Prix du jeune chercheur 2010 : Avancement du projet lymphome folliculaire

Sandrine ROULLAND

Pourquoi ce projet?

Incidence

Mortalité

• LNH: 7ème cause de cancer

• ‘70-2000: augmentation constante de 3-4%/an

• Plateau: 11-18 nouveaux cas/100 000/an

• ~10 000 nouveaux cas/an en France

• Facteurs de risque méconnus

Un problème de santé publique..

Identifier facteurs de

risque

Identifier Individus

« à risque »

Identifier « patients » aux stades précoces

PREVENTIONPREVENTION

THERAPIETHERAPIE

Suivi maladie résiduelle & rémission

Comprendre comment une cellule devient cancéreuse

?

Labo B NADELCentre d’Immunologie de Marseille-Luminy

cellulenormale

cancer

Comprendre comment une cellule devient cancéreuse

cellulenormale

cancer

très complexe: altération de nombreuses fonctions…

Comprendre comment une cellule devient cancéreuse

cellulenormale

cancer

très complexe: altération de nombreuses fonctions…

limitation de la prolifération dans un organe

limitation de la prolifération dans un organe

réponse aux signaux de « suicide »

réponse aux signaux de « suicide »

capacité d’être reconnu et éliminé par notre

système immunitaire

capacité d’être reconnu et éliminé par notre

système immunitaire

programmation de la destinée cellulaire

programmation de la destinée cellulaire

Comprendre comment une cellule devient cancéreuse

cellulenormale

cancer

très complexe: altération de nombreuses fonctions…

limitation de la prolifération dans un organe

limitation de la prolifération dans un organe

réponse aux signaux de « suicide »

réponse aux signaux de « suicide »

capacité d’être reconnu et éliminé par notre

système immunitaire

capacité d’être reconnu et éliminé par notre

système immunitaire

programmation de la destinée cellulaire

programmation de la destinée cellulaire

…et de nombreux

gènes

Un long processus « à la Darwin »

« engagée »

Lymphome

mort

Mutations

10-20-30 ans

diagnostic

Un long processus « à la Darwin »

« engagée »

Lymphome

mort

Mutations

10-20-30 ans

diagnostic

Phase asymptomatique

Cellulenormale

LymphomeMALT

MALT et H Pylori

InfectionH Pylori

Phase précoceH Pylori-

dépendente: antibiothérapie

possible

Phase tardiveH Pylori-

indépendente: thérapie

conventionnelle

Cellulenormale

LymphomeMALT

LymphomeMALT

MALT et H Pylori

InfectionH Pylori

Phase précoceH Pylori-

dépendente: antibiothérapie

possible

mutations

Cellulenormale

engagée cancer

Savoir reconnaitre: dépistage

Nouvelles cibles: options thérapeutiques

adaptées

Dépistage et thérapie adaptées à des stades précoces

Bio-marqueur

Comprendre la pathogénèse du lymphome folliculaire

• 2ème lymphome de l’adulte

• ~6 nouveaux cas/100,000/an

• Course clinique variable (indolente)

• Episodes récurrents de prolifération

• Progrès thérapie maladie chronique

• Mais insidieux: détection souvent tardive, stade avancé/disséminé

• Lymphome du ganglion

• Evènement initiateur: translocation chromosomique t(14;18)

Clinique

Biologie

Les translocations chromosomiques

OK

réparerréparer

Erreur de réparation:

Translocation chromosomique

cassure

Translocation t(14;18)

Erreur de réparation

conséquences sur la cellule?

Un seul gène dérégulé: BCL2 SURVIE cellulaire

1418

BCL2 entraine une cascade d’évènements

Survie anormale dans le ganglion

Signaux de suicide

• Prolifération• Transformation

maligne• Dissémination

t(14;18)

(dizaines) d’années

BCL2 entraine une cascade d’évènements

Survie anormale dans le ganglion

Signaux de suicide

• Prolifération• Transformation

maligne• dissémination

t(14;18)

(dizaines) d’années

progression non

irrémédiable!!

t(14;18): causatif mais pas suffisant

>70% de la population porte la translocation

(~45 millions de français)

Incidence du Lymphome: ~6 pour 100,000/an

(~4,000 nouveaux cas/an en France)

Bio-marqueur prédictif de risque?

t(14;18) engagéeLF

Mutations X

Risque élevé de

progression

Bio-marqueur prédictif de risque?

t(14;18)LF

Mutations X

Question de Sandrine: peut-on trouver un bio-marqueur sanguin identifiant l’étape « d’engagement » ?

Risque élevé de

progression

engagée

Identifier un bio-marqueur de risque

Cohorte d’individus dépourvus

signes cliniques de cancer

Sang Pré-diagnostiquet(14;18) +/- mutations X

Comparer sang LF

Identifier un bio-marqueur de risque

Cohorte d’individus dépourvus

signes cliniques de cancer

Sang Pré-diagnostiquet(14;18) +/- mutations X

Pb#1: chercher quoi?

Notre pari: quantité de cellules qui portent t(14;18)

Comparer sang LF

Identifier un bio-marqueur de risque

Cohorte d’individus dépourvus

signes cliniques de cancer

Sang Pré-diagnostiquet(14;18) +/- mutations X

Comparer sang LF

Pb#2: comment faire?

Identifier un bio-marqueur de risque

Cohorte d’individus dépourvus

signes cliniques de cancer

Sang Pré-diagnostiquet(14;18) +/- mutations X

Comparer sang LF

Pb#2: comment faire?

Patient LF

Schéma d’étude

Cohorte d’individus dépourvus

signes cliniques de cancer

Sang Pré-diagnostiquet(14;18) +/- mutations X

Patient LF

Incidence:

~6/100,000/an

Étude de >100,000 individus

Étude de >100,000 individus

Suivi >10 ansSuivi >10 ans

Comparer sang fréquences t(14;18)

LF

Convaincre épidémiologistes..

Cohorte d’individus dépourvus

signes cliniques de cancer

Sang Pré-diagnostiquet(14;18) +/- mutations X

Patient LF

Incidence:

~6/100,000/an

Étude de >100,000 individus

Étude de >100,000 individus

Suivi >10 ansSuivi >10 ans

Comparer sang fréquences t(14;18)

LF

Cohorte EPIC (CIRC, Lyon)

½ Million volontaires dépourvus de

signes cliniques de cancer au recrutement

½ Million prélèvements

sang

Librairie 500,000 échantillons biologiques

« pré-diagnostiques »

suivi épidémiologique >15 ans

•incidence pathologies•dont cancer (dont LF)•Traçabilité informations/matériel

étude 1

étude 2

étude 3

étude 4

GOComité EPIC

x

x

x

Stockés, archivés

« One shot »: pas le droit à l’erreur!!

Quantification t(14;18)

ADN

240 échantillons anonymisés

(dont 62 pré-LF)

CIRCLYON

Ester

Sandrine

Test en « double-aveugle »

Un bio-marqueur du lymphome folliculaire

fréquence

Individus sains

Cohorte EPIC

sans LF

Cohorte EPIC

avec LF

Des fréquences jamais observées auparavant chez

les sujets sains !!

1. Facteur de risque 16x

2. Prédictif > 10 ans

3. Détection ~20% sujets à risque

« Backtracking » génomique

échantillons « pré-diagnostiques » Biopsie

tumeurs

Analyse génomique

Carte d’identité des mutations dans la tumeur

CI mutations déjà présentes dans le précurseur « engagé »

2 mois -10 ans

mutation X? N mutations (dont X)

Analyse clonalitét(14;18)

Notre espoir..

• Court terme

- Compléter/renforcer capacité de dépistage (>20%)

- Identifier nouvelle cibles thérapeutiques

• Long terme

- Contribuer à la mise en place de stratégies thérapeutiques peu

invasives, adaptées à des phases précoces/plus curables de la

maladie

chercheurs

industriels cliniciens

Un combat de longue haleine..

Dialogue

chercheurs citoyens patients

décideurs politiquesindustriels cliniciens

Un combat de longue haleine..

Dialogue

Merci à tous..