1

Dynamique moléculaire

( Molecular dynamics MD )

2

Introduction

Méthodes de Chimie Quantique

– Un peu de théorie– Logiciels Ab initio

Modélisation Mécanique

– Principes de calcul– Logiciels

Moyens de calculs

Conclusions

Plan: Dynamique Moléculaire

3

I - Introduction

Techniques expérimentales:

- Diffractions, RMN,

- UV, IR, Raman,

- Thermodynamique

Structure des molécules

4

Myoglobine

5

Structures déterminées in vitro

Quelle influence :

- du solvant (l’eau le plus souvent)

- de la température

Y a t-il interaction entre fonctions?

Mécanisme de repliement des protéines?

6

Modèles théoriques

- Mécanique moléculaire

- Chimie Quantique

Dynamique - Fonctionnalités

7

Intérêts:

– Visualiser les « vraies » structures

– Prévoir par le calcul quelles fonctions/molécules vont agir sur quels sites

– Tester des hypothèses de mécanismes d’interaction

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Lien entre structures et propriétés

Pas le même niveau d’information que lors des expériences

9

Pour les petites molécules, les groupements fonctionnels …

Chimie Quantique (calculs Ab initio)

Densité électronique, charges ponctuelles, déplacement chimique RMN

Pour les macromolécules, protéines, acides aminés …

Mécanique moléculaire

Visualisation 3D, interactions avec les solvants, mécanismes de repliement, dynamique

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II - La Chimie Quantique

A – Un peu de théorie

– En principe : résolution de l’équation de Schrödinger

H = E

– Problème : impossible à résoudre pour les atomes ou

molécules ayant trop d’électrons

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Méthode ab initio

Limites de la méthode: les temps et moyens de calcul

Pas de paramètres expérimentaux

Résolution basée sur les lois de la mécanique quantique

Utilisation des constantes physiques comme la vitesse de la lumière, la masse et la charge des électrons, la constante de Planck, ..

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Principes de la méthode Ab initio

1- Approximation de Born-Oppenheimer

2- Deuxième approximation : approximation des orbitales

3- Utilisation de fonctions d’ondes orbitales (OA)

4- Méthode Hartree-Fock (calculs)

5- Théorie de la Fonctionnelle de la densité (calculs)

6- Description des orbitales atomiques

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1- Approximation de Born-Oppenheimer

Hypothèse: noyaux immobiles par rapport aux électrons.

Les termes Hnuc et Vnuc-nuc deviennent nuls.

L’Hamiltonien devient :

V V HH nuc-elel-elelApprox

VV H V HH nuc-elnuc-nucnucel-elelExact

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Limites de cette Approximation:

- suppose que l’on peut étudier les électrons dans un environnent de noyaux « gelés »

- valable pour les états standards:suppose que les mouvements des électrons et des noyaux sont indépendants

- Pb pour les états excités:interactions entre noyaux et électrons non prises en compte

15

a- Cas d’une molécule diatomique :

- Conduit à la courbe d’énergie potentielle en fonction de R

(distance entre deux atomes)

- Un minimum pour R donné correspond à une liaison

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b- Cas de molécules avec plusieurs atomes

- Pb plus complexe: plus de coordonnées (3N-6)

- Surfaces d’énergies potentielles (PES) au lieu de courbes

- Augmentation du nombre de points à calculer de façon exponentielle

avec le nombre d’atomes

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2- Deuxième approximation : approximation des orbitales

Vel-el impossible à déterminer

Approximation sur les orbitales électroniques:Particules indépendantes - pas de corrélation du mouvement

d’un électron par rapport aux autres

Pb: pas de répulsion entre les électrons

V V HH nuc-elel-elelApprox

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3- Utilisation de fonctions d’ondes orbitales (OA)

- Ces fonctions d’ondes doivent être antisymétriques pour permettre l’échange de deux électrons: Principe de Pauli

- Pour les couches d’électrons de cœur (tous les électrons sont appariés), les fonctions d’onde peuvent être représentées par des déterminants de Slater

- Pour les atomes complexes, des combinaisons linéaires de déterminants de Slater peuvent être utilisées

Optimisation des Orbitales : minimisation de l’énergie

19

4- Méthode Hartree-Fock (calculs)- Inclut les termes d'échange électronique

- Optimisation des orbitales

- Détermination des Énergies des orbitales

- Suppose que la molécule peut être décrite par une simple structure de Levis

Pour les couches électroniques complètes: Hartree-Fock Restreint (RHF)

Pour les couches électroniques incomplètes: 2 méthodes

a- Restricted Open-Shell HF (ROHF): mêmes OA pour différents spins

b- Unrestricted HF (UHR): calculs séparés des orbitales et

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5- Méthode Density Functional Theory (DFT)- Inclut les termes de corrélation électronique en plus des termes d’échange

- Optimisation des orbitales

- Détermination des Énergies des orbitales

Résolution par itérations - Calculs des SCF « Self Consistent Fields »

minimisation des énergies

- Calcul de l’OM

détermination des paramètres « flottants » des OA

21

6- Description des orbitales atomiques- Par des fonctions de « base » (basis functions)

a- de type Slater e-r

b- de type Gaussien

- Construction de « jeux de bases » (basis sets)

minimum: 1 OA pour chaque orbitale occupée

Combinaisons linéaires de fonctions pour chaque OA (LCAO)

- Électrons de cœur

possibilité de potentiels pour les représenter (Effective Core Potentiel)

Permet de réduire le temps de calculs pour les gros atomes

2r-e

22

B - Exemples de Logiciels de Chimie Quantique

Wien2k

GAMESS

GAUSSIAN

23

• 1 - WIEN2k (Ab initio)

P. Blaha, K. Schwarz, G. Madsen, D. Kvasnicka et J. Luitz

Inst. f. Materials Chemistry, TU Vienna

- Théorie de la fonctionnelle densité (DFT)

- Méthode LAPW (linearized Augmented Plane Wave)

Approximation de la densité locale de spins (LSDA)

ou Approximation des gradients de champs (GGA)

Appliqué principalement aux cristaux

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• Découpe le cristal en deux zones:

Zone I: sphères atomiques

Zone II: régions interstitielles

- jeux de bases pour décrire la Zone I

(combinaisons linéaires de fonctions d’ondes)

- ondes planes pour décrire des régions interstitielles

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• Propriétés calculées:

- Densité électronique, facteurs de structure RX

- Énergie totale – Optimisation des structures - équilibres géométriques dynamiques moléculaire

- Gradients de champ électrique, champs hyper-fins,

- Polarisation des spins, propriétés magnétiques et électroniques

- Spectres RX absorption et émission,

- Propriétés optiques

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Structure magnétique de la Fayalite Fe2SiO4

Densité des spins

magnétiques dans Fe

27

- Méthode PAW (Projected Augmented Wave)

Basée sur la fonctionnelle de densité locale (LDFT) incluant des corrections de gradients. Les électrons de cœurs sont considérés comme « gelés ».

Très satisfaisantes pour les calculs de densités électroniques et de fonctions d’onde.

Interface d’un dépôt de Sr sur Si (001)

28

Méthanol en interaction avec un site acide (AlOH) dans la cage d’une sodalite riche en Si (AlO2H)(SiO2)11 (Si = bleu, O = rouge, Al = jaune, C = vert, H = blanc). Les

sphères représentant l’alcool et le site acide de la zéolite sont grossies 2 fois. La molécule de méthanol est entourée par une surface d’isodensité d’électrons.

Comprendre les mécanismes de catalyse

29

• 2 - GAMESS (Ab initio)General Atomic and Molecular Electronic Structure System

Mark Gordon's Quantum Theory Group

Ames Laboratory/Iowa State University

- Théorie de la fonctionnelle densité (DFT)

- Méthode des perturbations au second ordre (amélioration de HF)

Appliqué aux cristaux et molécules

30

• Propriétés calculées:

- Surfaces d’énergies potentielles, polarisabilité, potentiel électrostatique, moment dipolaire, densité électronique, facteurs de structure RX

- Énergie totale – Optimisation des structures - équilibres géométriques - effets des solvants

- Gradients de champ électrique, champs hyper-fins,

- Fréquences de vibrations, spectres IR, Raman, UV

- Minimum d’énergie correspondant à des états de transition

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• Limites :

- maximum 500 atomes

- nb de couches électroniques < 1000

- maximum 5000 primitives gaussiennes

- nb de bases < 2048

32

TiCl4 sur une surface MgCl2 surface.

Les calculs ont montré la sélectivité

de la catalyse pour la production de

polypropylène.

Configurations possibles du site actif de

l’endothiapepsine naturelle

33

Nitroarènes (anticancéreux potentiel) :

étude du comportement redox - Lien entre

cytotoxicité et potentiel de réduction.

Structure d’un intermédiaire

manganèse-oxo-chloro-porphyrine (étude de catalyse pour l’époxydation de l’éthylène)

34

• 3 – GAUSSIAN

- Utilisation de fonctions gaussiennes pour représenter les OA

- Théorie de la fonctionnelle densité (DFT), HF, … pour calculer les OM à partir des OA

- inclut des calculs de mécanique moléculaire type AMBER

- inclut la méthode ONIOM

Appliqué principalement aux molécules

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• Propriétés calculées:

- Énergie et structures des molécules, énergie et structures des états de transition, énergies de liaisons ou de réactions, chemins de réaction,

- Orbitales moléculaires, charges atomiques, moments dipolaires, affinités électroniques, potentiels d’ionisation, polarisabilité, Potentiels électrostatiques, densité électronique

- Gradients de champ électrique, paramètres RMN, susceptibilité magnétique,

- Fréquences de vibrations, spectres IR, Raman, UV

- Propriétés thermochimiques, solvatation

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Méthode ONIOM

pour les grosses molécules type protéines

2 à 3 niveaux différents dans la molécule

différents types de calculs, plus ou moins poussés, suivant les niveaux

Gain de temps & résultats quasi-identiques

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États excités de la bactériorhodopsine utilisant un modèle ONIOM (2 niveaux) Site actif: chimie quantique et Autres: mécanique moléculaire.

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Systèmes périodiques

Polymères, cristaux

Définition de conditions périodiques aux limites

(Periodic Boundary Limits)

Périodic boundary method

Répète la maille initiale pour déterminer la structure

et les propriétés du matériau

Permet de calculer les géométries d’équilibre, les structures de transition des polymères, la réactivité

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Acroléine: orbitales

Complexe au CobaltVariation des densités électroniques

Bleu: origine des e-

Violet: arrivée des e-

40

Naphtalène: Potentiel électrostatique représenté par des surfaces d’isodensité 

41

III - La Mécanique moléculaire

A – Principes de calculs

résolution des équations de Physique Classique

pour prédire la structure et les propriétés des molécules

Beaucoup de méthodes différentes : Chacune caractérisée par un champ de force

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Un champ de force :

- pour paramétrer le comportement des atomes

- décrit par trois éléments

1- un jeu d’équations

2- une série de types atomiques

3- un ou plusieurs jeux de paramètres

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1- un jeu d’équations

définit la variation de l’énergie potentielle de la molécule en fonction de la position de ses atomes.

2- une série de types atomiques

définit les caractéristiques d’un élément dans un contexte chimique spécifique: comportement variable suivant l’environnement.

3- un ou plusieurs jeux de paramètres qui corrèlent les équations et types atomiques aux résultats expérimentaux

définit des constantes de forces qui seront ensuite utilisées dans les équations pour les simulations

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Avantages:

- peu coûteux en temps et en moyen de calculs,

- accessible aux grosses molécules

Limites principales:

- les champs de forces sont optimisés pour une famille de molécules: pas de champ de force généralisable à toutes les molécules

- néglige les électrons: non adapté aux problèmes chimiques dans lesquels les effets électroniques sont prédominants

45

1- Énergie totale (énergie interne)

E (t) = K(t) + V (t) avec E = Cte : conservation de l’énergie

- Énergie potentielle

- Énergie cinétique

- K(t) et V(t) varient, mais E(t) reste constante

(point à vérifier quand on fait des calculs de MM)

))t(r)t(r()t(V jiiji

i

2ii )t(vm

2

1)t(K

46

2- Équations du mouvement

Basée sur la seconde équation de Newton (équation du mouvement):

F = m.a

Donc, pour une particule i: Fi = mi.ai

On a également: Fi

On obtient :

Lien entre la dérivée de l’énergie potentielle et les mouvements des atomes en fonction du temps

Vi

2i

2

ii td

rdm

dr

dV

47

Hypothèse a = Cte

On peut en déduire vi (t) et xi (t) pour chaque particule:

vi(t) = ai.t + vi0 et xi (t) = vi.t + xi0

Donc, il faut connaître les valeurs initiales pour xi0 et vi0 :

- xi0 est donné par la position initiale des atomes,

- vi0 est choisi arbitrairement suivant une distribution de Maxwell-Boltzmann ou Gaussienne, en respectant la température du système.

ai est relié au gradient de l’énergie potentielle par:

iii

adr

dV

m

1

48

Calcul de l’énergie potentielle V(t)

V(t) est fonction des positions de tous les atomes (3N données)

Résolution numérique pour ce calcul en utilisant des algorithmes

Par exemple : algorithme de Verlet

algorithme Leap-Frog

algorithme de vitesse Verlet

algorithme de Beeman

49

Recours aux algorithmes : suppose que les positions, vitesses et accélérations peuvent être approximées par un développement limité de type Taylor

Algorithme de Verlet:

- utilise les valeurs de x(t) et a(t) et x(t - t) pour calculer x(t + t): pas de calcul de v(t)

- avantages: calcul direct, peu de volume de stockage des données

- inconvénient: précision moyenne

50

algorithme Leap-Frog

- Calcule v(t + ½ t)et en déduit x(t + t),

- La vitesse est calculée explicitement

- Les vitesses ne sont pas calculées aux mêmes moments que les positions

algorithme de vitesse Verlet

- Calcule x(t), v(t) et a(t)

- pas de compromis sur la précision

51

algorithme Beeman

- algorithme voisin de celui de Verlet, mais plus complexe

- Meilleure précision sur les calculs de v(t) et la conservation de l’énergie

- Calculs plus longs

52

3- Les Champs de Force

Pour approcher les fonctions d’énergie potentielle

Compromis entre précision et temps de calculs

Les plus courants: CHARMM, AMBER,

53

L’Énergie potentielle dans CHARMM

- l’Énergie potentielle est fonction des positions r des atomes avec

V(r) = Eliés + Enon-liés

où Eliés regroupe les termes décrivant les liaisons, angles et rotations:

Eliés = Eétirement + Erotation + Etorsion

et Enon-liés les autres termes :

Enon-liés = Evan der Waals + Eélectrostatique

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4- Cas des molécules dans des Solvants

Influe sur la:

Structure

Dynamique

Thermodynamique

des molécules biologiques

55

Effet des Solvants:

Ecrantage des interactions électrostatiques

En tenir compte dans les simulations de DM

Ajout d’une Constante d’écrantage au terme Eelectrostatique

En général: eff = rij.

avec compris entre 4 et 20

Ajout de molécules d’eau

Besoin de conditions aux limites

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Ajout de molécules d’eau: conditions aux limites

- pour éviter une diffusion des molécules d’eau loin de la molécule étudiée

- pour permettre des simulations et calculs des propriétés macroscopiques en utilisant un nombre limité de molécules d’eau

- trois méthodes possibles:

a- conditions périodiques aux limites

b- enveloppe de solvant

c- solvatation du site actif

57

a- conditions périodiques aux limites (PBC)

- reproduction par simple translation d’une boite (un cube le plus souvent)

- petit nombre de particules

- une particule ne voit pas ses images

- calculs effectués pour les particule de

la boite centrale, en tenant compte des

particules des autres boites

58

b- enveloppe de solvant

- Entoure la molécule étudiée (ou une partie) par une sphère d’eau

- moins de molécules d’eau que dans

PBC, et souvent suffisant

- les propriétés structurales et

thermodynamiques sont conservées

59

c- solvatation du site actif

- Souvent utilisé dans le cas des enzymes: beaucoup d’atomes, mais un seul site actif

- définition de deux zones:

zone active (atomes mobiles)

zone réservoir (atomes figés ou

quasi figés)

- gain de temps

60

5- Simulation de Dynamique Moléculaire

61

1- Choix d’une configuration initiale du système

- Faire une minimisation de l’énergie interne

2- Ajout du solvant

- refaire une minimisation de l’énergie interne

3- Chauffage du système

- assignation des vitesses initiales à basse T

- augmentation par étapes de la température jusqu’à la température désirée:

la vitesse est recalculée à chaque pas du calcul

62

4- Equilibre

- simulation du système molécule-solvant

- la simulation s’arrête quand les paramètres: Structure, Température,

Energie interne, Pression, sont stables dans le temps.

5- Résultats

- prépare la simulation (à l’écran) suivant les caractéristiques demandées

- possibilité de calculer les paramètres thermodynamiques pendant cette étape

63

B - Exemples de Logiciels de Mécanique Moléculaire

1- CHARMM

2- AMBER

3- NAMD

4- GROMACS

64

1- CHARMM (Chemistry at HARvard Molecular Mechanics )

NIH/NHLBI/LBC Computational Biophysics SectionBernard R. Brooks, Ph.D., Chief

65

-Inclut des codes de calculs de GAMESS

- minimisation de l’énergie, optimisation des structures ou cristaux

- paramétré (champs de force) pour la simulation des protéines, acides nucléiques et lipides

- ajouts de contraintes et restrictions (atomes fixés, coordonnées internes, mouvements restreints de liaison … )

- chemin d’énergie minimal pour les changement d’états – optimisation des transitions, calculs des énergies libres pour les conformations des molécules

66

Simulations de bicouches de lipides

67

Solvatation de molécule dans l’eau (PBC)

Cube polyèdre

68

Calcul du pKa de la protéine

69

Free energy perturbation methods – mutation du résidu (Y33F)

70

2- AMBER(Assisted Model Building with Energy Refinement)

- Un jeu de champs de force (utilisés également dans CHARMM et NAMD)

spécifique aux bio-molécules

- Un ensemble de programmes de simulation moléculaire

(environ 60 programmes)

71

AMBER:

- Structures avec contraintes RX, RMN,

- Dynamique moléculaire, solvatation, perturbations

- Minimisation de l’énergie

- Simulations dans le vide ou dans différents solvants

72

Loop Dynamics of the HIV-1 Integrase Core Domain

73

Détermination de l’énergie libre pour passer de la Valine à l’Alanine

74

3 - NAMDTheoretical and Computational

Biophysics Group

NIH Resource for Macromolecular

Modeling and Bioinformatics

Un programme de DM prévu pour les simulations de gros systèmes

bio-moléculaires

(300.000 atomes sur 1000 processeurs)

75

- Construction des molécules à partir des fichiers X-PLOR, CHARMM, AMBER, et GROMACS

- Equilibres thermiques, équilibres de pression

- calculs d’énergie libre

- Interface visuelle avec VMD

- Interactive Molecular Dynamics Simulation

- Steered Molecular Dynamics Simulation

76

Passage d’une molécule de ribitol dans le canal d’une aquaporine (E coli Glycerol Facilitateur)

Ribitol

GlpF

77

Passage d’un ion Na+ dans le canal de la gramacidine

78

Simulations MD de la liaison protéine-ligand pour le complexe avidine-biotine

79

Condition d’extraction de rétinal (en violet) via les hélices E et F de la bactériorhodopsine (bR).

groupement Lys216 (en bleu)

80

4 - GROMACS

(GROningen MAchine for Chemical Simulations)

105 à 107 atomes

Résolution des équations de Newton

Molécules biochimiques, mais également polymères

Prise en compte des interactions entre groupements fonctionnels

81

Principaux calculs:

- Minimisation de l’Énergie

- Affinement des paramètres RMN

- Dynamique moléculaire

- Dynamique moléculaire des états hors équilibre

- Visualisation des trajectoires

82

- Fs peptide : hélice type poly-alanine

avec trois structures argénine insérées

83

La leucine est composée de 2 hélices parallèles partageant des régions d’interactions.

Elucider le mécanisme de fermeture et déterminer les

forces prédominantes dans les associations et la formation

des hélices.

84

IV - Moyens de calculs

HP 735 Cluster SGI Origin 2000

12 processeurs (1993) 128 processeurs (1997)

85

Utilisé pour les simulations avec NAMD

PSC LeMieux Alpha server SC

3000 processeurs (2002)

86

Projet « Blue Gene » :

1 million de processeurs (IBM)

87

Au LPEC: 80 processeurs en parallèle

88

V - Conclusions

- Visualisation de la dynamique

- Compréhension de l’effet de la température

- Effet de l’eau

- Mécanismes clef-serrure