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Troubles de la régulation veille-sommeilau cours des syndromes parkinsoniens

Isabelle ArnulfFédération des pathologies du sommeil, Hôpital Pitié-

Salpêtrière Hospital, Paris

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

Troubles veille-sommeil chez leparkinsonien

• Insomnie: 70-81% patients

• Trouble comportemental en sommeil paradoxal : 25-33% patients

• Hallucinations: 30-50% patients

• Somnolence diurne : 15-30% patients Attaques de sommeil : 4-8% patients


Insomnie des parkinsoniens

• Surtout difficultés à maintenir la continuité dusommeil (éveillé 30-40 % nuit)

• Causes possibles :Age

Douleurs, dystonies, akinésie, jambes sans repos

Anxiété, troubles de l'humeur

Lesions des systèmes veille-sommeil

Effet éveillant des traitements dopaminergiques


Age et insomnie

33

46

81

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Agedcontrols

DiabetesMellitus

Parkinson

% insomniac

Tandberg, Mov Dis 1998


Rôle du handicap moteur


QuickTime™ et undécompresseur DV - PAL

sont requis pour visionner cette image.


Temps de sommeil

Arnulf, Neurology 2000

Stimulation NST et sommeil

200

250

300

350

Stim. OFF Stim ON

*


Table 1 ParkinsonÕs Disease Sleep Scale9

1 The overall quality of your nightÕssleep is Awful - Excellent*

2 Do you have difficulty falling asleep each night? Always - Never

3 Do you have difficulty staying asleep? Always - Never

4 Do you have restlessness of legs or arms at night or in the

evening causing disruption of sleep?

Always - Never

5 Do you fidget in bed? Always - Never

6 Do you suffer from distressing dreams at night? Always - Never

7 Do you suffer from distressing hallucinations at night (seing or

hearing things that you are told do not exist)?

Always - Never

8 Do you get up at night to pass urine? Always - Never

9 Do you have incontinence of urine because you are unable to

move due to ŅoffÓsymptoms?

Always - Never

10 Do you experience numbness or tingling of your arms or leg which

wake you from sleep at night?

Always - Never

11 Do you have painful muscles cramps in your arms or legs whilst

sleepiness at night?

Always - Never

12 Do you wake early in the morning with painful posturing of arms or

legs?

Always - Never

13 On waking do you experience tremor? Always - Never

14 Do you feel tired and sleepy after waking in the morning? Always - Never

15 Have you unexpectedly fallen asleep during the day? Frequently -

Never

*The adjectives are placed at each extremity of a 10 cm visual-analogical scale. The

patient places a cross mark on this line.

Chaudhuri, JNNP 2002DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

1

2

3

4

REM

sleep

Wake

NREM

sleep

1

2

3

4

10 pm 11 pm 12 am 1 am 2 am 3 am 4 am 5 am 6 am

REM

sleep

Wake

Cervical dystonia, akinesia Foot dystonia


Jambes sans repos et Parkinson

• Fréquence SJSR : 12-28% des pateinst traités(deux fois la fréquence générale du SJSR)

• Survient après le début de la maladie deParkinson

• Ne pas confondre avec autres paresthésiesdésagréables de la maladie de Parkinson


QuickTime™ et undécompresseur



• La stimulation du noyau sous-thalamique (quicourt-circuite la substance noiredopaminergique) est-elle bénéfique pour leSJSR des parkinsoniens ?


Kedia, Neurology 2004


Fer et syndrome des jambes sansrepos chez le parkinsonien

Parkinsoniens sous lévodopa :

ferritinémie plus basse chez ceux qui ont un SJSR

51

86

0

20

40

60

80

100

120

140

RLS NO RLS

*

Ondo, Arch Neurol 2002


Comportements oniriquesou trouble comportemental en sommeil paradoxal

(REM sleep behavior disorder)

Mahowald and Schenck, Nature 2005

QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)



Troubles du comportement moteur en sommeilparadoxal = rêves en acte

• Cauchemars effroyables agités, mimentleur rêves avec blessures possibles

• Abolition imparfaite du tonus musculaireen sommeil paradoxal

• Par lésions ou médicaments(antidépresseurs++)

• Diagnostic = clinique +vidéo-polysomnographie

QuickTime™ et undécompresseur codec YUV420



Scaglione, Neurol Sci 2005


Des agneaux qui deviennent des loups ?

Fantini, Neurology 2005


Beaucoup de violence dans lesTCSP : générateurs de « rage »

du mésencéphale ?




Exemples de comportements moteurs en sommeil paradoxal


QuickTime™ et undécompresseur Animation JPEG OpenDMLsont requis pour visionner cette image.



Pas de sexe pendant les TCSP ?



Comportements oniriques en sommeil paradoxal

Sommeil paradoxal normal Sommeil paradoxal sans atonie


Comportements oniriques"idiopathiques" = pré-Parkinson

• Suivi à 8 ans : 67% sont devenus parkinsoniens(Schenck, Neurology 1996, Nature 2005 ; Iranzo, Lancet Neurol 2006)

• Ces patients ont

Un EEG plus ralenti (Fantini, Ann Neuol 2003)

Une olfaction diminuée (Stiasny-Kolster, Brain 2005)

Une fixation de la F-Dopa striatale réduite (Eisensehr, Brain 2000)

Troubles cognitifs légers construction visuo-spatiale (Ferrini-

Strambi, Neurology 2004)


Troubles cognitifs chez les parkinsoniens avec TCSP

Vendette, Neurology 2007DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

TCSP et démence dans lamaladie de Parkinson

Marion, J Neurol 2007


Trouble comportemental en sommeilparadoxal et hallucinations

Pacchetti Mov Dis 2005


• Trouble comportemental au cours desmaladies neurodégénératives : que lessynucléopathies ?


Table 2 Prevalence of REM sleep behavior disorders (RBD) and REM sleep

without atonia (RWA) in neurodegenerative diseases

Disease Prevalence of RBD (RWA)

Synucleopathies

ParkinsonÕsdisease 15-60% 29 ,30,79

MultipleŠsystem atrophy 90%80

Dementia with Lewy bodies 86% 25

Tauopathies

Progressive supranuclear palsy 10-11% (0-33%) 25,64

AlzheimerÕsdisease7% (29%) 81

Corticobasal degeneration

Case reports 25

Frontotemporal dementia None

Pallidopontonigral degeneration 0% (0%) 82

Guadeloupean parkinsonism 78% 26

Genetic diseases

Huntington disease 12% 83

Spinocerebellar ataxia type 3 56% 84

Parkin mutation 60% 85

Cochen, Nature CP-Neuro 2008DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

Arnulf et al, Sleep 2005

Sommeil paradoxal sans atonie et comportements oniriques dans la PSP


Syndrome parkinsonien atypique des Antilles Françaises

Lésionscérébrales humaines : protéine tau,Lésions chez le rat : DA, GABA, Ach

Phénotype : parkinsonisme, démence,troubles équilibre, comportementoniriques




Jouvet, CR Soc Biol 1965

QuickTime™ et undécompresseur DV - PAL


La lésion du locus coeruleus peri-alpha (locus subcoeruleus)provoque des comportements oniriques chez le chat


Le locus subcoeruleus est atteint précocement chez le parkinsonien

Arnulf, Neurology 2000 Del Tredici, J Neuropathol Exp Neurol 2002


Des patients qui font semblant d'être malades ?

• Un patient très handicapé était capable, pendantun épisode de comportement onirique, desoulever une lourde table de nuit en chêne audessus du lit (rêvait qu'il était dans un canoë àcombattre des ca ïmans)

• Certains patients parleraient mieux en dormant

• Canard-policier


Cochen, Brain 2007


Pourquoi les mouvements ne sont-ils plusparkinsoniens en sommeil paradoxal ?


Ganglions de labase

Cortexmoteur

1er motoneurone

2ème motoneurone

Mouvement

À l’éveil

Locussubcoeruleus

Noyaumagnocellulaire

En SP

Atonie

?


Ganglions de labase

Locussubcoeruleus


Cortexmoteur

1er motoneurone

2ème motoneurone

Mouvement En sommeil paradoxal

Comportements oniriques


Ganglions de labase

Cortexmoteur

1er motoneurone

2ème motoneurone

Mouvement

Maladie de Parkinson

À l’éveil

Pathologique


Ganglions de labase

Locussubcoeruleus


Cortexmoteur

1er motoneurone

2ème motoneurone

Mouvement

Maladie de Parkinson

En sommeil paradoxal

Comportements oniriques

restauré

Sommeil


Rupture des connexions synaptiques fonctionnellespendant le sommeil

Massimini, Science 2005


Comportements oniriques enstade 2 : une nouvelle parasomnie• Femme 55 ans

• Démence frontale

• "Insomnie" avecmouvements toute lanuit, toutes les nuits

• Vidéo-EEG :comportements moteurscomplexes pendant tousles stades de sommeil

Arnulf, Mov Dis 2005




Somnolence diurne excessive


Somnolence diurne excessive

• Somnolence qui gêne la vie quotidienne

• Risque principal : accident (voiture, travail)

• Mesure subjective : score de somnolenced’Epworth (0-24, anormal>10)

• Mesures objectives:Test itératif de latence d’endormissement

(Latence moyenne: 0-20 min, anormal<8 min),

Test itératif de maintien d’éveil (latence 0-20 min,anormal<12 min)


Fréquence de la somnolenceexcessive chez les patients

atteints de maladie de Parkinson


Country N Age ESS Controls % Patients with

ESS>10

US 303 67 ± 11 11.1 ± 5.9 None 50.2

US 101 65 ± 11 9.1±6.1* 5.7 ± 4.4 40.6*

Singapore 201 63 10 5.6 ± 4.5* 4.6 ± 3.7 19.9*

Italy 25 de novo

50 treated

65 ± 8

65 ± 8

6 ± 2.9

11.5 ± 3.7*

5.8 ± 2.5 3

37*

France 176 65 ± 10 7.3 ± 5.3* 5.9 ± 3.8 16

Canada 638 66 ± 11 7.4 ± 4.6 None ESS>7 in 51%

India 126 4.9 ±Ź3.6* 2.2 ± 2.6 ESS>8 in 20 %

*significantly higher than controls.

Fréquence de la somnolence excessive


Fréquence des attaques de sommeil

Authors N Age % SA %SA in

controls

N drivers % SA while

driving

Montastruc Clin Neuropharmacol 2001 176 65±10 27% 32% 108 Not shown*

Hobson JAMA 2002 638 66 ± 11 1-14%** No controls 420 3.8%

Tan, Neurology 2002 201 63 10 13.9% 2% 32 4.5%

Paus Mov Dis 2003 2952 69 ± 8 6 % No controls Not shown 1 %

Brodsky Mov Dis 2003 101 65 ± 4 Not shown Not shown 48 6-21%***

*8% PD had a car accident, **1% while driving a car, 14% while watching television,

***6% in the past year, 21% in the past three years


Arnulf, Sleep Med Rev 2005

Corrélation entre somnolence subjective et objective chez les parkinsoniens


Abbot, Neurology 2005

Somnolence : facteur de risque de Parkinson


Nature de la somnolence


QuickTime™ et undécompresseur DVCPRO - PAL



1

2

3

4

REM

12 2am

4 6am

8 10am

12 2pm

410pm

NREM

Hallucination Hallucination

Arnulf, Neurology 2000


Hallucinations hypnopompiques desparkinsoniens somnolents

• Mme V, 56 ans, Parkinson depuis 9 ans, forme légère, tremblante, L-dopa 300 mg/j, bromocriptine 30 mg/j; fatiguée (ESS : 8)

• Hallucinations : expérience de « sortie de corps », lévitation, vision dechevaux dorés, ciels grandioses, et expérience sexuelle, en seréveillant le matin ou après la sieste : « Docteur, je sens qu’un homme

inconnu me fait l’amour. Je ne peux pas bouger ».

TILE Latencemoyenne: 9 min

2 SP


Ulivelli, Neurology 2002


Narcolepsie sans cataplexie

• Critères ICSD 2005-revised

Somnolence quasi-quotidienne gênante depuisplus de 3 mois

TILE :

• Latence <8 min

• Au moins deux endormissements en sommeil paradoxal


Narcolepsie secondaire dans les syndromesparkinsoniens

Maladie ≥2 SP N Référence

Parkinson 15% 27 Rye, J Sleep Res 2000PD + hallucinations 70% 10 Arnulf, Neurology 2000PD + somnolence 40% 54 Arnulf, Neurology 2002

10% 10 Baumann, J Neurol 2005Mutation Parkine 10% 10 Arnulf, non publiéAtrophie multisysté- 30% 14 Arnulf, Sleep Med Rev 2005miqueDémence Lewy 10% 10 Arnulf, Sleep Med Rev 2005PSP 0% 20 Arnulf, Sleep 2005


Cas: Mrs A., 55 ans, Maladie de parkinson depuis 5 ans ; MMS 30Levodopa 300mg/j, pergolide 3mg/j Score d’Epworth : 17

Comportement automatique chez les parkinsoniens hypersomnolents


Exemple d’hypersomnie chez un parkinsonien

Levodopa 100 Levodopa 100Homme 78 ansPilote retraitéUn fils, 14 ansMMS:30Temps totalde sommeil:16 hr/24


Causes possibles de somnolence

1-Effet secondaire des agentsdopaminergiques2-Mauvais sommeil de nuit3-Lésions cérébrales dessystèmes d’éveil


Effets secondaires des agentsdopaminergiques


Author Demography Severity of the disease Cognition Treatment

Sex Age H&Y

score

Disease

course

UPDRS-

III

MMS L-dopa

dose

L-dopa

eq.dose

Use of

D. agonist

Pal J Neural T 2001 NS S S - - - - S NS

Ondo Neurology 2001 OR:2.2 NS R:0.18 R:0.2 - - - R:0.15 OR:2.0

Kumar Sleep Med 2003 NS NS S NS S 1.2 NS NS NS

OÕSuillebaihn Arch Neurol 2002 NS NS S NS - - S NS S

Razmy Arch Neurol 2004 NS NS NS NS NS NS NS OR:4.2 NS

Rye J Sleep Res 2000 NS NS NS NS NS - NS - -

Arnulf Neurology 2002 NS NS NS NS NS NS R:-0.3 NS NS

NS=not significant; S = significant

Facteurs de risque de somnolence diurne excessive

Arnulf, Sleep Med Rev 2005DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

Facteurs de risque d’attaques de sommeil

Arnulf, Sleep Med Rev 2005

Demography Severity of the disease Cognition Sleepiness Treatment

Sex Age H&Y

score

Disease

course

UPDRS

-III

MMS ESS L-dopa

dose

L-dopa

Eq.dose*

Use of DA

agonist

Ondo,- Neurology 2001 NS OR:0.96 NS NS - NS S - NS 3.08

Hobson JAMA 2002 NS NS 1.6 NS - 1.2 1.3 NS NS 2.2

Brodsky Mov Dis 2003 NS NS NS NS - - S NS S NS

Paus Mov Dis 2003 NS NS - S - - S NS NS 2.9

Tan, Neurology 2002 NS NS NS S - - S S - -

Montastruc Neuropharmacol 2001 NS NS - S NS - S S - NS

*univariate analysis. Multivariate identified only ESS as predicting factor. NS: notsignificant; S: significant


Avorn, Arch Neurol 2005DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

Somnolence sous agonistes DA

• Survient en général au pic d'action (ex : ropinirole : 2 heuresaprès la prise)

• Dose-dépendante : augmente avec la dose (donc pas liée àun effet présynaptique)

• Peut exister aussi chez les patients non parkinsoniens(jambes sans repos) Phase III ropinirole : 10%,

Phase III pramipexole : 5%

Volontaires sains (Rascol, Neurology 2001)


Mauvais sommeil de nuit

Arnulf, Neurology 2002DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

Rôle des apnées dans la somnolence parkinsonienne

Sleep measures PD with

sleepiness

Unselected PD Controls

Number 50 50 50

Age (years) 62.7±8.5 62.0±9.7 62.3±13.7

Sex (%men) 70 70 70

Body Mass Index (kg/m2) 24.8±4.5 24.5±3.2 27.5±5.2*

Disease course (y) 8.3±5.2 6.8±4.0 NA

Epworth Sleepiness Scale

score (/24)

13.2±4.7 9.2±4.7 6.7±5.6

Apnea-hypopnea/hr 16.7±16.5 5.5±10.6* 22.6±24.2

Apnea/hr 7.8±11.8 4.0±9.4 7.9±13.5

Apnea-hypopnea index>5 62% 22%* 76%




Lésions des systèmes d’éveil

• Dopamine

• Noradrénaline

• Sérotonine

• Histamine

• Hypocrétine

• Autres ?


Neurology, 2002


J Neurol 2005


Neurology 2003


Thannickal, Brain 2007

Perte des neurones à hypocrétine dans la maladie de Parkinson


Fronczek, Brain 2007

Perte des neurones à hypocrétine dans la maladie de Parkinson


Lésions des systèmes d’éveil

• hypocretine-1

• Dopamine

• Autres ?


Lu, J Neurosci 2006DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

Monaca, Eur J Neurosci 2004

Souris MPTP


Chats MPTP : syndrome parkinsonienimmuno-réactivité TH


Hypersomnie aiguë induite par le MPTP


Lésion chronique par le MPTP : narcolepsie secondaire

D29, 2nd MPTP series

D49, 3rd MPTP series

1 2 3 4 5 6 Hr

Time

AWAKE

SWS1

SWS2

REM

Sta

ge

AWAKE

SWS1

SWS2

REM

Sta

ge

D1, Control

Wake

SWS 1

SWS2

REM

Sta

ge

0

**

*

Duration ofREM sleep episodes

5

10

Narcolepsy


10 sec

Stade 1 avec MORSommeil lent st 1 normal SP

100

250

50

250

50

250

100

250

Frontal cortex

PGO

Hippocampus

EMG

EOG

MPTP chronique : apparition d’état dissociés Sommeil/SP (mais pas decomportements oniriques)


Traitement• Conseiller d'éviter la conduite

• Améliorer le sommeil de nuit Apnées du sommeil,

Insomnie de maintenance avec akinésie, douleur, jambes sans repos

• Réduire ou changer l’agoniste ?

• Associer un médicament stimulant (hors AMM) : Modafinil

Anti-H3

Oxybate de sodium


Modafinil dans la maladie deParkinson (hors AMM)

• Tolérance : bonne, pas d’aggravation motrice (siMMS normal)

• Neuroprotecteur chez l’animal

• Efficacité : variable

• Causes possibles du manque d’efficacité:Le modafinil est inactif chez la souris KO pour le DAT

Le modafinil n’éveille pas les chats MPTP, à moins d’utiliserde fortes doses


Essais contrôlés du modafinil chez leparkinsonien

• Hogl B, Sleep 2003, n=12 Epworth: -3.42 ±3.9, TME: pas de changement

• Adler, Mov Dis 2003, n=21 Epworth: -3.4; 35% patients répondeurs

• Arnulf (non publié), n=16 Placebo>modafinil, TILE: modafinil -1 min, placebo:-4min

Epworth: -2.5 avec modafinil, -5 avec placebo

• Ondo, JNNP 2005, n=37 Epworth: pas de changement, TILE: pas de changement


Ondo, JNNP 2005

Effet du modafinil sur la somnolence des parkinsoniens


Effets des anti-H3 chez le chat MPTPhypersomnolent

REM

W

SWS2

SWS1

Cortical EEG0.8-2.5 Hz

Controle sous MPTP

L-dopa 2.5 mg/kg, oral

BF 3 mg/kg, oral

Ropinirole 0.2 mg/kg, im

0 1 2 3 4 5 6h


Médicaments anti-H3

• Récepteurs H3 principalement localisés dans lecerveau (rares dans l'estomac)

• Ce sont des récepteurs présynaptiques inhibiteurs :leur blocage augmente la libération d’histamine

• effets stimulants dans la narcolepsie


Anti-H3 dans la somnolenceparkinsonienne

• Etudes de phase II : résultats significatifs etprometteurs sur :

• la somnolence diurne• le syndrome parkinsonien

• Cela signifie que le système histaminergique estintact chez le parkinsonien


Oxybate de sodium chez leparkinsonien (hors AMM)

• GHB, doses 4.5 -9 gr/nuit

• Efficacité montrée récemment dans lanarcolpesie : augmente le sommeil lentprofond, réduit la somnolence diurne

• Essai ouvert sur 20 parkinsoniens (Ondo, Poster678, MDS 2006)

Epworth baissant de 16±4 à 9±6*

Temps de sommeil profond doublé

Pas d'aggravation du score UPDRS-off


• La somnolence diurne excessive est un problème fréquent etgênant au cours de la maladie de Parkinson

• Facteurs de risque d’attaques de sommeil : Epworth>10, prised’agoniste dopaminergique (OR: 2-3), doses totalesdopa+agonistes DA élevées,

• Elle résulte d’une interaction entre la maladie et les traitements :rôle des lésions dopaminergiques et non-dopaminergiques

• Les futurs traitements sont prometteurs

Conclusion


Fédération des pathologies du Sommeil - Salpêtrière- Paris

V Cochen, E Konofal, M Merino-Andreu, M Pottier, D Oudiette, S Lavault, E Karroum,C Vernet

Neurologie-Inserm U289-CIC 9503 - Salpêtrière- Paris -Pr Y Agid

AM Bonnet, F Bloch, JC Corvol, P Damier, JL Houeto, V Mesnage, M Vidailhet, MLWelter

Inserm U628 Physiologie intégrée des systèmes d’éveil -Lyon JS Lin

JS Lin, C Buda, JP Sastre

Remerciements


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