Attitude pratique en cas d’élévation des transaminases

• Quelques remarques sur les transaminases• Evaluation de transaminases élevées• Quelques situations moins fréquentes

Transaminases

• ASAT: aspartate aminotransférase; enzyme présente dans le cytosol et les mitochondries; se trouve dans le foie, les muscles, le cœur, les reins, le cerveau et le pancreas

• ALAT: alanine aminotransférase; enzyme présente dans le cytosol; relativement spécifique du foie

Transaminases

ASAT et ALAT participent à la néoglucogénèse en catalysant le transfert de groupes aminés de l’acide aspartique ou de l’alanine à l’acide ceto-glutarique afin de produire de l’acide oxalo-acétique et de l’acide pyruviqueUne augmentation de l’activité de ces 2 enzymes est due à une libération à partir de cellules hépatiques endommagées

Transaminases élevées

Rapport ASAT/ALAT:• <1 dans la majorité des lésions hépatiques aiguës• >2 dans l’hépatite alcoolique (déficit en pyridoxine

fréquent dans l’alcoolisme; or le pyridoxyl 5’-phosphateest une coenzyme nécessaire pour l’ALAT et, dans unemoindre mesure, également pour l’ASAT

• >2 parfois dans la cirrhose, quelle que soit l’étiologie• >4 dans l’hépatite de Wilson fulminante (clinique

appropriée)

Transaminases élevées

Quelques situations particulières:• Elévation extrême des transaminases (>2’000 U) se

voit dans l’hépatite virale aiguë, les lésions ischémiques, médicamenteuses ou toxiques du foie

• Elévation élevée et transitoire (>2’000 U pendant 24 à 72 heures) se rencontre dans l’obstruction cholédocienne. Un diminution ne signifie pas que l’obstacle a disparu

Transaminases

Quelques situations particulières:• L’insuffisance rénale peut faussement diminuer le taux

des ASAT• Rarement l’ASAT peut exister à l’état de macro-enzyme

liée à une immunoglobuline, habituellement l’IgG:élévation persistante de l’ASAT

Transaminases

Que faire en pratique en présence d’une élévationdes transaminases ?

Transaminases

Que faire en pratique en présence d’une élévationdes transaminases ?

Répéter le dosage !

Elévation des transaminases

Etude de Daniel et al, 19991’124 patients consécutifs référés pour élévationchronique des transaminases:81 (7%) patients sans cause définie à l’élévation destransaminases ont eu une biopsie hépatique:

- 41 avaient une stéatose- 26 avaient un NASH- 2 avaient une cirrhose- 8 avaient une histologie normale

Investigation de transaminases modérément augmentées

Anamnèse +examen clinique

POSITIFSérologies virales,

fer, saturation, ferritine

Symptômes +/-signes d’affections hépatiques

NÉGATIFOUI

NONOUIPrésence d’une cause réversible

(alcool, obésité, médicaments)NON

Normalisation des transaminases

à la suite d’une intervention(réduction pondérale,

abstinence…)

Chercher d’autresmarqueurs :

caeruloplasmine, auto-anticorps,α-antitrypsine.

NON

OUI

Evaluation complémentaire :imagerie, biopsie si indiquée Observation

Transaminases élevées

Anamnèse:• Durée de la perturbation• Médicaments, y compris médicaments obtenus sans prescription,

médicaments à base d’herbes• Alcool, exposition à des toxiques• Transfusions, voyages, • Provenance des patients (shistosomiase et malaria sont des

causes fréquentes de transaminases élevées en Egypte et enAfrique)

• Consommation de drogues• Symptômes associés

Consommation de médicaments

→ Consommation de médicaments de 492 Danois âgés de plus de 75 ans.

→ En moyenne prise de 4.2 médicamentsprescrits et de 2.5 non-prescrits.

→ Seulement 3% sans médicaments

→ Le médecin traitant n‘avait pasconnaissance de 25% des médicamentsprescrits (par un autre médecin). 0

2

4

6

8

10

12

14

Pe

rso

nn

es

0 2 4 6 8 10 12 14

n médicaments

Hommes Femmes

Europ J Clin Pharmacol 56:501, 2000J.F.Dufour

Transaminases élevées et médicaments

Pratiquement presque tous les médicaments peuvent provoquerune élévation des transaminasesParmi les plus fréquents:• Antibiotiques (penicillines synthétiques, ciproxine, nitrofurantoïne,

ketoconazole, fluconazole, isoniazid)• Antiépileptiques (phenytoïne, carbamazepine)• Inhibiteurs de la HMG-coA réductase (simvastatine, pravastatine,

lovastatine• Sulfonylurées

Phytothérapie et hépatotoxicité

Pendant longtemps les plantes médicinales ont jouid’une réputation d’inocuité totaleL’hépatotoxicité de certaines plantes médicinales nefait désormais plus aucun doutePremiers cas avec issue fatale ont été rapportés il y a près de 30 ansL’incidence de cas d’hépatotoxicité en rapport avecles herbes chinoises a été estimée entre 0.2 et 1%(J Gastroenterol Hepatol 2000;15:1093)

Phytothérapie et hépatotoxicité

Liv 52: extraits de plusieurs plantes; destiné à améliorer lestests hépatiques; retiré du commerce aux USA.Jin Bu Huan: lycopodium serratum; propriétés sédatives etanalgésiques; hépatites aiguës sévères.Kava: piper methysticum; propriétés anxiolytiques; hépatitesaiguës à fulminantesAlcaloïdes de la pyrrolizidine: traitement de l’arthrite; maladieveino-occlusiveExtraits hydro-alcooliques du thé vert: camellia sirensis;asthénie, état fébrile; hépatites mixtes

LIV 52 chez des patients aveccirrhose alcoolique

• Etude randomisée Liv 52 versus placebo chez des patients avec cirrhose éthylique:

• Groupe 1: Child-Pugh 5-8; n=129• Groupe 2: Child-Pugh 9-12; n=59• Mortalité statistiquement plus élevée dans le groupe 2

sous LIV 52 que sous placebo

Fleig et al J Hepatol 1997; 26 (suppl 1)127

Le 24 avril 1884 Sigmund Freudachetait son premier gramme de cocaïne à la pharmacie locale.Ce ne devait pas être le dernier!

Drogues et abus de substances

• Cocaïne: vasoconstricteur ischémie• 5-methoxy-3,4-methylenedioxymethamphetamine

(ectasy): deshydratation, hyperthermie • Phencyclidine (poussières des anges):

anesthésique i/v utilisé jusqu’en 1965; HTA, tachy-cardie,sudation

• Colles contenant du toluène• Trichloroéthylène, chloroforme

Investigation de transaminases modérément augmentées

Anamnèse +examen clinique

POSITIFSérologies virales,

fer, saturation, ferritine

Symptômes +/-signes d’affections hépatiques

NÉGATIFOUI

NONOUIPrésence d’une cause réversible

(alcool, obésité, médicaments)NON

Normalisation des transaminases

à la suite d’une intervention(réduction pondérale,

abstinence…)

Chercher d’autresmarqueurs :

caeruloplasmine, auto-anticorps,α-antitrypsine.

NON

OUI

Evaluation complémentaire :imagerie, biopsie si indiquée Observation

Prévalence de mutations de HFE en Suisse

• 10% de la population porte la mutation C282Y• Probabilité que 2 porteurs hétérozygotes se marient

0.1x0.1=0.01• Hérédité autosomale récessive: 1/4 des enfants +/+

Probabilité d‘hémochromatose: 1/400• Chez nos patients C282Y est responsable de 87% des

cas. Les autres sont des compound hétérozygotes(H63D + C282Y) ou ont des mutations d‘autres gènes(TF-Récepteur, Ferroportin)

Screening pour l’hémochromatose héréditaire

• Screening au moyen de la saturation de latransferrine est rentable en cas de prévalence > 3/1000 et de pénétrance > 40 % (Arch. Int. Med.154: 769)

• Pour les membres de la famille: test génétiquemoins cher que les paramètres du fer (Ann. Int.Med. 132: 261)

• Le screening de la population par test génétiquen’est pas recommandé

Biopsie et hémochromatose héréditaire• N’est plus nécessaire pour

établir le diagnostic

• Utile pour déterminer le stade de fibroseRecommandée si: – AST élevée– Ferritine> 1000– Hépatomégalie

• En cas de cirrhose: screening pour HCC (Sonographie et a-foetoproteine / 6 mois)

J.F.Dufour

Investigation de transaminases modérément augmentées

Anamnèse +examen clinique

POSITIFSérologies virales,

fer, saturation, ferritine

Symptômes +/-signes d’affections hépatiques

NÉGATIFOUI

NONOUIPrésence d’une cause réversible

(alcool, obésité, médicaments)NON

Normalisation des transaminases

à la suite d’une intervention(réduction pondérale,

abstinence…)

Chercher d’autresmarqueurs :

caeruloplasmine, auto-anticorps,α-antitrypsine.

NON

OUI

Evaluation complémentaire :imagerie, biopsie si indiquée Observation

Diagnostic d‘une consommation d‘alcool > 50 g/j à l‘aide des marqueurs biologiques

MCV

γGT

AST

ALL

100 75 50 25 0 -25 -50 -75 -100

Positive Valeur prédictive Negative

Suspicion de NASH: quand biopser?

Patients qui ont probablement plus qu’une stéatose:• Age>45 ans• BMI>30 kg/m2

• Elévation des transaminases• Hyperglycémie• Hyperlipidémie

Angulo et al Hepatology 1999;30:1356Ratziu Gastroenterology 2000;118:1120

Biopsie pour élévation des tests hépatiques

Etude prospective:354 biopsies pour élévationdes transaminases, de lagamma-GT ou de la PApendant plus de 6 mois

NASH ou stéatose: 66%Cirrhose: 6%Prise en charge modifiée: 18%

Skelly et al. J Hepatol 2001;35:195-199

Investigation de transaminases modérément augmentées

Anamnèse +examen clinique

POSITIFSérologies virales,

fer, saturation, ferritine

Symptômes +/-signes d’affections hépatiques

NÉGATIFOUI

NONOUIPrésence d’une cause réversible

(alcool, obésité, médicaments)NON

Normalisation des transaminases

à la suite d’une intervention(réduction pondérale,

abstinence…)

Chercher d’autresmarqueurs :

caeruloplasmine, auto-anticorps,α-antitrypsine.

NON

OUI

Evaluation complémentaire :imagerie, biopsie si indiquée Observation

Maladie de Wilson

Affection héréditaire (chromosome 13) caractérisée par un défaut d’élimination du cuivre dans la bile Présentation variable: atteinte hépatique chez les adolescents, troubles neuro-psychiatriques chez lesjeunes adultesManifestations cliniques rares avant 6 ans et après 30 ansPeut se présenter chez les patients asymptomatiquespar un élévation des transaminases

Maladie de Wilson

Diagnostic:Niveau 1: caeruloplasmine <200 mg/l chez 85%

des patientsanneau de Kayser-Fleischer

Niveau 2: cuivre urinaire de 24h >100 ugNiveau 3: cuivre hépatique >250ug/g

Hépatite auto-immune

Femmes (+++), adolescence ou ménopauseAsthénie, anorexie, amaigrissement, aménorrhéeNaevi stellaires, acnéHépatomégalieSplénomégalieHypergammaglobulinémie Auto-anticorps (antinucléaires, anti-muscle lisse,anti-LKM1)

Déficit en alpha1-antitrypsine

Alpha1-antitrypsine inhibe les protéases, spécialementl’élastaseAffection héréditaire: transmission autosomalerécessiveDiagnostic souvent méconnuOrganes touchés: foie et poumonsHépatite néonatale, cirrhose chez l’enfant et l’adulte.carcinome hépato-cellulaireEmphysème pulmonaire précoce

Autres causes plus rares

Maladie coeliaqueHyperthyroïdie, hypothyroïdieInsuffisance surrénalienneInsuffisance cardiaqueApnée du sommeil

Prévalence de test hépatiques anormauxdans la maladie coeliaque

• Les transaminases sont souvent élevées.

• Lésions hépatiques:– hépatite réactive– hépatite chronique– steatose– cirrhose

• 95 % se normalisent avec diète adéquate. 0

10

20

30

40

50

Bardella

Hagander

Dickey

Prévalence de la maladie coeliaque en cas d’élévation de l’ALT d’origine indeterminée

• 140 patients avec une élévation chronique de l’ALT inexpliquée

• 13 (9.2 %) anti-corps anti-endomysium positifs• 12 (8.5 %) atrophie villositaire

Bardella et al. (1999). Hepatology 29: 654-657

Dysfonction thyroïdienne

Hyperthyroïdie:ALAT élevées dans 23% des casASAT élevées dans 14% des casHypothyroïdie:Tests hépatiques modérément pathologiquesParfois ascite riche en protéines

Gürlek et al J Clinical Gastroenterology, 1997

Insuffisance surrénalienne

Associée dans 20 à 87% des cas à une élévationdes transaminasesSouvent avant le début des symptômesNormalisation des transaminases en 1 semaine soussubstitution stéroïdienne

Olsson Rg et al Am J Gastroenterol 1990Boulton R et al Gastroenterology 1995

Prévalence de tests hépatiques anormaux en cas d’insuffisance cardiaque

Richman et al Am J Med 1961Lau et al Am J Cardiol 2002

Syndrome d’apnée du sommeil

40 patients obèses avec syndrome d’apnée du sommeil; 14 (35%) avec transaminases augmentées

Avant traitement Après traitementASAT le matin 39 + 28U/l 34 + 24U/lASAT après-midi 34 + 20U7l 32 + 20U/l

Sensibilité augmentée des hépatocytes à l’hypoxie dansla stéatose?

Chin et al Am J Med 2003;114:370

Attitude pratique en cas d’élévation des transaminases

En résumé l’anamnèse joue un rôle très importantdans l’investigation de transaminases élevée(On ne trouve que ce que l’on cherche!)L’anamnèse permet, associée à des examens delaboratoire bien choisis, de poser un diagnosticdans la majorité des casLes cas non élucidés seront adressés à un centred’hépatologie où un biopsie hépatique seraéventuellement pratiquée

Investigation de transaminases modérément augmentées

Anamnèse +examen clinique

POSITIFSérologies virales,

fer, saturation, ferritine

Symptômes +/-signes d’affections hépatiques

NÉGATIFOUI

NONOUIPrésence d’une cause réversible

(obésité, alcool, médicaments)NON

Normalisation des transaminases

à la suite d’une intervention(réduction pondérale,

abstinence…)

Chercher d’autresmarqueurs :

caeruloplasmine, auto-anticorps,α-antitrypsine.

NON

OUI

Evaluation complémentaire :imagerie, biopsie si indiquée Observation

Investigation de transaminases modérément augmentées

Anamnèse +examen clinique

POSITIFSérologies virales,

fer, saturation, ferritine

Symptômes +/-signes d’affections hépatiques

NÉGATIFOUI

NONOUIPrésence d’une cause réversible

(obésité, alcool, médicaments)NON

Normalisation des transaminases

à la suite d’une intervention(réduction pondérale,

abstinence…)

Chercher d’autresmarqueurs :

caeruloplasmine, auto-anticorps,α-antitrypsine.

NON

OUI

Evaluation complémentaire :imagerie, biopsie si indiquée Observation

Prévalence de sprue en cas d’élévation de l’ALTd’origine indeterminée

Bardella et al. (1999). Hepatology 29: 654-657

0

5

10

15

20

25

EtOH PBC PSC AIH CHC

Sjöberg Volta IgG Volta IgA

• 140 patients avec une élévationchronique de l’ALT inexpliquée

• 13 (9.2 %) anti-corps anti-endomysium positifs

• 12 (8.5 %) atrophievillositaire

J.F.Dufour

Transaminases élevées et médicaments

• Paracetamol: sûr à des doses de1-4g; risque d’atteinte sévère à partir de 15g; risque élevé à partir de 2-6g chez les alcooliques

• Acide valproïque: hépatotoxicité surtout chez l’enfant; toxicité potentialisée par l’administration d’un autre anti-épileptique; pas de relation avec la dose

• Etretinate: retinoïde de synthèse utilisé en dermatologie; tests pathologiques chez 10-25% des patients; dose dépendance; en cas d’élévation de l’ALAT à plus de 2xN: stop car demie vie est de 100 jours; relation avec la dose?

• Disulfiram: rarement associé à une hépatite aiguë qui peut occasionellement causer une insuffisance hépatique aiguë

Transaminases élevées et médicaments

• Isoniazide: une hépatite se développe dans 2.1%0; 5-10% des cas sont mortels; risque augmenté avec l’âge et la consommation d’alcool; pas de relation avec la dose

• Ketoconazole: élévation des enzymes chez 5-17% des patients; hépatite chez 7.9/100’000; pas de relation avec la dose

• Nitrofurantoïne: perturbation des test hépatiques fréquente les premières semaines; fréquence des lésions hépatiques: 0.3-3/100’000; pas de relation avec la dose

• Traitements antiretroviraux: nucléoside et nucléotides qui bloquent la reverse transcriptase; zidovudine et didanosine les plus fréquemment impliquées dans les études cliniques

Interprétation du taux de ferritine

• Ferritine élevée + fer augmenté- hémochromatose- lésion hépatique aiguë

+ fer abaissé- maladie aiguë

• Ferritine normale + fer abaissé- maladie chronique

• Ferritine abaissée + fer abaissé- déficit en fer

Elévation des transaminases

Etude de Kundrotas et Clement, 199319’877 recrues de l’US Air Force99 (0.5%) avec ALAT élevéesSur les 99 seulement 12 ont eu un diagnostic précis:

- 4 hépatites B- 4 hépatites C- 2 hépatites auto-immunes- 1 cholelithiase- 1 appendicite