Anti-thrombotiquesAnti-thrombotiquesaux urgencesaux urgences

21/02/201221/02/2012

Pr Emile FERRARIPr Emile FERRARI

Dr Denis DOYENDr Denis DOYEN

Cardiologie CHU NICECardiologie CHU NICE

Bases de l’hémostase

3 étapes

• Lors effraction vasculaire, 3 étapes pour permettre une bonne cicatrisation :

- Hémostase primaire : formation clou plaquettaire

- Hémostase secondaire : formation caillot fibrine

- Hémostase tertiaire : dissolution caillot de fibrine

ADHESION DES PLAQUETTES ADHESION DES PLAQUETTES AU SOUS-ENDOTHELIUM AU SOUS-ENDOTHELIUM

ACTIVATION DES PLAQUETTES :ACTIVATION DES PLAQUETTES :CHANGEMENT DE FORMECHANGEMENT DE FORME

Plaquettes état basalPlaquettes état basal Plaquettes activéesPlaquettes activées clou plaquettaire clou plaquettaire

Formation du caillot de fibrine = cascade de la coagulation

Caillot de fibrine

3 étapes = 3 cibles thérapeutiques

- Hémostase primaire : formation clou plaquettaire anti-agrégants plaquettaires

- Hémostase secondaire : formation caillot fibrine anti-coagulants

- Hémostase tertiaire : dissolution caillot de fibrine thrombolyse

Anti-vitamines Anti-vitamines KK

Anticoagulant oraux (« anti-caillot de fibrine »)Anticoagulant oraux (« anti-caillot de fibrine »)Warfarine (Coumadine®)Warfarine (Coumadine®)

« Mort aux rats »« Mort aux rats »

AVKAVK Demi-vieDemi-vie durée Cp durée Cp

Demi-vie courteDemi-vie courteAcenocoumarol (Sintrom®)Acenocoumarol (Sintrom®) 8-9h8-9h 48-96 48-96 1 et 1 et

44

Phénindione (Pindione®)Phénindione (Pindione®) 5-105-10 24-48 24-48 50 50

Demi-vie longueDemi-vie longueTioclomarol (Apegmone®)Tioclomarol (Apegmone®) 2424 48-72 48-72 4 4

Fluindione (Previscan®)Fluindione (Previscan®) 3030 48 20 48 20

Warfarine (Coumadine®)Warfarine (Coumadine®) 35-4535-45 96-120 96-120 2 et 5 2 et 5

Quelle Quelle Surveillance Surveillance biologique?biologique?

Surveillance AVKSurveillance AVK

INR = INR = (( ------------ ------------ )) T Quick MaladeT Quick Malade

T Quick TémoinT Quick Témoin

ISIISI

- ISI = Index de sensibilité international caractéristique de la thromboplastine utiliséeISI = Index de sensibilité international caractéristique de la thromboplastine utilisée- Temps de Quick = Temps de coagulation d'un plasma oxalaté puis recalcifié en Temps de Quick = Temps de coagulation d'un plasma oxalaté puis recalcifié en

présence d'un excès de thromboplastineprésence d'un excès de thromboplastine

« INR cibles en « INR cibles en fonction du problème fonction du problème

? »? »

TVP et EPTVP et EP 2-32-3

FAFA 2-32-3

Valves mécaniquesValves mécaniques

• Saint-Jude aortique : 2,5 (2-3) Saint-Jude aortique : 2,5 (2-3)

• Bivalve CarboMedics aortique : 2,5 (2-3)Bivalve CarboMedics aortique : 2,5 (2-3)

• Disque inclinable Medtronic Hall aortique : 2,5 (2-3)Disque inclinable Medtronic Hall aortique : 2,5 (2-3)

• Disque inclinable ou Bi-valve mitral : 3 (2,5-3,5)Disque inclinable ou Bi-valve mitral : 3 (2,5-3,5)

• Valve mécanique + FA ou IDM ou FEVG altérée : 3 (2,5-3,5)Valve mécanique + FA ou IDM ou FEVG altérée : 3 (2,5-3,5)

+ Aspirine+ AspirineSalem and al, Chest, 2004Salem and al, Chest, 2004

Thrombogénicité des valves mécaniquesThrombogénicité des valves mécaniques

Valve à CageValve à Cage– Starr-EdwardsStarr-Edwards

Single leaflet tilting disk:Single leaflet tilting disk:– Bjork-Shiley Bjork-Shiley – Medtronik HallMedtronik Hall

Bileaflet tilting diskBileaflet tilting disk– St JudeSt Jude– CarbomedicsCarbomedics

Mitrale >> Aorte

Nouveau score FA : CHANouveau score FA : CHA22DSDS22 VAScVASc

ESC 2010

Stratégie anti-Stratégie anti-thrombotique en fonction thrombotique en fonction

du CHAdu CHA22DSDS22 VASc VASc

Estimation du risque Thrombo-embolique sans AVKEstimation du risque Thrombo-embolique sans AVK

Kearon C; Hirsh J N Engl J Med 1997; 336: 1506-11Kearon C; Hirsh J N Engl J Med 1997; 336: 1506-11

TVP à 1 mois de Trt

TVP après 2-3 mois

FA Isolée

FA à risque

Valve mécanique

40%

10%

< 5%/an

12-15%/an

8-12%/an

9-22%/an*

**DDouketis J Thromb Research 2003;108:3-18ouketis J Thromb Research 2003;108:3-18

Estimation du risque thrombotique sur Valve Estimation du risque thrombotique sur Valve mécaniquemécanique

Risque embolique Risque embolique (hypothèse 8-12%/an)(hypothèse 8-12%/an)

==

0.035% /jour0.035% /jour

==

0.35% / 10 jours0.35% / 10 jours

Risque embolique (hypothèse 9-22%/an)

=0.07% /jour

=0.7% / 10 jours

1 à 5% 1 à 5% de Complications de Complications

Hémorragiques graves / Hémorragiques graves / anan

Gestion d’un surdosage Gestion d’un surdosage en AVK ?en AVK ?

Surdosage Surdosage asymptômatiqueasymptômatique

HAS avril 2008

Hémorragies et Hémorragies et traumatismestraumatismes

HAS avril 2008

Attention: après Attention: après administration de Vit Kadministration de Vit K

Résistance aux AVK pendant Résistance aux AVK pendant un certain temps.un certain temps.

Problème : AVK pas actifs tout Problème : AVK pas actifs tout de suite (5 à 10 jours)de suite (5 à 10 jours)

Nécessité d’introduction Nécessité d’introduction d’héparine en parallèle pour d’héparine en parallèle pour

avoir une activitéavoir une activitéanti-coagulante immédiateanti-coagulante immédiate

= Relais AVK= Relais AVK

Délai d ’action Délai d ’action AVKAVKINRINR

44

33

22

11

J0J0 J2J2 J4J4 J6J6 J8J8 J10J10 J12J12 J14J14 J16J16

Fréquence Fréquence surveillance INRsurveillance INR

J0 à J 14J0 à J 14 J14 à J 30J14 à J 30 J30 à J 60J30 à J 60 J30 à J 60J30 à J 60

2X/Semaine 2X/Semaine 1X/Semaine 1X/Semaine 1X/ 2 Semaines 1X/ 2 Semaines 1X/ mois 1X/ mois

Les HéparinesLes Héparines

HNFHNFHBPMHBPM

FondaparinuxFondaparinux

Bonne conduite du relais héparine/AVK

Héparine IVHéparine IV

Chevauchement 4-5 j

AVKAVK2 INR > 2 2 INR > 2

[24h][24h]

de l’effet de l’effet ThérapeutiqueThérapeutique

TCA TCA

(Héparinémie)(Héparinémie)

de la de la ToxicitéToxicité

NumérationNumération

PlaquettesPlaquettes

Héparines / SurveillanceHéparines / Surveillance

Si SaignementSi Saignement

Sulfate de ProtamineSulfate de Protamine

1 mg de Protamine pour 1 mg de Protamine pour

100 U actives d’Héparine100 U actives d’Héparine

Héparines / SurdosageHéparines / Surdosage

SaignementsSaignementsThrombopénie à l’HéparineThrombopénie à l’HéparineOstéoporoseOstéoporoseAugmentation des TransaminasesAugmentation des TransaminasesAlopécieAlopéciePriapismePriapismeHypo-AldostéronismeHypo-Aldostéronisme

Héparines / Effets IndésirablesHéparines / Effets Indésirables

HBPMHBPM

Avantages des HBPM et Avantages des HBPM et fondaparinux sur HNFfondaparinux sur HNF

AFSSAPS 2009AFSSAPS 2009

Posologie HBPMPosologie HBPM

Fonction Fonction du risquedu risque en en préventionprévention

Fonction Fonction du poidsdu poids en Trt en Trt

AMM HBPMAMM HBPM

Prévention TVP/EP péri-opératoire et patient médicauxPrévention TVP/EP péri-opératoire et patient médicaux Traitement TVP/EP (ESC 2008) Traitement TVP/EP (ESC 2008)

(Enoxaparine/Tinzaparine/Daltéparine)(Enoxaparine/Tinzaparine/Daltéparine) SCA ST- (ESC 2008) (Enoxaparine/Dalteparine/Nadroparine)SCA ST- (ESC 2008) (Enoxaparine/Dalteparine/Nadroparine) SCA ST+ après thrombolyse et en cas de non reperfusion (ESC SCA ST+ après thrombolyse et en cas de non reperfusion (ESC

2008) 2008)

(Enoxaparine) mais bientôt dans tous les cas de figure (Etude (Enoxaparine) mais bientôt dans tous les cas de figure (Etude Atoll, Atoll,

2010)2010) Fibrillation auriculaire (ESC 2010) (Enoxaparine)Fibrillation auriculaire (ESC 2010) (Enoxaparine) Porteurs de prothèses valvulaires mécaniques (ACC CHEST 2004)Porteurs de prothèses valvulaires mécaniques (ACC CHEST 2004) Femme enceinte : FA/TVP/EPFemme enceinte : FA/TVP/EP

Que surveiller lors d’un Que surveiller lors d’un traitement par HBPM ?traitement par HBPM ?

Surveillance de l ’efficacité Surveillance de l ’efficacité thérapeutique thérapeutique

(Activité anti-Xa) (Activité anti-Xa)

INUTILEINUTILE

dans la grande majorité des casdans la grande majorité des cas

Nécessité d’un Contrôle anti Nécessité d’un Contrôle anti Xa siXa si

Insuffisance RénaleInsuffisance Rénale Poids corporels “hors normes”Poids corporels “hors normes” Indication « Border line »Indication « Border line »

AFSSAPS 2009

AFFSAPSAFFSAPS

Pas d’HBPM CURATIF si Pas d’HBPM CURATIF si Clairance Creat < 30 ml/mnClairance Creat < 30 ml/mn

• Patient sous HNF à la SAP pour ttt EPPatient sous HNF à la SAP pour ttt EP• Une semaine après, douleur Une semaine après, douleur abdominale abdominale contrôle TDM : contrôle TDM :

thrombose extensive de la Veine Cave thrombose extensive de la Veine Cave InférieureInférieure

A quoi pensez vous?A quoi pensez vous?

TThrombopénies hrombopénies IInduites par nduites par l’l’HHéparineéparine

TIH Type ITIH Type I

TIH Type IITIH Type II

Numération Numération PlaquettairesPlaquettaires / ml/ ml

250 000

100 000

T. I. HT. I. HT. I. HT. I. H

J3-J4J3-J4J3-J4J3-J4 J5-J12J5-J12J5-J12J5-J12

81 %81 %thrombosesthrombosesveineusesveineuses

19 %19 %thrombosesthrombosesArtériellesArtérielles

4 x / 54 x / 5thrombosesthrombosesveineusesveineuses

Warkentin TE, Kelton JG Am J Med 1996;101:502-7Warkentin TE, Kelton JG Am J Med 1996;101:502-7

Complications Complications Thrombotiques Thrombotiques

des TIHdes TIH

Complications Complications Thrombotiques Thrombotiques

des TIHdes TIH

TIH: Quand y penserTIH: Quand y penser

Plaquettes chutent Plaquettes chutent de plus de 50% / à de plus de 50% / à

une valeur de une valeur de référenceréférence

Plaquettes chutent Plaquettes chutent < 150 000/mm3< 150 000/mm3

« Résistance » « Résistance » à à

l ’héparinel ’héparine

Complications Complications Thrombo-emboliques Thrombo-emboliques

sous héparinesous héparine« CIVD »« CIVD »

Nécrose cutanée Nécrose cutanée au relais au relais

Héparine/AVK Héparine/AVK

Une surveillance de la numération Une surveillance de la numération plaquettaire est recommandée : plaquettaire est recommandée :

- en cas de traitement par en cas de traitement par HNF sous-cutanée ou intraveineuse HNF sous-cutanée ou intraveineuse

avec une numération plaquettaire 2 fois par semaine pendant avec une numération plaquettaire 2 fois par semaine pendant

21 jours (Grade B) 21 jours (Grade B)

- en cas de traitement par HBPM en cas d’ en cas de traitement par HBPM en cas d’ administration administration

préalable de traitement par HNFpréalable de traitement par HNF ou en cas de ou en cas de traitement d’une traitement d’une

MTEV post-opératoireMTEV post-opératoire avec une numération plaquettaire 2 fois avec une numération plaquettaire 2 fois

par semaine pendant 1 mois (Grade C)par semaine pendant 1 mois (Grade C)

- si une surveillance plaquettaire est préconisée si une surveillance plaquettaire est préconisée pendant 1 mois pendant 1 mois

et que le traitement héparinique est poursuivi, notamment chez les et que le traitement héparinique est poursuivi, notamment chez les

patients cancéreux avec un épisode de MTEV, une surveillance régulière patients cancéreux avec un épisode de MTEV, une surveillance régulière

systématique ne semble pas nécessaire au delà du 1er mois (Accord systématique ne semble pas nécessaire au delà du 1er mois (Accord

professionnel)professionnel)

Fondaparinux: ARIXTRA®

• Pentasaccharides• Partie purifiée d’une héparine• AMM:

– Prévention et Trt TVP/EP– Angor Instable/IdM

• CI si Insuf Rénale• Pas de thrombopénie• Attention aux posologies

Comment traitez vous une EP chez un patient qui présente un

cancer évolutif ?

• 3 à 6 mois d’HBPM au moins

• Puis 2 possibilités :

- Poursuite HBPM ou relais AVK au long cours jusqu’à guérison du cancer

- Ou arrêt de l’anticoagulation, à peser avec le risque hémorragique

Les nouveaux anti-thrombotiques

IIa

fibrine

facteurtissulaire

VIIaVa

Xa AT

FondaparinuxArixtra®

Rivaroxaban =Xarelto ®Apixaban

Nouveaux anticoagulants

Dabigatran… Pradaxa ®

HNFHBPM

Danaparoide

Rivaroxaban : Xarelto®

• Anti Xa Per os

• AMM Prevention TVP/EP en chirurgie Genou et hanche.

• Pas de test de surveillance

• Excellents résultats dans la TVP, FA (ROCKET-AF), et SCA

• En cours d’expertise dans l’EP

Dabigatran : Pradaxa®

• Anti IIa Per os

• AMM Prevention TVP/EP en chirurgie genou et hanche

• Pas de test de surveillance

• Superbes résultats dans la FA (Etude RELY)

• Et dans l’EP/TVP (Etude RE-COVER)

• En cours dans l’angor

Apixaban : Eliquis®

• Anti-Xa per os

• Meilleurs résultats dans la FA (ARISTOTLE) : amélioration AVC, saignements et mortalité

• Le plus prometteur

Bientôt la fin des AVK…

Les traitements Les traitements anti-thrombotiques anti-thrombotiques

des coronariens?des coronariens?

SCASCA

THROMBUS INTRA-CORONAIRE =THROMBUS INTRA-CORONAIRE =

clou plaquettaire (hémostase primaire) clou plaquettaire (hémostase primaire)

+ caillot de fibrine (hémostase secondaire)+ caillot de fibrine (hémostase secondaire)

Syndrome coronarien aigu

Rupture de plaque

Exposition facteur tissulaire

Hémostase primaire = agrégation

plaquettaire

Hémostase secondaire =

caillot de fibrine

Rupture brutale de plaque exposant lefacteur tissulaire à la circulation sanguine

ischémie brutale, angor de repos = SYNDROME CORONARIEN AIGU

ANTI-AGREGANTS PLAQUETTAIRESANTI-AGREGANTS PLAQUETTAIRES

(aspirine, prasugrel, ticagrelor)(aspirine, prasugrel, ticagrelor)

action contre le action contre le clou plaquettaireclou plaquettaire

ANTI-COAGULANTSANTI-COAGULANTS

(héparine, HBPM, fondaparinux)(héparine, HBPM, fondaparinux)

action contre le action contre le caillot de fibrinecaillot de fibrine

SCA ST-SCA ST-

Traitement complet Traitement complet Mais pas quand diagnostic Mais pas quand diagnostic

incertainincertain (ECG per-critique normal++) (ECG per-critique normal++)

Quels anti-agrégants Quels anti-agrégants plaquettaires ?plaquettaires ?

AspirineAspirine

Récepteur FibrinogeneRécepteur Fibrinogene

Récepteur Récepteur Thiénopyridine Thiénopyridine

Récepteur Récepteur Aspirine Aspirine

Blocage du recepteur

Plaquette

Thiénopyridine : Clopidogrel, Ticagrelor, Thiénopyridine : Clopidogrel, Ticagrelor, PrasugrelPrasugrel

Récepteur FibrinogeneRécepteur Fibrinogene

Récepteur Récepteur Thiénopyridine Thiénopyridine

Récepteur Récepteur Aspirine Aspirine

Blocage du recepteur

Plaquette

Justification à une « polythérapie »Justification à une « polythérapie »

Récepteur FibrinogeneRécepteur Fibrinogene

Récepteur Récepteur Thiénopyridine Thiénopyridine

Récepteur Récepteur Aspirine Aspirine

Blocage du recepteur

Plaquette

Actions complémentaires de l’aspirine et

des thiénopyridines

bi-antiagrégation

plaquettaire

AspirineAspirine++++++++++

Aspirine vs Héparine dans l’angor Aspirine vs Héparine dans l’angor instableinstable

AspirineAspirine

Réduction risqueRéduction risque

56%56%

HéparinesHéparines

Réduction risqueRéduction risque

29%29%

Theroux P et al: N Engl J Med 1988;319:1105-11Theroux P et al: N Engl J Med 1988;319:1105-11et pourtant..

ISIS-2 : Streptokinase vs Aspirine ds ISIS-2 : Streptokinase vs Aspirine ds SCA ST+SCA ST+

BMJ 1998

- 29 DC sur 1000 pts traités

- 26 DC sur 1000 patients

traités

- 55 DC sur 1000 pts traités

Clopidogrel, Prasugrel, TicagrelorClopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor

Récepteur FibrinogeneRécepteur Fibrinogene

Récepteur Récepteur Thiénopyridine Thiénopyridine

Récepteur Récepteur Aspirine Aspirine

Blocage du recepteur

Résultats d’efficacitéRésultats d’efficacitéCritère de jugement principalCritère de jugement principal

00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212Suivi en moisSuivi en mois

Traitement Traitement conventionnelconventionnelClopidogrel + Traitement conventionnelClopidogrel + Traitement conventionnel

% décès vasculaire, IDM ou AVC )% décès vasculaire, IDM ou AVC )

00

1010

1414

1212

44

88

66

22

20% RRR20% RRRpp=0.00009=0.00009n=12,562n=12,562

20% RRR20% RRRpp=0.00009=0.00009n=12,562n=12,562

CURE study

Problème du ClopidogrelProblème du Clopidogrel

25% de 25% de RésistanceRésistance

Le Clopidogrel est une prodrogue qui a besoin d’être Le Clopidogrel est une prodrogue qui a besoin d’être métaboliséemétabolisée

polymorphismes « fainéants » du CYP450 polymorphismes « fainéants » du CYP450 (CY2C19)(CY2C19)

Clopidogrel ==> non ou moins métaboliséClopidogrel ==> non ou moins métabolisé

« Mauvais répondeur » « Mauvais répondeur »

Patient non ou moins protégéPatient non ou moins protégé

Autres causes de diminution de l’activité du

Plavix

Diabète +++Certains traitements (IPP)

Solution = nouvelles Solution = nouvelles thiénopyridinesthiénopyridines

Prasugrel (EfientPrasugrel (Efient®)®)

Ticagrelor (Brilique®)Ticagrelor (Brilique®)

Platelet inhibition : Clopidogrel vs Prasugrel

J.Jabukowski . CRT 2007

PrasugrelPrasugrel

• 80 % de plaquettes inhibées en 30 minutes contre 80 % de plaquettes inhibées en 30 minutes contre 40% avec le Clopidogrel40% avec le Clopidogrel

• Moins de thrombose intra-stentMoins de thrombose intra-stent

• 3 contre-indications : AVC, âge>75 ans, poids<60 kgs3 contre-indications : AVC, âge>75 ans, poids<60 kgs

• Meilleure indication : diabétique (qui est la population Meilleure indication : diabétique (qui est la population la plus résistante au Clopidogrel)la plus résistante au Clopidogrel)

• Pb : liaison irréversible avec la plaquette donc en cas Pb : liaison irréversible avec la plaquette donc en cas de saignement, l’effet ne disparaitra que lorsque la de saignement, l’effet ne disparaitra que lorsque la plaquette mourra (environ 7 jours) plaquette mourra (environ 7 jours)

TicagrelorTicagrelor

• Même efficacité que le Prasugrel sur Même efficacité que le Prasugrel sur l’inhibition plaquettairel’inhibition plaquettaire

• Mais liaison réversible : donc en cas Mais liaison réversible : donc en cas de saignement, l’effet du Ticagrelor de saignement, l’effet du Ticagrelor disparaît en 24-48Hdisparaît en 24-48H

• Anti-agrégant prometteur, a l’AMM Anti-agrégant prometteur, a l’AMM mais pas encore commercialisémais pas encore commercialisé

2ème partie du traitement anti-thrombotique du

SCA :

ANTICOAGULANTS

(lutte contre le caillot de fibrine)

HNF vs HBPM dans l’Angor InstableEssence Study

Cohen M et al N Engl J Med 1997;337:447-452.

2525

2020

1515

1010

55

00

11 55 1010 1515 2020 2525 30 jours30 jours

% récidives*% récidives*

Heparine non fractionnéeHeparine non fractionnée

EnoxaparineEnoxaparine

*décès; IdM; récidive d’angor*décès; IdM; récidive d’angor

p=0.02p=0.02

EnoxaparineEnoxaparine

– Bolus I.V: 30 mgBolus I.V: 30 mg

– 1 mg/kg S.C. Toutes les 12 heures 1 mg/kg S.C. Toutes les 12 heures

– 1ere dose S.C. immédiatement 1ere dose S.C. immédiatement aprèsaprès Bolus I.V Bolus I.V

…….Dose d’Enoxaparine.Dose d’Enoxaparine

Attention si Insuffisance rénale

ESC 2010

ESC 2010

Thrombolyse dans le SCA

Thrombolytiques

• Streptokinase: Streptokinase ®

• Altéplase: (rtPA) Actilyse ®

• Rétéplase: Rapilysin ®

• TNK-tpa: Metalyse ®

ESC 2008

Délais de thrombolyse (ESC 2010)

ESC 2010