Avancées de la connaissance des

maladies métaboliques du foie

Kevin DAKANInterne DES

Journée DES Reims 2012

Stéatose hépatique: ◦ Maladie fréquente◦ Bénigne◦ Accumulation de triglycérides au sein des hépatocytes (5 à 10%)◦ +/- Elévation chronique des transaminases (ALAT>ASAT) : normale

dans 80% des cas

+ Steatohepatite non alcoolique :

◦ Définition histologique◦ Stéatose diffuse ou Centro lobulaire◦ ballonisation◦ Inflammation lobulaire◦ Nécrose , corps de Mallory…◦ +/- fibrose +/- surcharge en fer◦ Alcool<30g/j chez l’homme; <20g/j chez la femme

= maladie du foie steatosique (NAFLD)

Définitions

La maladie stéatosique du foie

NASH

fibrose

cirrhose

CHC

stéatose

Etiologies de la stéatose hépatique• Principales causes

– Alcool– Obésité– Diabète– Hyperlipémie

• Autres causes « nutritionnelles »– Carence protéique– Malnutrition– Jeûne– Court-circuit jéjuno-iléal– Gastroplastie– Résection étendue du grêle– Alimentation parentérale– Pullulation microbienne intraluminale

• Maladies intestinales– Maladie coeliaque– MICI

• Hépatopathies– Hépatite C– Hépatite médicamenteuse– Hépatite aiguë toxique– Foie cardiaque

• Médicaments– Corticoïdes– Tamoxifène– Amiodarone– Méthotrexate– Antiprotéases (lipodystrophie)– Leuproréline (hypoandrie)– Cocaïne– Maléate de perhexiline (PL)

• Toxiques– Huile toxique– Diméthylformaldéhyde

• Maladies génétiques– Wilson– Glycogénoses– Galactosémie– Fructosémie– Tyrosinémie– Homocystinurie– Abêtalipoprotéinémie– Wolman (PL)– Maladie des esters de cholestérol (PL)– etc…

la maladie métabolique

Obésité centrale Tour de taille◦ européen : H≥ 94cm, F≥ 80 cm

+ au moins 2 des critères suivants◦ Hypertriglycéridémie ≥ 1,5g/L◦ Hypo HDL-cholestérol H < 0,4 g/L; /F < 0,5 g/L◦ HTA Systolique ≥ 130 mmHg ou Diastolique ≥ 85

mmHg◦ Hyperglycémie ≥ 1g/L à jeun

ÉLÉMENTS DU DIAGNOSTIC DU SYNDROME MÉTABOLIQUE

IDF, 2009

Prévalence mal connue Principale cause d’hépatopathie chronique

dans les pays occidentaux 20% à 30% de la population dans les pays

occidentaux 50% chez les diabétiques de type 2 Chez les obeses morbides :

◦ 85% de stéatose◦ 50% ont une inflammation◦ ¼ ont une fibrose◦ 3% de cirrhose

Epidémiologie

Prévalence des hépatopathies chroniques aux Etats-Unis

Younossi, Clin GastroenterolHepatol2011

Evolution de l’obésité en France

Histoire naturelle

Physiopathologie :stéatose hépatique

stéatose flux AG

oxydation AG

exportation AG (VLDL)

synthèse de novo

leptineLeptino

resistance

adiponectine

Obésité (masse grasse viscérale++)

insulinorésistance

lipolyse

hyper insulinémie

Alimentation riche en graisse

Graisses saturées

index glycémique

Physiopathologie: de la stéatose à la stéatohépatite

Adiponutrine : famille enzymatique du métabolisme lipidique

Localisation : tissus adipeux, foie++ Intervient dans la l’hydrolyse et la synthèse

des triglycérides Stimulée par l’insuline et le glucose

Polymorphisme genetique de PNPLA3 (patatin like phospholipase domain)

Pariente A, Hepato Gastro 2011

590 malades ayant une stéatopathie métabolique◦ 253 italiens◦ 321 anglais

Groupe contrôle :◦ donneur de sang italiens sans stigmate de

stéatopathie métabolique Recherche du polymorphisme génétique

pour PNPLA3◦ Méthode par PCR

Etude italo-anglaise

Pariente A, Hepato Gastro 2011

Résultats

Pariente A, Hepato Gastro 2011

Le polymorphisme de l’adiponutrine 3 associé :

◦ Existence d’une stéatose◦ Gravité des lésions élémentaires de stéatohépatite◦ Gravité de la fibrose

Homozygotie GG = risque multiplié par 3

Indépendamment des facteurs de risque métaboliques

Conclusion de l’étude

Pariente A, Hepato Gastro 2011

METHODES DIAGNOSTIQUES

Asymptomatique ou symptômes non spécifiques (asthénie, gène en hypocondre droit, somnolence diurne, hépatomégalie…)

Stéatose échographique Elévation inexpliquée des transaminases

◦ Situation la plus fréquente◦ ALAT>ASAT◦ <2N; rarement >5N

Elévation des GGT Hyperferritinémie (<1000 µg/l); CST < 45%

◦ Cytolyse hépatique◦ Hépatosidérose dysmétabolique

Circonstances diagnostiques

Echographie hépatique: stéatose>30% Scanner abdominal IRM hépatique

◦ Séquence en opposition de phase◦ Surcharge en fer

Spectroscopie de résonance magnétique◦ Quantifier le contenu hépatique en graisse◦ Détecte des stéatoses de 5%◦ Non réalisée en routine

Syndrome métabolique Score clinicobiologique (Stéatotest)

Marqueurs non invasifs de stéatose

Biopsie hépatique : le gold standardSeul outil diagnostic et permettant d’évaluer la fibrose

SteatohepatiteStéatose

Macro vacuole

+/- surcharge en fer hepatique

Biopsie hepatique et NASH

Kleiner DE et al. Hepatology 2005. Ratziu V et al. Gastroenterology 2005

Cout Morbi/mortalité Faux négatifs (risque de sous-éstimation) :

◦ Liés à l’observateur◦ Hétérogénéité de répartition des lésions histologiques

Limites de la PBH

Ratziu & Al, Gastroenterology, 2005

NASH TESTLe nash test combine: l'alpha2-macroglobuline, l’haptoglobine, l’apolipoproteine A1, la bilirubine totale, la ggt, la glycémie à jeun, les triglycérides, le cholestérol l’alat l’asat, paramètres ajustés sur l’age, le genre, le poids et la taille du patient.

Marqueurs non invasifs de stéatohépatite

N0: Pas de NashN1: Nash possible (borderline)N2: Nash

VPP 91% VPN 71% pour le NASH

Obésité Âge > 45 ans Sexe féminin Diabète de type II HTA Syndrome métabolique Insulinorésistance Plaquettes basses ASAT/ALAT > 1 Acide hyaluronique

Facteurs prédictifs de fibrose

Marqueurs non invasifs de fibrose

Fibrometre S

Marqueurs biologiques: ASAT, ALAT, glycémie, plaquettes

VPP : 88%VPN : 92%

Quantitatif

Qualitatif

Alpha 2 macroglobuline Haptoglobine Apolipoprotéine A1 Bilirubine totale GGT

Marqueurs non invasifs de fibrose

FIBROTEST

VPN 90% et VPP 73% pour fibrose avancée >F1

âge, hyperglycémie, BMI, plaquettes,albumine, AST/ALT.

Marqueurs non invasifs de fibrose

NAFLD SCORE

ANGULO ET AL. HEPATOLOGY, April 2007

BAAT SCOREBMI, âge, ALAT, TriglycéridesSi <1, VPN 100% pour une fibrose ≥ F2

RATZIU, Gastroenterology 2000

Seuil < -1,445 VPN 93% fibrose ≥ F2

BAARD SCORE BMI, ASAT/ALAT, diabète si ≤1, VPN 93% fibrose ≥ F3

HARRISON S.A, GUT 2008

Performance des tests

Calès, J Hepatol2009

Marqueurs non invasifs de fibroseEt le fibroscan..?

Exclu les formes sévères de fibrose ( ≤F2)

Wong et al. Hepatology 2010,51:454

10% d’échec

Démarche diagnostique

Patients à risque

Absence de foie gras

Foie gras

Stéatose isolée NASH

Absence de fibrose

Fibrose

Marqueurs de fibrose

Marqueurs de NASH

Marqueurs de stéatose

Marqueurs de fibrose

1. Rechercher un syndrome dysmétabolique2. Eliminer une consommation excessive

d’alcool3. Eliminer les causes de stéatose secondaire4. Rechercher et éliminer les autres causes

d’hépatopathie chronique5. Evaluer la gravité6. Faire le bilan des comorbidités liées au

terrain7. Traiter8. surveiller

En pratique (1)

En pratique (2)

Serfaty. L, EASL, 2009

ELEVATION INEXPLIQUEE DES TRANSAMINASE

OUI NON

PBH

NASH

OUI NON

MARQUEURS DE FIBROSE

NON OUI

RHD + EXERCICE PHYSIQUE

NORMALISATION DES TRANSAMINASES

FACTEURS METABOLIQUES/ STEATOSE ECHOGRAPHIQUE

NONOUI

SUIVI

≤F2 >F2

TRAITEMENTS/ETUDE

TRAITEMENTS

Traitement de l’obésité◦ Exercice physique◦ Prise en charge nutritionnelle◦ +/- Chirurgie bariatrique

Médicaments Traiter tous les composants du syndrome

métabolique individuellement Traiter une éventuelle surcharge en fer

associée (saignées) Supprimer les médicaments stéatogènes

Diminue :◦ L’insulinorésistance◦ Le syndrome métabolique◦ La stéatose◦ Les transaminases

Pas d’effets sur les lésions de stéatohépatite, ni sur la fibrose

Activité physique modérément intense (au moins 150 min /sem)

Au moins 75 min/sem d’activité physique intense (recommandation EASL)

Activité aérobie ++

Lutter contre l’inactivité

Exercice physique

Exercice physique

Promrat & Al, Hepatology 2010

Diminuer l’apport lipidique (AG saturés+++) Privilégier les glucides à faible IG Limiter la consommation de fructose et saccharose Consommer plus de fruits et légumes (riches en anti

oxydants) Limiter ou arrêter la consommation d’alcool (pas + de 1

verre/j) Privilégier les régimes peu restrictifs ( moins de rechute) Régime hypocalorique

Objectifs : perte de poids de 7% à 10% Perte de 0,5Kg/sem

PEC nutritionnelle

Efficacité des règles hygiéno-diététiques

Café et NASH

Cadden IHS et al. APT 2007. Van Dam RM, Feskens EJ. Lancet 2002. Tuomilehto J et al. HEPATOLOGY 2008

Café et NASH

Tillman, EASL 201110,98

Et l’alcool ?

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

Abstinents Vin Bière Spiritueux Mixte

Dunn & Al, Hepatology 2008

Prévalence de la stéatose

Traitements pharmacologique de la NASH

Insulinosensibilisants : - Glitazones- Metformine- Inhibiteurs des CB1 (Rimonabant®)

Amélioration de l’insulinorésistance

Hépatoprotecteurs :- AUDC (Delursan®)- Antioxydants- Agents cytoprotecteurs- Agents anti apoptotiques- Agents anti inflammatoire

Amélioration de l’atteinte hépatique

?

?

Ratziu, Clin Liv Dis 2009

Diminue :◦ L’insulinorésistance◦ Les transaminases◦ La stéatose

Etudes contradictoires sur les lésions histologiques

Aucune étude n’a montré d’effet bénéfique sur la fibrose

Effets secondaires : prise de poids, complications cardio vasculaires, des fractures.

Retrait du marcher : 2010 ROZIGLITAZONES2011 PIOGLITAZONES

Glitazones

Pais, Moraru, Ratziu, Therap Adv Gastroenterology, 2011.

Essai randomisé multicentrique français contrôlé en double aveugle de l’UDCA fortes doses pendant 12 mois VS placebo

Critères d’inclusions : NASH confirmée histologiquement, ALAT>50 UI/l

192 patients préscreenés, 126 randomisés Critères de jugement principal: baisse des ALAT

HD-UDCA : étude Ratziu

Delursan ® (28-35 mg/Kg/j) n = 62

Placebo n = 64

126 randomisation

Ratziu V, EASL 2009

HD- UDCA : étude Ratziu

Ratziu, J Hepatology, 2011

Des études contradictoires

HD-UDCA + VIT E

Dufour, Clin Gastroenterol Hepatol 2006

Aucun médicament spécifique de la stéatopathie métabolique n’a à l’heure actuelle démontré son intérêt au long cours….

Des nouvelles molécules prometteuses en cours d’evaluation.

Des traitements spécifiques?

Ratziu & Al, J Hepatology, 2010

Aucune étude n’a formellement démontré d’effet bénéfique des saignées en cas d’hépatopathie stéatosique métabolique…

En cas d’hépatosidérose métabolique :

◦ amélioration de l’insulino-résistance◦ Saignées : 300 à 450ml/15J objectif ferritinémie < 50-100µg/l

Que faire en cas d’hyperférritinémie?

Le FGNA est l’hépatopathie chronique la plus fréquente Intimement lié à l’insulinoresistance, l’obésité et le

syndrome métabolique Stéatose pure = bon pronostic Stéatohépatite = histologique La fibrose définie le pronostic Intérêt des marqueurs de fibrose non invasifs en

pratique courante La base du traitement repose sur celui de l’obésité et de

l ’insulinoresistance L’utilité des traitements médicamenteux n’est pas

clairement établie La prise en charge doit être multidisciplinaire

Conclusion