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Reprotoxicit
Facult de mdecine de Constantine
Cours de 1e anne rsidanat Toxicologie 2013-2014
Khaoula KOULOUGHLI
16/04/2014
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I. Introduction :
La reproduction humaine est l'ensemble desprocessus par lesquels un homme et unefemme engendrent un nouvel individu.
Il sagit certainement dun phnomnebiologique complexe, le plus complexe detous, impliquant des processus divers et
hautement spcifiques.
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II. Rappel Physiologique :
1. Systme reproducteur masculin;
2. Systme reproducteur feminin ;3. Fcondation ;
4. Dveloppement embryonnaire.
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II. Rappel Physiologique :
1. Systme reproducteur masculin :Il comprend: 02 testicules ou gonades mles, double
fonction: gamtogne, se traduisant parla production des spermatozodes ; etendocrine, consistant en l'laboration dediverses hormones, surtout les
andrognes. Des voies spermatiques extra testiculaires
: pididyme, canal dfrent et canal
jaculateur. 5
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II. Rappel Physiologique :
1. Systme reproducteur masculin : Testicules : Contiennent les tubes sminifres au sein
desquels se fait la spermatognse.
Ces tubules contiennent des cellules nourricires :cellules de Sertoli.
Entre les tubules sminifres, se trouvent lescellules de Leydig ; responsables de la fabricationdes hormones mles ouandrognes(Testostrone).
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II. Rappel Physiologique :
1. Systme reproducteur masculin : Des glandes annexes, exocrines, dont
les produits de scrtion entrent dansla composition du sperme.
Il s'agit de la prostate, des vsicules
sminales et des glandes de Cowper.
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1) Les vsicules sminales:
Au nombre de 02, elles scrtent un liquide alcalin ,
riche en glucides et nourrissant les spermatozodes.2) La prostate:
Situe sous la vessie, autour de lurtre.Scrte un liquide blanchtre responsable de la couleur
du sperme.3) La glande de cowper:
Scrte un liquide alcalin qui enlve les traces durine
dans lurtre.
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II. Rappel Physiologique :
1. Systme reproducteur masculin : Fonction :
Spermatognse :
Formation des spermatozodes.
Se droule dans les tubules sminifres destesticules.
Dclenche la pubert par les hormoneshypophysaires sous linfluence de lhypothalamus.
Seffectue partir des cellules souches:spermatogonies et les spermatozoides sefabriquent en millions/jour.
Permanente et non cyclique comme lovognse. 8
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II. Rappel Physiologique :
1. Systme reproducteur masculin :
Fonction :
Les spermatozodes:
Petites cellules(3 de large et 60 de long) trsmobiles forms de 03 parties:
La tte: acrosome (sac contenant les enzymesncessaires la pntration dans lovocyte) + noyau.
La pice intermdiaire: trs riche en mitochondries quifournissent lnergie ncessaire au mouvement.
Le flagelle: organe de propulsion du spermatozoide. la dure de vie des spermatozoides dans les voies
gnitales fminines est de 48 72 h.
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II. Rappel Physiologique :
1. Systme reproducteur masculin : Fonction :
Production de testostrone :
Effets : Dveloppement des organes gnitaux. Pulsion sexuelle. Apparition des caractres sexuels
secondaires; Ex : voix grave; barbe, poilssur le corps; augmentation massemusculaire; augmentation densit des
os 10
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II. Rappel Physiologique :
2. Systme reproducteur feminin :
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II. Rappel Physiologique :
2. Systme reproducteur feminin :
A. Anatomie :Ovaires
Glande reproductrice situe dans la cavit
pelvienne. Produisent les ovules et les hormones fminines
(Progestrones /strognes).
la naissance, les ovaires renferment des
millions de follicules Iaires. la pubert, les follicules se dveloppent et
librent chacun un ovule mature par le cycle
menstruel. 12
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II. Rappel Physiologique :
2. Systme reproducteur feminin :
Trompes de Fallope
02 conduits reliant, chacun, un ovaire lutrus.
Deux rgions:
Pavillon : recueille lovule au moment delovulation.
Ampoule : lieu o seffectue la fcondation.
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II. Rappel Physiologique :
2. Systme reproducteur feminin :
Utrus :
Organe creux, unique, mdian, sigeant dans lepetit bassin.
Accueillir, hberger et nourrir lovule fcond.
Vagin :
Conduit membraneux qui s'tend de la vulve aucol utrin.
Taille: 8 12 cm de long et de 2 4 cm de large.14
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II. Rappel Physiologique :B. Fonction :
1. Ovogense :
Ovocyte : Il s'agit d'une grosse cellule sphrique, immobile,mesurant environ 140 de diamtre en fin de phase de croissance.
Deux types d'ovocytes: Lovocyte I ou ovocyte immature: Le noyau est bloqu en prophase de 1re division de la miose et qui n'a pas de globule polaire.
Ovocyte II ou ovocyte mature : Le noyau est bloqu en mtaphasede 2me division de la mioseet qui possde un dans lespacesparant la zone pellucide et l'ovocyte.
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II. Rappel Physiologique :B. Fonction :
2. Fonction endocrine :- Les andrognes : scrts par la thque internedes follicules en volution .- Les strognes: scrts par la granulosa lorsde la croissance folliculaire et par le corps jauneaprs l'ovulation .- La progestrone: scrte par les cellulesfolliculaires en phase folliculaire et par celluleslutales en phase lutale.- L'inhibine: scrte par les cellules folliculairesdurant la phase folliculaire et par le corps jaune
en phase lutale. 16
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II. Rappel Physiologique :B. Fonction :
2. Fonction endocrine :
Rles :
L'inhibine: inhibe la scrtion de F.S.H.
L'aromatase: transforme les andrognes enstrognes.
Le couple strognes-progestrone assure :
La prparation l'implantation (muqueuse utrine).La menstruation (par chute de leurs taux).
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II. Rappel Physiologique :3. Fcondation :
18Trajet desspermatozodes
fcondation
ovaire
Muqueuseutrine
L'embryon va ensuite se connecter auxvaisseaux sanguins de l'utrus (placenta) cequi lui permettra d'obtenir les substancesnutritives ncessaires sondveloppement.
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II. Rappel Physiologique :
B. Fonction :
3. Dveloppement embryonnaire : 1ermois : apparition du cur; la moelle pinire et
cerveau: 1 g /2,5 mm ; 2me mois : apparition des futurs membres: 11 g / 3
cm: ftus ;
3memois: diffrentiaciation des organes sexuels :45g / 11 cm ;
4memois : aspect vraiment humain: 225g / 20 cm ;
5memois : 1eractions auditives et tactiles;dveloppement des poumons (non fonctionnels):700g / 26 cm.
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II. Rappel Physiologique :
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III. Reprotoxicit
La reprotoxicitdsigne tout phnomne detoxicit pour la reproduction, en particulierquand elle entrane la strilit, ou latratognse.
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1. Dfinitions
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III. Reprotoxicit :
Un reprotoxique :
Des substances qui possdent un caractre toxique sur lareproduction et/ou le dveloppement.
Altration des fonctions de reproduction humaine ou duproduit de la conception.
Certains perturbateurs endocriniens ayant une action sur les
hormones sexuelles ont un potentiel reprotoxique mais pasdeffet spcifique sur la reproduction ou le dveloppement. Tous les reprotoxiques nagissent pas selon un mcanisme de
perturbation endocrinienne (1).
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1. Dfinitions
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III. Reprotoxicit : Classification :
Catgorie 1 : T toxique, R 60 et/ou R 61 :
Substances connues pour altrer la fertilit.
Substances connues pour provoquer des effets toxiques sur le dveloppement.
Catgorie 2 : T toxique R 60 et/ou R 61 :
Substances devant tre assimiles des substances altrant la fertilit.
Substances devant tre assimiles des substances causant des effets toxiquessur le dveloppement.
Catgorie 3 : Xn nocif R 62 et/ou R 63 :
Substances proccupantes pour la fertilit
Substances proccupantes pour lhomme en raison deffet toxique possibles surle dveloppement (1).
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1. Dfinitions
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III. Reprotoxicit :
Un reprotoxique :
247 substances classes reprotoxiques UE
dont 21 en cat. 1, 101 cat. 2. 95% nouvelles substances mises sur le march
ne sont pas testes pour la reprotoxicit.
Programme REACH (1).
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1. Dfinitions
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III. Reprotoxicit
A. Effet sur la fertilit :
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2. Effets
1. Action directe 2. Action indirecte
Action sur les
organes
reproducteurs
Action surles glandes
endocrine.Sur le SNA
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Trois niveaux daction :
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1. Action directe
A. Effet sur la fertilit :
2. Action sur les cellules testiculaires.
3. Action sur la vascularisation.
1. Action sur le spermatognse et les sprmatozoides ;
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1. Action directe
A. Effet sur la fertilit
1. Action sur le spermatognse et les sprmatozoides
Les atteintes qui en rsultent peuvent tre qualitative ou
quantitative : 1. Diminution du nombre de spermatozoides:
Azoospermie: absence de spermatozoide ljaculation ;
Oligospermie : spermatozoides < 20 millions /ml.
2. spermatozoides dfectueux, moins mobiles et morts:Tratospermie: < 50 % des spermatozoides sont normaux ;
Ncrosospermie : sprmatozoides morts ljaculation ;
Immobilit totale. des SPZ.
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1. Action directe
A. Effet sur la fertilit
1. Action sur le spermatognse et les sprmatozoides
SPZ. Mcanismes
Action sur le
mtabolismeRaction de stressGnotoxicit
Antimitotique.Radiationionisante.
Oxyde dthylne.
Polychlorobiphnyl (PCB).
Epichlorohydrine
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A. Effet sur la fertilit
1. Action sur le spermatognse et les sprmatozoides
Mcanisme : Interaction directedes produits chimiquesgnotoxiques avec les brins ou
avec dautres macromolculesstabilisant lADN.
Gnotoxicit
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A Effet sur la fertilit
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A. Effet sur la fertilit
1. Action sur le spermatognse et les sprmatozoides
2. Radiation ionisante :
Les testicules avec la MO reprsentent les organes les plus sensibles auxradiations ionisantes. Exposition professionnelle ou thrapeutique.
Le mcanisme : La gnration de cassure simple et double brin de lADN dont labsence
ou les anomalies de rparation conduisent linactivation cellulairedurant la mitose.
Effets :
Sobserve sur la ligne germinale sobserve partir dune dose de0,1gray applique aux testicules;
On observe une oligospermie partir de 8 cG et une azoospermie 80 cGen irradiation unique;
Les testicules sont plus sensibles une irradiation fractionne qu uneirradiation unique.
Gnotoxicit
ff l f l
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A. Effet sur la fertilit1. Action sur le spermatognse et les sprmatozoides
3. Oxyde dthylne :
Interaction directe avec les protamines: molculesstabilisantes de lADN.
Une baisse du comptage et de la mobilit spermatiquea t observe chez le singe expos 50 ppm pendant
24 mois (12).
Gnotoxicit
ff l f ili
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A. Effet sur la fertilit1. Action sur le spermatognse et les sprmatozoides
Dans un tissu comme le testicule, avec sestaux levs de mtabolisme et de la
rplication cellulaire, le stress oxydatif peuttre particulirement prjudiciable, ce quirend la capacit antioxydante du tissu trsimportante (9).
Raction de stress
ff l f ili
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A. Effet sur la fertilit1. Action sur le spermatognse et les sprmatozoides
Ces radicaux peuvent tre gnrs pendant lemtabolisme oxydatif de divers composs:
1. PCB (PolyChloroBiphnyles):
Effets cytotoxiques directs par lintermdiaire desions superoxydes librs par les PN => altration de
la morphologie; mobilit; numration des SPZ et deleur pouvoir fcondant.
Raction de stress
A Eff l f ili
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A. Effet sur la fertilit1. Action sur le spermatognse et les sprmatozoides
2. Alcool et tabac :
Consommation excessive d'alcool ou
de la cigarette entraine uneaugmentation de la production deradicaux libres dans tous les tissus etont plusieurs reprises t associe
l'infertilit masculine ou desconditions qui contribuent cetteinfertilit (9).
Raction de stress
A Eff l f ili
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A. Effet sur la fertilit1. Action sur le spermatognse et les sprmatozoides
La principale forme nergtique utilise par les
sprmatozoides est ladnosine Triphosphate (ATP). La qualit de la mobilit des spermatozoides reflte laqualit de la production mitochondriale dATP.
EX: Epichlorhydrine :
Exemple d'un compos qui semble affecter la mobilitdes spermatozodes par interfrence avec lemtabolisme.
Action sur lemtabolisme
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3. Action sur la vascularisation.
Trois niveaux daction :
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1. Action directe
A. Effet sur la fertilit :
2. Action sur les cellules testiculaires.
1. Action sur le spermatognse et les sprmatozoides ;
A Eff t l f tilit
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A. Effet sur la fertilit
2. Action sur les cellules testiculaires
1. Action sur les cellules de Sertoli
2. Action sur les cellules de Leydig
A Eff t l f tilit
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A. Effet sur la fertilit
Phtalates: perte de contact intercellulaire entre lescellules germinales et les cellules de Sertoli: atrophietesticulaire et dgnrescence des tubes sminifres.
2. Action sur les cellules testiculaires
1. Action sur les cellules de Sertoli
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3. Action sur la vascularisation.
Trois niveaux daction :
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1. Action directe
A. Effet sur la fertilit :
2. Action sur les cellules testiculaires.
1. Action sur le spermatognse et les sprmatozoides ;
A Effet sur la fertilit
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Cadmium: une exposition excessive a t impliquedans linfertilit associe la varicocle.
Anomalies de la spermatognse en raison de:
Probable augmentation de la T locale.
Hypoxie relative du testicule en raison de la staseveineuse.
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1. Action directe
A. Effet sur la fertilit :
3. Action sur la vascularisation
A Effet sur la fertilit :
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Avant la pubert, les ovocytes sont plus rsistants aux toxiquesen raison de leur tat de quiescence.
Ex:
Les radiations ionisantes: responsables de la destruction de larserve ovarienne en follicules insuffisance ovariennemnopause prcoce ( +/- court terme).
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1. Action directe
A. Effet sur la fertilit :
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2. Action indirecte
A. Effet sur la fertilit :
Action sur
les glandes
endocrines
Action sur
le SNA
A Effet sur la fertilit :
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1. Alcool :
Chez la femme: La consommation modre peut conduire Irrgularits menstruelles et une infertilit, absence de scrtionLH.
Plus rcemment, une augmentation temporaire des tauxdstradiol et testostrone a t mise en vidence.
Lalcoolisme chronique chez la femme se manifeste par une sriede troubles de la reproduction: irrgularit des cycles voire arrtcomplet des menstruations, avec strilit/mnopse prcoce.
Chez lhomme: certaines tudes montrent un baisse du taux detestostrone.
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2. Action indirecte
A. Effet sur la fertilit :Action sur les
glandes endocrines
A Effet sur la fertilit :
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2. Perturbateurs endocriniens (Xnstrognes):
Substances chimiques dorigine naturelle ou synthtique ;susceptibles dagir de nombreux niveaux des axes hormonauxnaturels , par des mcanismes molculaires variables en mimantet/ou en bloquant les R dune hormone / liaison sa prottransporteuse ou / blocage des R.
Consquences:
Perturbation de la maturation sexuelle et du dveloppement desorganes reproducteurs.
Malformation des gonades.
Cancers hormono-dpendants.
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2. Action indirecte
A. Effet sur la fertilit :
A Effet sur la fertilit :
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2. La leuprorline: est un nanopeptide de synthse analogue agonistede la Gn-RH naturelle.
Indication: pour le traitement du cancer de la prostate hormono-dpendant un stade avanc.
Mcanisme daction:
1er temps : augmentation de la production de la testostrone.
2me temps : ladministration prolonge entraine une inhibition dela scrtion gonadotrope (diminution de la scrtion de LH)
Supprimant par consquent, les fonctions testiculaires chezlhomme: (atrophie testiculaire, douleur testiculaire, strilit).
Chez la femme, latrophie de lendomtre utrin est un effet li ladiminution de sensibilit du R la GN-RH, qui provoque unediminution de LH et FSH qui est lorigine dun hypogonadisme.
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2. Action indirecte
A. Effet sur la fertilit :Action sur SNA
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B. Effet sur le dveloppement pr
et post-natal :
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B1- Avortement
B3- Tratognse
B2- Cancrogense
B Effet sur le dveloppement pr et post natal
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B. Effet sur le dveloppement pr et post-natal
Une conception sur deux se termine par un avortement (2).
10-15% des grossesse se terminent par une fausse couche.
Taux maximal de ltalit : entre 0J-14J.
Priode pr-implantatoire et la diffrentiation cellulaire nest pas
encore ralise. Sous laction dun toxique loeuf peut mourir et tre expuls.
Pb:est ftotoxique et peut tre responsable de mort in utro, deprmaturit ou de troubles de dveloppement crbral.
Chez le rat,lactinomycine administre la femelle gestante ds lafcondation a une action abortive mais non tratogne, par contreadministr aprs limplantation entre le 7 et 9me jour ,elle semontre tratogne (Le type de malformation dpend strictement
de la priode dadministration). 50
B1- Avortement
B Effet sur le dveloppement pr et post-natal
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B. Effet sur le dveloppement pr et post-natal
Lapparition dune volution cancreuse
chez le jeune suppose une anomalie trsprcoce du DNA et doit avoir un rapportintra-utrin. (post natal) ?
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B2- Cancrogense
B Effet sur le dveloppement pr et post natal
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B. Effet sur le dveloppement pr et post-natal
L'embryognse: 13me au 58me jour de grossesse.
C'est la priode de morphognse ou organogense (seule laformation de l'appareil gnital externe et la maturation dusystme nerveux central dbordent le 58me jour).
C'est une priode critique : c'est ce moment que lesxnobiotiques peuvent provoquer des malformations, c'est--dire une tratognse (14).
Les malformations qui en rsultent peuvent tre irreversibles,
viables ou ltales (2). Tout les organes, ne sont pas sensibles au meme moment de
la grossesse.
Leffet tratogne varie en fonction de lintensit et la duredexposition (2).
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B3- Tratognse
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B Effet sur le dveloppement pr et post-natal
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B. Effet sur le dveloppement pr et post-natal
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B2- Tratognse
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B Effet sur le dveloppement pr et post-natal
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B. Effet sur le dveloppement pr et post-natal
Mcanisme :
1. interfrence avec lADN ;
2. Diminution de lapport denergie et dosmolarit ;
3. Inhibition enzymatique ;
4. Autres modes dactions.
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B3- Tratognse
B Effet sur le dveloppement pr et post-natal
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B. Effet sur le dveloppement pr et post-natal
Mcanisme :
1. interfrence avec lADN :
De nombreux agents tratognes interfrent pendant la
rplication, la transcription des acides nucliques ou durant latranslation de lARN.
Ex: les agents alkylants (Chlorambucil), les agents dintercalation(Ethidium).
Certaines de ces molcules sont actives par elle-mme, dautresncessitent une bioactivation comme les aflatoxines et lathalidomide.
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B3- Tratognse
B Effet sur le dveloppement pr et post-natal
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B. Effet sur le dveloppement pr et post-natal
Mcanisme daction de la thalidomide :
La thalidomide induit la formation de radicaux libres quiperturberaient lquilibre complexe des facteurs
paracrines de transcription impliqus dans ladiffrenciation du membre : exacerbation de lapoptose.
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B3- Tratognse
B Effet sur le dveloppement pr et post-natal
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B. Effet sur le dveloppement pr et post natal
Mcanisme :
2. Diminution de lapport denergie et dosmolarit :
Certains tratognes peuvent modifier lapport dnergie ncessaire aumtabolisme gnral en diminuant la disponibilit des substrats, soitdirectement (carence alimentaires), soit par la prsence danalogues ou
dantagonistes des vitamines ou des acide amins essentiels.
Une hypoxie ou des molcules induisant cette hypoxie (CO,CO2) peuvent
aussi tre tratogne par modification des voies mtaboliques de lO2indispensable ou par production de dsquilibres osmotiques, cesphnomnes provoquent des dmes et des hmatomes qui seront
cause de distorsion et dischmie tissulaire.
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B3- Tratognse
B Effet sur le dveloppement pr et post-natal
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B. Effet sur le dveloppement pr et post natal
Mcanisme :
3. Inibition enzymatique :
5-fluoro uracile peut provoquer des malformations par
interfrence avec la croissance et la diffrenciation du fait delinhibition de la thymidylate synthtase.
6-amino nicotinamide inhibiteur de la glucose-6-Pdeshydrognase.
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B3- Tratognse
B. Effet sur le dveloppement pr et post-natal
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B. Effet sur le dveloppement pr et post natal
Acide valproique :
Par inhibition des actylase des
histones. Le syndrome dexposition lacide
valproque associe des anomalescraniofaciales mineures et ,le cas
chant, des anomalies viscralessvres (spina bifida ++).
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B3- Tratognse
B. Effet sur le dveloppement pr et post-natal
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B. Effet sur le dveloppement pr et post natal
L'aspirine et les anti-inflammatoires non-strodiens (AINS) sont contre-indiqus ds le 6memois de la grossesse.
Par leur effet inhibiteur de la COX, Ils peuvententraner une fermeture partielle du canal artrieldu ftus (un vaisseau important pour la circulation
ftale).
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B3- Tratognse
B. Effet sur le dveloppement pr et post-natal
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B. Effet sur le dveloppement pr et post natal
Mcanisme :
Autres modes daction :
Lhypervitaminose A peut tre associ des lsions
ultrastructurales des membrane cellulaires de lembryon chez lesrongeurs.
Ce mcanisme pourrait expliquer le caractre tratogne de la VitA.
Des agents physiques comme les radiations, hypo/hyperthermie,les traumatismes dorigine mcanique peuvent aussi treresponsables de malformations structurales.
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B2- Tratognse
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C. Effet duarant la lactation :
Diffrentes substances sont excrtes dans lelait maternel:
Nicotine, dioxine; plomb ; mdicaments:tolune ; AVK, perchlorthylne. Mais leur consquences sur lenfant allait et
sur lallaitement sont mal connues.
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1. Exprimentale :
A. In vivo ;
B. In vitro.
2. Diagnostic :
A. Strilit masculine ;
B. Strilit fminine ;C. Diagnostic pr-natal.
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IV. Evaluation
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Les autorits sanitaires ont mis en place desrglementations spcifiques.
Rglementation REACH pour les substances
chimiques. Utilise les protocoles de lOCDE.
ICH pour les substances mdicamenteuses pourse conformer lensemble des requetes
internationales en matire dvaluation de latoxicologie de la reproductionet dudeveloppement (ICH 5S (R2)).
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IV. Evaluation 1. Exprimentale In vivo
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LD OCDE 414 : tude de toxicit pour le dveloppement pr-natal :
But: valuer les proprits toxiques vis-vis du developpement prnatalde la substance teste, cd les effets sur la mre, les pertes pr- oupostimplantatoire, la mortalit foetale, les anomalies structurelles ou lesaltrations de la croissance du foetus.
Animaux dexprience: Les animaux prfrs sont le rat et le lapin.
Trois groupes (trois doses) de traitement et un groupe tmoin (vhicule).
Voie dadministration : Oralement par intubation.
Programme exprimentaux : Administration a des femelles gravides en priode dorganogense : de
limplantation jusqu la veille du sacrifice. On sacrifie habituellement un
jour avant la parturition. Les foetus sont extraits par csarienne.
Nombre des animaux : On doit choisir un nombre suffisant danimaux pargroupe, afin dautopsier environ 20 femelles. 67
IV. Evaluation 1. Exprimentale In vivo
l l
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Observations : Pendant ltude : signe de toxicit, poid corporel,consommation de nourriture.
Examen terminal de la mre : autopsie, valuation
macroscopique de tous les organes, particulirementlutrus (poids de lutrus gravide, nombre de corpsjaunes) et le placenta.
Examen terminal du foetus vivant et mort (poids,sexe, malformations, anomalies du squelette et destissus mous).
Rapport et donnes : les rsulats seront valusselon les effet observs chez le foetus et la mre eten fonctions de lincidence et a svrit des effet.
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IV. Evaluation 1. Exprimentale In vivo
l i i l
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LD OCDE 415 : tude de toxicit de la reproduction sur une gnration:
But : Evaluer les effets dune substance teste sur les performances de
reproduction des mles et des femelles, telles que la fonction gnitale,le cycle oestral, comportement lors de lacouplement, la conception, lagestation, la parturition, la lactation et le sevrage.
Animaux dexprience : Au moins une espce, gnralement le rat. Il est conseill dutiliser un nombre suffisant danimaux afin dobtenir au
moins 20 femelles gravides. Programmes exprimentaux :
Application en phase de gamtogense, avant laccouplement : 3semaines pour les rats femelles et 10 semaines pour les rats mles. Le traitement se poursuit pendant laccouplement, puis jusquau sevrage
des nouveaux ns femelles. Les mles seront sacrifis aprslaccouplement et les femelles aprs sevrage.
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IV. Evaluation 1. Exprimentale In vivo
IV E l i 1 E i l i
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Observation : Pendant ltude : on observe les signes de toxicit, mortalit,comportement pendant la gestation, poids corporel, consommation dela nourriture, dure de la gestation, parturition.
Aprs la naissance : mortalit la naissance, nombre et sexe des petits,
poid la naissance, puis 4jours, puis chaque semaine jusqu la fin deltude, developpement physique, malformation ou anomalie, fonctionssensorielles et rflexes.
Examen terminal : examens macroscopiques des adultes et desnouveaux ns, examens histologiques des organes de la reproduction
des adultes, isolement des autres organes pour des examenshistologiques eventuels.
Rapport et donnes :
On value les rsultats en fonction des effets, des doses auxquelles onobserve des effets. Doit fournir une estimatimation satisfaisante dune
dose sans effets, et value les effets nocifs sur la reproduction. 70
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IV E l i 1 E i l I i
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Observation :
Pendant ltude :
Signes de toxicit, mortalit, poids corporel, comportement pendant lagestation, dure de la gestation, consommation de la nourriture, parturition.
Aprs la naissance :
Mortalit la naissance, nombre et sexe des nouveaux ns, poids lanaissance et au jour 4, puis chaque semaine jusqu la fin de lallaitement,developpement physique, malformation et anomalies, activit rflexe, fonctionsensorielle, etc.
Examen terminal :
Examen macroscopique des adultes et des nouveaux ns, pese des organes de
la reproduction des et (P, F1), pese du cerveau rate thysmusdes peitis (P,F1) destins lautopsie.
Examens histologiques des organes de la reproduction.
Rapport et donnes :
Les seront valus en fonctions des effets observs, des doses auxquelles on
observe les effets. Permettent de dfinir la dose sans effets. 72
IV. Evaluation 1. Exprimentale In vivo
IV E l ti 1 E i t l I i
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LD OCDE 421 : essais de dpistage pour la toxicit pourla reproduction et le dveloppement :
But :
Obtenir une premire srie dinformations sur les effetspossibles dune substance sur les performances de la
reproduction chez le mle et la femelle.
Elle ne remplace pas les LD 414, 415, 416.
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IV. Evaluation 1. Exprimentale In vivo
IV E l ti 1 E i t l I i
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ICH :
Segment I effets sur la fertilitBut : dterminer leffet dun produit administr avant, pendantaccouplement (femelles et males) et jusqu limplantation de luf
dans lutrus, sur le comportement sexuel et la fertilit.
Segment II dveloppement embryonnaireBut : dterminer leffet dun produit administr des femellesgestantes pendant la priode dorganogense.
Segment III dveloppement pr et post natalBut : produit administr aux femelles gestantes pendantlorganognes et pendant la lactation, voir si il y a des effetindsirables sur la gestation, la parturition, la lactation et la fertilitdes jeunes.
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IV. Evaluation 1. Exprimentale In vivo
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IV E l ti 2 Di tiA. Strilit
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Examen clinique :
Etat
gnral/vasculaire/neurologique/mtabolique/nutritionnel/endocrinien.
Examen de l'appareil gnital : prcise l'tat des
testicules (sige, volume, consistance) et duscrotum.
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IV. Evaluation 2. DiagnosticA. Strilit
masculine
IV E al ation 2 DiagnosticA. Strilit
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1. Spermogramme : affirme une strilit.2. Test de pntration croise : permet : Apprcier la capacit de migration des SPZ dans les
voies gnitales fminines.
Observer in vitro le comportement (pntration etsurvie) du sperme du sujet dans la glaire cervicalede sa femme et dans une glaire tmoin et celui d'unsperme tmoin dans la glaire de la femme.
3. Dosages : par radio immunologie de :FSH/Testostrone/Prolactinmie / test au LH-RH.4. Biopsie testiculaire : est un geste dangereux.5. Dfrentographie: localise l'obstacle au niveau des
canaux jaculateurs, ou dans le canal inguinal. 78
IV. Evaluation 2. DiagnosticS
masculine
IV Evaluation 2 DiagnosticB. Strilit
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Classification L'infcondit primaire (femme n'ayant jamais eu de
gestation ) L'infcondit secondaire : dsigne le fait d'avoir dj eu
une grossesse.
L'interrogatoire : L'anciennet de l'infcondit du couple ;
La contraception utilise ;
Notion de prise de mdicaments ; Les problmes professionnels.
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IV. Evaluation 2. Diagnostic fminine
IV Evaluation 2 DiagnosticB. Strilit
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Examen Physique : L'examen de l'appareil gnital par le toucher vaginal ; L'examen des seins avec mise en vidence d'une
galactorrhe ; La vrification de la glaire cervicale ;
L'ouverture du col. Examen biologique :
Les dosages hormonaux :
FSH, LH, stradiol et andrognes au 2mej du cycle.
Progestrone et prolactine au 22e jour. LHystrosalpingographie
Cet examen permet d'analyser l'anatomie de l'appareilgnital interne.
Dtecter les anomalies constitutionnelles ou acquises. 80
IV. Evaluation 2. Diagnostic fminine
IV Evaluation 2 Diagnostic C P t l
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Echographie obsttricale :
Cest une technique dimagerie employant des ultrasons mis par une sonde; renvoyspar le ftus et analyss par systme informatique les traduisant en images.
1ertrimestre :
Dtermination de la vitalit de la grossesse.
Dpistage prcoce de certaines malformations.
Localisation de la grossesse en reprant luf afin de sassurer de sa situation intra -utrine.
Dtermination du nombre dembryons.
Ralisation dune biomtrie pour une datation prcise de la grossesse.
2metrimestre:
Dpistage des malformations ftales.
Contrle du bon dveloppement ftal.
3metrimestre:
Apprciation de la croissance et du bien-tre du ftus.
Etude de la morphologie ftale.
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IV. Evaluation 2. Diagnostic C. Pr-natal
V Conclusion
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Les tudes de la toxicit de la reproduction font partie
des tudes rglementaires demandes, dans le dossierdAMM.
Les diffrents types dtude segment I, II, et III couvrentles domaines de fertilit, gestation, lactation et
permettent ainsi un maximum de scurit pour lepassage aux tudes chez lhomme et lacommercialisation de nouveaux mdicaments.
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V. Conclusion
BIBLIOGRAPHIE
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BIBLIOGRAPHIE :
(1) Gaelle Rivire. De la conception la grossesse, les substancereprotoxique. La semaine sant scurit au travail. 2009(2) Alain viala, Alain Botta. Toxicologie. 2edition.(3) FrancK Lu. Toxicologie Gnrale 1991.(4) 14. Amine Belmouden. Mdicament et grossesse. Esprance
Mdicale Octobre 2011, Tome 18, N 182.(5) Stadler J, Lafon D. Reprotoxicit rglementaire : REACH et ICH.EMC Volume 7, Octobre 2012.
(6) 17. Manuel MARK, interactions gntiques et pigntique dessubstances tratognes. Institut dEmbryologie Institut deGntique et de Biologie Molculaire et Cellulaire HpitalUniversitaire de Strasbourg.
(7) INRS, fiche toxicologique de loxyde dthylne.(8) 9. TERRY T et al. Oxidative Stress: A Common Factor in Testicular
Dysfunction. Journal of Andrology, Vol. 29, No. 5,/