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Academie Vet Nov04 - 1
Du contrôle antidopage au contrôle des médications
chez le chevalPL Toutain
Novembre 2004
E C O L EN A T I O N A L EVETERINAIRE
T O U L O U S E
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Politique du contrôle antidopage
• Objectifs généraux : reflètent les Valeurs– équité des compétitions– bien-être animal– sélection / élevage
• Buts opérationnels à atteindre– détecter les substances qui pourraient affecter les
performances (ex.: médicaments) ou être contraires aux Valeurs des Institutions (produits illicites…)
• Politique du « zéro tolérance » : toute substance détectée est déclarée
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La politique du « zéro tolérance » et ses limites vis-à-vis du contrôle
des médications
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Les limites de la politique du “zéro tolérance”
Nécessité de limiter la sensibilité des outils analytiques pour rechercher les traces résiduelles de médicament
!
(ng/mL)
10
1.0
0.1
20 50 100 Temps (jours)
5 h
2 jours
20 jours
Temps de demi-vie
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Question posée aux Autorités
• Nécessité de distinguer 2 types de contrôles:
Contrôle
Exposition
Effets (résiduels)
Substances illicites
Contrôle des médications
Pas de limitation analytique
Limitation analytique
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Question posée aux Autorités
• Comment réaliser un contrôle des médications sans avoir à déclarer comme positifs des échantillons ayant des concentrations résiduelles de médicament et sans signification pharmacologique?
Ne pas interférer avec les bonnes pratiques vétérinaires
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Les réponses possibles
• Par induction– on fixe le délai d’attente désirable– on regarde les concentrations
correspondantes
• Par déduction– on fixe les concentrations sans signification
thérapeutique– on estime les délais d’attente
détermination des LOD (LOQ) analytique etc.
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Pays participant à la réforme
France Allemagne
Irlande Italie
Grande Bretagne
Pays participant au programme de recherche
Hong Kong Afrique du Sud
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The European Horserace Scientific Liaison Committee
(EHSLC)
• Question européenne - 1998
• Nécessité d’harmonisation des décisions et de subsidiarité dans les recherches
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Question posée par l ’EHSLC en 1998
• Quel doit être l ’ordre de grandeur des limites de détection (limites de quantification) des techniques analytiques
pour réaliser un contrôle des effets (et
non des seules expositions) ?
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La réponses européenne
Par déduction
• Une détermination des LOD et LOQ analytiques désirable dans le cadre de l’approche conceptuelle dite PK/PD
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Qu’est ce que l’approche PK/PD
PK/PD
PK PD
Doseconcentration plasmatique
RéponseCorps Récepteur
Dose exposition effets réponse
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Une relation PK/PD fondamentale
Dose thérapeutique =
pour une administration IV, la biodisponibilité = 1
Clairance corporelle x concentration therapeutique
Biodisponibilité
PD
PK
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La vue PK/PD du contrôle des médications
• Comment évaluer les effets résiduels d’un médicament ?
IV, PO, SQ, IMconcentration plasmatique
Réponse
Directement
Urine : matrice de substitution du plasma
Metabolite analyte de substitution du principe actif
Biophase
Indirectement
Critère de substitution
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La vue PK/PD du contrôle des médications
Biophase
IV, PO, SQ, IMconcentrations plasmatiques
Réponse
administration locale
L’exposition est un marqueur de l’administration
L’exposition gouverne les effets
Biophase
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Conditions d’application de l’approche PK/PD
1/ Les concentrations plasmatiques doivent être la variable contrôlant (gouvernant) les effets
2/ Les dynamiques temporelles des profils de concentration plasmatique et des effets doivent être relativement bien synchronisés
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Les concentrations plasmatiques peuvent-elles être un critère de substitution des effets pour le contrôle des
médications?
• AINS
Acceptable
Souvent les effets suivent les concentrations
• Effets à long terme• (stéroïdes…)
Non acceptable
Eff
ect
• Analgésiques / anesthésiques
• Médicaments du système cardiovasculaire
Pla
sma
co
nce
ntr
ati
on
s Idéale
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L’approche PK/PD pour déterminer les concentrations plasmatiques ou urinaires sans signification
Les 3 étapes :
1: concentration plasmatique “efficace” (Effective plasma concentration: EPC)
2: concentration plasmatique sans signification biologique (Irrelevant plasma concentration: IPC)
3: concentration urinaire sans signification biologique (Irrelevant urine concentration: IUC)
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Une relation PK/PD fondamentale
Dose thérapeutique =
pour une administration IV, la biodisponibilité = 1
Clairance corporelle x concentration therapeutique
Biodisponibilité
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Etape 1 : calcul des concentrations plasmatiques efficaces (EPC)
dose efficace = clairance plasmatique x EPC
EPC = Dose Efficace (Thérapeutique)
clairance plasmatique
dose usuelle pour l’intervalle de dosageclairance plasmatique sur l’intervalle de dosage
EPC =
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Difficultés pour calculer l’EPC
EPC=Dose usuelle par intervalle de dosage
clairance plasmatique pour l’intervalle de dosage
Connu pour de nombreux médicaments (robuste)
(Dose/AUC)
Pour l’effet pharmacologique le plus “critique”
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Etape 1 : exemple de la phénylbutazone
• Dose standard : 4.4 mg/kg/24 h
• Clairance plasmatique : 41 mL/kg/h
ou environ 1000 mL/kg/24 h
EPC = 4400 µg.kg-1.24h-1
1000 mL.kg-1.24h-1= 4.4 µg/mL
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EPC et puissance des anti-inflammatoires non-stéroïdiens
Elt
enac
Ket
op
rofe
ne
Ved
apro
fen
Dip
yro
ne
Flu
nix
ine
Mec
lofe
nam
ic
Ibu
pro
fen
Car
pro
fen
Ph
enyl
bu
tazo
ne
Sal
icyl
ate
Nap
roxe
n
1
10
100
1000
10000
100000
1 1 2.1 2.5 2.7 2.7 8.9 12.1 15.7 24.6 46.4Puissance =relative
ng
/mL
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Etape 2: calcul des concentrations sans signification biologique (IPC)
• L’IPC peut être obtenue à partir de l’EPC en appliquant un facteur de sécurité (SF) à l’EPC:
IPC = EPCSF
Comment sélectionner ce SF?!
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Etape 2: comment sélectionner le facteur de sécurité
SF
Les “valeurs”
La “Science”
Doit refléter le niveau de confiance que l’on veut avoir pour l’IPC
• forme de la relation dose-effet• pauvreté des données• classe des médicaments• variabilité inter-individuelle• médicaments ayant différents
niveaux de puissance pour différents effets
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Facteur de sécurité : la valeur par défaut
• Valeur par défaut : SF = 500
500 = 50 x 10
Pour transformer une EPC en IPC pour un cheval donné
Variabilité interindividuelle
PK3.3
PD3.3x
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Le facteur de sécurité : 50Emax
100%
2%
EC50 = EPCEC50
50
E = Emax * EC50/50
EC50 + EC50/50
Avec un SF=50, l’effet résiduel est d’environ 2% de l’effet thérapeutique à la dose recommandée
Eff
et (
%)
IPC =
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Etape 2 : le cas de la phénylbutazone
IPC = = = 8.8 ng/mL
en arrondissant : 10 ng/mL
Rem. 1: avec SF = 100 IPC = 50 ng/mL
Rem. 2: concentration sans effet sur la formation de TxB2 : 100 ng/mL (Lees et al., 1987)
EPC500
4400 ng/mL500
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Etape 3: détermination des concentrations urinaires sans signification biologique (IUC)
IUC = IPC x RSS
rapport des concentrations urinaires et plasmatiques à l’état “d’équilibre”
urine
Etat de pseudo-équilibre
Plasma
10
1
con
cen
trat
ion
(time)
Plasma
Urine
Rss = 10
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Etape 3: concentrations urinaires sans signification biologique (IUC): le cas de
la PBZ
• RSS = 1
• IUC = IPC x RSS
• IUC = 10 ng/mL x 1 = 10 ng/mL
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Détermination des IUC
• RSS est rarement rapporté et il doit être
estimé à partir de données ou figures
publiées dans la littérature
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Relation entre les concentrations urinaires et plasmatiques
• Les concentrations urinaires vont dépendre de 2 facteurs– la quantité de médicament éliminée par les urines ( une
propriété du médicament)
– le volume des urines (une propriétés du cheval)
• cette relation peut être rendue ambiguë par différents facteurs– ex.: pH urinaire pour la PBZ
• L ’urine n ’est pas une matrice idéale pour le contrôle des effets
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Ratio IUC/IPCm
etha
done de
tom
idin
e
phen
ylbu
tazo
ne
napr
oxen
caffe
ine de
xam
etha
sone
guai
phen
esin
acep
rom
azin
e
clen
bute
rol
DM
SO theo
brom
ine
ibup
rofe
n
mep
erid
ine
fluni
xine
meg
lum
ine
salic
ylat
e
code
ine
keta
min
e
furo
sem
ide
dipy
rone
buto
rpha
nol
glyc
opyr
rola
te
mor
phin
e
hord
enin
e
keto
prof
en
pent
azoc
ine
hept
amin
ol
0.1
1
10
100
1000
10000
Rapport IUC/IPCEn général IUC > IPC
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Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC
1- en calculant les quantités résiduelles de médicament correspondant à l’IPC
2- en calculant un délai d’attente minimal (WT)
3- en comparant les IUC et IPC aux performances actuelles des outils analytiques (LOQ, LOD)
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Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC
• La quantité résiduelle (RA) de médicament est égale à– RA = IPC x volume de distribution
– devrait être inférieure 1% de la dose recommandée en thérapeutique
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Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : le cas de la
phénylbutazone
– IPC = 10 ng/mL– Varea = 0.15 to 0.37 L/kg– dose usuelle = 4400 µg/kg
RA (quantité résiduelle) = 10 µg.L-1 x 0.37 L.kg-1
= 3.7 µg/kg
= 0.084% of the dose
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RA (% of a standard dose)co
dein
e
hord
enin
e
omep
razo
le
keto
prof
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xyla
zine
keta
min
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mec
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ylat
e
guai
phen
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azin
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mid
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veda
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hylp
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brom
hexi
ne
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napr
oxen
mep
erid
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dipy
rone
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ylbu
tazo
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idin
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met
hado
ne
glyc
opyr
rola
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DM
SO
buto
rpha
nol
pent
azoc
ine
tria
mci
nolo
ne
fluni
xine
meg
lum
ine
caffe
ine
carp
rofe
n
clen
bute
rol
furo
sem
ide
mor
phin
e
0.001
0.01
0.1
1
10
Quantité résiduelle de médicament (% de la dose)
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Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : calcul du
délai d’attente (de détection)
Permet d’évaluer l’acceptabilité des IPC et des IUC proposées
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Temps de détection vs IPC/IUC
• Le temps de détection est une variable (et non un paramètre)– ce n’est pas un problème posé aux Autorités– ce n’est pas une propriété intrinsèque du médicament
mais de sa formulation– influencé par la dose, l’intervalle de dosage, la répétition
des doses …– devrait être déterminé par les firmes pharmaceutiques
• IUC/IPC : sont des paramètres– ils sont appropriés pour une harmonisation internationale
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– À partir des données IV (ce sera le temps de détection le + court possible car il n’y a pas de phase d’absorption)
– Concentrations = Yz exp(-zt)
– IPC = Yz e -z WT
– TD = (log (IPC/Yz)) / z
TD = 1.44 demi-vie x log (Yz/ IPC)
Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : calcul du
temps de détection (TD)
Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : calcul du
temps de détection (TD)
zYz
IPC
WT
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Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC en calculant le temps de détection :
le cas de la PBZ
– Tiré de la littérature (Lees et al., 19887)• Y(t)(µg/mL) = 34.5 e-5.9h + 29.7 e -0.115h (for 4.4 mg/kg)
– quand le temps est long:• Y(t) 29.7 e-0.115 h
• demi-vie terminale = 0.693 / 0.155 = 6 h
– ou TD = 1.44 demi-vie x (Log Yz/ IPC) = 69.5h
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Le temps de détection
• Le problème des médicaments ayant une
« phase terminale très tardive » (very late
terminal phase)– ex.: le cas de la phenylbutazone
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Problème analytique: IPC, IUC et les LOD, LOQ actuelsLOD LOQ
IPC/IUC IPC/IUCIPC/IUC
La méthode analytique actuelle est insuffisante
Control de l’exposition (méthode qualitative)
Control des effets (méthode quantitative)
Substances n’ayant pas leur place dans la filière
Médications
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Contrôle des médications et analyse de risque
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Pourquoi suivre les concepts de l’analyse de risque
• Toute décision à caractère réglementaire doit prendre en compte les intérêts compétitifs de façon non biaisée et transparente
• Allocation optimale des ressources
• Suggère de nouvelles solutions
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Analyse de risque
Appréciation du risque
Gestion du risque
Communication sur le risque
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Appréciation du risque: caractérisation du risque
Identification du danger
caractérisation du risque : conclusions quantitatives pour:
Caractérisation du danger
gestion du risque
Caractérisation de l’exposition
Substances illicites contaminants/ médications analytes endogènes
Moyen de communiquer les résultats de l’appréciation du risque aux gestionnaires du
risque
Toute exposition IPC / IUCSeuil
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Gestion du risqueIdentification du danger Caractérisation du danger
Caractérisation du risque
gestion du risque
Appréciation de l’exposition
Vérification
Évaluation du risque ( of RA)
Exécution par les décideurs
options
décision
Le cycle de gestion du risque
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Caractérisation du risque(principalement scientifique)
Options de gestion(science + autres considérations)
IPC / IUC
Appréciation du risque et gestion du risque
Classes (I to IV)Pour recommander des LOD
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Communication sur le risque
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Communication sur le risque
• Processus interactif d’échanges d’informations et d’opinions sur le risque entre les appréciateurs du risque, les gestionnaires du risque et les autres parties impliquées
– IPC et IUC seront connus ainsi que les instructions en termes de performances analytiques.
• bien plus que de la diffusion d’information
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CONCLUSION
Les atouts de l’analyse de risque pour le
contrôle antidopage• Considération objective et réaliste du risque
• Justification et défense de décisions
• Évaluation des décisions des autres (US)
• Hiérarchisation des ressources
• Identification des besoins en recherche et en information