournie par les résultats d'études antérieures.

• La puissance est en général de 0,80 (1 - β)

• Les risques sont fixés par le statisticien.

α est en général fixé à 0,05β est en général fixé à 0,20

UE de "méthodologie de la recherche clinique" Année 2010-2011Jean-Louis Quesada - Tel 04 76 76 38 81

Quelques points de repère

• Plus la différence minimum intéressante entre 2 traitements est petite, plus il faut de sujets.

• Plus la variabilité de la réponse est grande, plus il faut de sujets.

• Dans la pratique il convient également d'estimer l'effectif des perdus de vue.

UE de "méthodologie de la recherche clinique" Année 2010-2011Jean-Louis Quesada - Tel 04 76 76 38 81

Test unilaté ral :- Groupe égaux

- Groupe inégauxEn pratique un déséquilibre des groupes supérieur à k =3

semble peu intéressant.

et

Test bilatéral :

Comparaison de moyennes

)²(²

²2 11 βα

σ−− +

∆= ZZn

+=k

nnA

11

2AB nkn =

)²(²²

2 12/1 βασ

−− +∆

= ZZn

UE de "méthodologie de la recherche clinique" Année 2010-2011Jean-Louis Quesada - Tel 04 76 76 38 81

Table 1 - Fonction de répartition de la loi normale centré réduite

• Comment lire Z1- α et Z1- β ?

Ref. A.Laplanche, C.Com-Nougué, R.Flamant. Méthodes statistiques appliquées à la recherche clinique. Médecine-sciences Flammarion, 1987.

Exercice: Comparaison de moyennes

• On souhaite mettre en évidence une différence d’efficacité entre un traitement et un placebo de 5mmHg ; La variabilité de la réponse, exprimée par sa variance, est de 100mmHg.

• On prend un risque de 1ère espèce de 5% et l’on souhaite avoir une puissance de 90%.

• Quel est l’effectif total nécessaire ?

UE de "méthodologie de la recherche clinique" Année 2010-2011Jean-Louis Quesada - Tel 04 76 76 38 81

Autres méthodes

Biblio :A.Laplanche, C.Com-Nougué, R.Flamant. Méthodes statistiques appliquées à la

recherche clinique : Médecine-sciences Flammarion, 1987.

Critère quantitatif Critère qualitatifDéterminer ∆ et σ² Déterminer les taux PA et PB

Calculer la différence standardisée DS

Choisir α et β

Lire M dans la table 2

Calculer

σ∆=SD

)1()1(

2

BBAA

BAS

PPPP

PPD

−+−−

=

²SD

Mn =

UE de "méthodologie de la recherche clinique" Année 2010-2011Jean-Louis Quesada - Tel 04 76 76 38 81

Table 2 – valeur de M

Ref. A.Laplanche, C.Com-Nougué, R.Flamant. Méthodes statistiques appliquées à la recherche clinique. Médecine-sciences Flammarion, 1987.

Comparaison à l’aide de logiciels

• http://www.spc.univ-lyon1.fr/mfcalc/

• http://www.u707.jussieu.fr/biostatgv/

• NQuery Advisor, …

Exercice - Comparaison de moyennes à l’aide dehttp://www.spc.univ-lyon1.fr/mfcalc/

UE de "méthodologie de la recherche clinique" Année 2010-2011Jean-Louis Quesada - Tel 04 76 76 38 81

Exercice - Comparaison de moyennes à l’aide de http://www.u707.jussieu.fr/biostatgv/

UE de "méthodologie de la recherche clinique" Année 2010-2011Jean-Louis Quesada - Tel 04 76 76 38 81

Exercice - Comparaison de moyennes à l’aide de NQuery Advisor

Sample Size per Group

30 40 50 60 70 80 90 100

Power

50

60

70

80

90

100

Two group t-test of equal means (equal n's)

Column: 1

Exercice: Comparaison de moyennes

• Que se passe-t-il si l’on veut montrer la supériorité(plutôt que la différence) de A à B ? (test unilatéral)

• Idem avec une puissance à 80% ?

• Idem avec une variance de 50mmHg ?

UE de "méthodologie de la recherche clinique" Année 2010-2011Jean-Louis Quesada - Tel 04 76 76 38 81

Comparaison de proportionsFormule de Casagrande et Pike :

avec

Casagrande JT, Pike MC, Smith PG. An improved approximate formula for calculating sample sizes for comparing two binomial distributions Biometrics 1978 ; 34:483-6.

( ) ( )[ ] 211 11)1()1( BBAA PPPPkZppkZY −+−+−+= −− βα

( ) ²4

²]/))1(2(11[

BA

BA

PPk

YPPkYn

−

−+++=

UE de "méthodologie de la recherche clinique" Année 2010-2011Jean-Louis Quesada - Tel 04 76 76 38 81

Exercice: Comparaison de proportions

• On désire montrer la supériorité de A par rapport à B dans le traitement d’une maladie donnée. Des études préliminaires ont montré que B assurerait un pourcentage de succès de 25%. La différence minimum (PA-PB) cliniquement intéressante est de 10%.

• On choisit α de 5% et β de 5%. Les effectifs des 2 groupes sont égaux.

• Quel est le nombre de sujets nécessaires par groupe pour mettre en évidence la différence ∆ compte tenu du risque de 1ère espèce et de la puissance ?

UE de "méthodologie de la recherche clinique" Année 2010-2011Jean-Louis Quesada - Tel 04 76 76 38 81

Exercice: Comparaison de proportions

UE de "méthodologie de la recherche clinique" Année 2010-2011Jean-Louis Quesada - Tel 04 76 76 38 81

Comparaison de taux d’évènements dans le temps

• Le test de comparaison à mettre en œuvre est le test de Log-rank.

Exemple taux de survie.

Les sites internet

� http://www.u707.jussieu.fr/biostatgv/

� http://www.spc.univ-lyon1.fr/mfcalc/

Attention à la compatibilité avec le navigateur (fonctionne avec Internet Explorer).

UE de "méthodologie de la recherche clinique" Année 2010-2011Jean-Louis Quesada - Tel 04 76 76 38 81

Bibliographie

1. A.Laplanche, C.Com-Nougué, R.Flamant.Méthodes statistiques appliquées à la recherche cliniqueMédecine-sciences Flammarion, 1987.

2. J.Bouyer, D. hémon, S.Cordier, F.Derriennic, I. Stücker,B. Stengel, J.Clavel.Epidémiologie, Principes et méthodes quantitativesLes Editions INSERM, 1995.

3. B.Fallissard.Comprendre et utiliser les statistiquesLes Editions MASSON, 1998.

UE de "méthodologie de la recherche clinique" Année 2010-2011Jean-Louis Quesada - Tel 04 76 76 38 81

Cas Pratique : l’étude AVK

Cas Pratique : l’étude AVK

Cas Pratique : l’étude AVK

Cas Pratique : l’étude AVK