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RÉSUMÉ DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES EN 2016

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RÉSUMÉ DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES EN 2016

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RÉSUMÉ DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES EN 2016 2

Résumés des recherches subventionnées en 2016

La recherche sur le cancer comporte diverses activités et de

nombreux secteurs d’études scientifiques, le cancer n’étant pas

une maladie unique mais bien une multitude de maladies, chacune

ayant ses propres sous-types et troubles connexes. Lorsque nous

pensons à trouver un remède aux cancers du sang, nous tentons

en vérité de comprendre 137 formes de cancer du sang et troubles

connexes et de leur trouver des traitements efficaces.

Dès lors, on comprend que la recherche progresse lentement

en tenant compte de chacun des aspects du cycle de recherche.

Chaque année, la Société de leucémie et lymphome du Canada

réunit un nouveau groupe d’experts médicaux qui a pour tâche

d’examiner les projets de recherche canadiens qui sont les plus

prometteurs pour l’avancement de notre compréhension des

différents cancers du sang, la capacité de tester de nouveaux

traitements et pour trouver un jour des solutions définitives.

En 2016, notre panel de révision scientifique a sélectionné 16 projets

de recherche menés par des scientifiques—des chercheurs bien

établis et des nouveaux venus—qui travaillent dans différents centres

de cancérologie d’un bout à l’autre du pays. Nos subventions de

fonctionnement touchent la recherche fondamentale et la recherche

translationnelle qui vise à prévenir, détecter et traiter les cancers

du sang.

Les récipiendaires de nos subventions de fonctionnement

pour 2016 sont, en ordre alphabétique :

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RÉSUMÉ DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES EN 2016 3

Remise en question de la théorie des cellules souches dans les leucémies humaines aiguësDes tests effectués sur les cellules humaines leucémiques chez des souris immuno-déficientes constituent l’approche de pointe pour comprendre leur comportement in vivo et analyser leurs possibilités de greffe et d’autorenouvellement. Au cours des 20 dernières années, les données générées par de tels modèles nous ont amenés à croire qu’un sous-ensemble de cellules, appelées cellules souches leucémiques, est au sommet de la hiérarchie des tumeurs. Toutefois, nos récents résultats remettent en question ce dogme et de nouvelles technologies de séquençage nous aideront à le vérifier.

Élucider la pathogénèse et les cibles en aval dans la LMA induite par NUP98-NSD1La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est un cancer du sang agressif qui nécessite de meilleurs traitements. Nous utiliserons le poisson zèbre pour déterminer pourquoi les enfants présentant une anomalie génétique nouvellement découverte ont une forme particulièrement mortelle de LMA. Nous insérerons NUP98-NSD1 et des gènes de cancer humain FLT3 dans des poissons zèbres. Nous étudierons comment ces gènes affectent le développement du sang entraînant la leucémie. Des composés qui restaurent le développement normal du sang chez ces poissons pourraient représenter de nouveaux traitements pour la leucémie.

Définir les déterminants épigénétiques du SMD à la LMA vers de nouvelles approches thérapeutiquesLa leucémie touche et affecte des milliers de familles canadiennes. Toutefois, le développement de traitements efficaces est limité par une compréhension incomplète de la façon dont les cellules sanguines normales deviennent leucémiques. En utilisant notre système modèle récemment créé, où le sang normal peut progressivement se transformer en leucémie, nous cherchons à comprendre les étapes qui contribuent à l’apparition de la leucémie et nous utiliserons les caractéristiques modifiées pour définir de nouveaux médicaments qui préviendront le déclenchement même de la maladie.

Dr Frédéric Barabé Université Laval

Québec (Québec)

Dr Jason Berman IWK Health Centre

Halifax (Nouvelle-Écosse)

Dr Mick Bhatia Université McMaster

Hamilton (Ontario)

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Rôle de la biogenèse et de la mitophagie des mitochondries dans les cellules souches de la LMALa leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une forme agressive de cancer du sang qui tue plus de 1 000 personnes chaque année au Canada. Les traitements actuels sont souvent inefficaces parce qu’ils ne parviennent pas à tuer un type particulier de cellules appelées cellules souches leucémiques. Les études que nous proposons étudieront le fonctionnement des mitochondries, les usines productrices d’énergie de la cellule, dans les cellules souches leucémiques et exploreront de nouvelles stratégies pour détruire ces cellules en ciblant les mitochondries.

Modulation de la costimulation rationnelle pour l’immunothérapie adoptiveLe traitement du cancer du sang à l’aide de cellules immunitaires « éduquées » au préalable en laboratoire est très prometteur. Toutefois, certaines limitations doivent être surmontées avant que cette forme de traitement n’atteigne son plein potentiel. Cette proposition concerne la modulation de certains signaux que reçoivent les cellules immunitaires, en laboratoire et in vivo, afin qu’elles acquièrent les meilleures caractéristiques pour reconnaître et tuer les cellules leucémiques.

Rôle de MYC dans un nouveau modèle de novo de LMA humaine induite par MYCLe rôle de modifications génétiques spécifiques dans les cellules leucémiques des patients est difficile à étudier à cause des nombreuses autres mutations qui sont généralement présentes. Nos chercheurs ont récemment découvert une méthode pour recréer de manière expérimentale la leucémie humaine en forçant des cellules sanguines précurseurs humaines normales à surexprimer un seul gène largement impliqué dans la leucémie humaine. Ils analyseront maintenant les cellules et molécules affectées et identifieront ainsi des cibles importantes à tester plus tard dans les cellules des patients.

Dr Steven Chan Hôpital Princess Margaret

Toronto (Ontario)

Dr Jean-Sébastien Delisle Centre de recherche de l’Hôpital

Maisonneuve-Rosemont Montréal (Québec)

Dre Connie J. Eaves British Columbia Cancer Agency

Vancouver (Colombie-Britannique)

RÉSUMÉ DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES EN 2016

Déterminants de la pénétration oncogénique des mutations TET2 chez les personnes vieillissantesL’incidence des cancers du sang augmente grandement avec l’âge. Toutefois, il n’existe aucun test pour identifier les personnes à risque. Nous avons documenté une mutation dans un gène appelé TET2 chez un petit nombre de personnes vieillissantes. Parce que ce gène est fréquemment muté dans les cancers du sang chez les personnes plus âgées, nous croyons qu’il pourrait être un facteur prédisposant. Pour prouver notre hypothèse, nous devons étudier un grand nombre d’individus et voir s’ils développement de tels cancers avec le temps. Heureusement, nous avons commencé notre étude il y a 10-15 ans avec plusieurs milliers de sujets. Nous serons donc en mesure de répondre à cette question dans peu de temps. Si notre hypothèse se vérifie, nous pourrons identifier les personnes à risque de cancer du sang comme c’est le cas pour d’autres cancers tels que le cancer de la prostate, du côlon ou du sein.

Dr Lambert Busque Hôpital Maisonneuve-Rosemont

Montréal (Québec)

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Un point de référence développemental dans les cellules Pro-T et la leucémie aiguë La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est le cancer du sang le plus répandu chez les enfants et 25 % de ces cancers trouvent leur origine dans les cellules T (LLA à cellules T). Environ 20 % des enfants atteints et 60 % des patients adolescents et adultes succombent à cette maladie. De plus, même si la maladie a un bon pronostic chez les enfants et que les traitements atteignent un taux de guérison à long terme de 80 %, les effets secondaires graves des composés de chimiothérapie présentement utilisés imposent aux patients et à leurs proches un lourd fardeau. Il est urgent d’identifier des composés qui ciblent plus précisément les cellules leucémiques et épargnent les cellules normales. À cet effet, nous avons utilisé une approche multiniveau pour identifier l’ensemble des altérations moléculaires qui entraînent la LLA à cellules T, avec pour objectif ultime l’identification de composés ayant des propriétés pharmaco-logiques plus précises pouvant inhiber efficacement le maintien et la propagation des LLA à cellules T. Nous avons découvert un nouveau mécanisme qui contrôle l’apparition de la maladie, à cause des modifications d’un point de référence critique de contrôle de la qualité dans le développement des cellules T.

Nous proposons une approche globale qui combinera la détection génomique, bio-informatique et basée sur les cellules à large échelle chez des modèles in vivo de LLA à cellules T pour identifier des médicaments plus précis. Notre recherche ouvre des possibilités de nouveaux traitements pour cette maladie.

Inhibition de l’ARN polymérase mitochondrial dans la leucémie myéloïde aiguë La leucémie myéloïde aiguë (LMA) sur une voie énergétique des cellules particulière pour sa croissance et sa viabilité. Un enzyme, l’ARN polymérase mitochondrial, contrôle le niveau de cette voie énergétique. Dans la présente soumission, nous proposons un modèle animal et une étude de validation de principe sur la culture de cellules avec un inhibiteur sélectif de cet enzyme. Ce projet nous aidera à comprendre si la mise au point de médicaments contre cet enzyme pourrait constituer une stratégie thérapeutique utile pour la LMA.

Dre Trang Hoang IRIC, Université de Montréal

Montréal (Québec)

Dre Rebecca Laposa Université de Toronto

Toronto (Ontario)

RÉSUMÉ DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES EN 2016

Régulation et interactions du facteur de transcription oncogénique MEIS1MEIS1 est une protéine qui contrôle l’expression génétique. La surexpression de MEIS1 est impliquée dans de nombreux cancers du sang, dont les leucémies. En utilisant un nouvel outil puissant pour modifier le génome de cellules humaines ou murines, nous avons modifié le gène MEIS1, tant dans des lignées de cellules leucémiques humaines que dans une nouvelle souche de souris, afin de faciliter la détection de son expression (au moyen d’un indicateur fluorescent) et sa purification ainsi que des protéines associées (au moyen d’un marqueur de séquence spécial). Nous exploiterons maintenant ces modèles pour mieux comprendre comment l’expression de MEIS1 est régulée et avec quelles protéines MEIS1 interagit afin d’identifier de nouvelles méthodes de blocage de l’expression ou du fonctionnement de MEIS1 dans la leucémie.

Dr Keith Humphries British Columbia Cancer Agency

Vancouver, British Columbia

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Investigation d’un nouveau rôle pour INPP4B dans le maintien des cellules souches leucémiques Le groupe de recherche du Dr Salmena a identifié INPP4B comme biomarqueur pour repérer les patients leucémiques susceptibles de ne pas répondre au traitement. Par la suite, ce groupe a découvert que INPP4B est important pour le maintien de la « santé » des cellules souches leucémiques qui favorisent cette maladie agressive et le retour de la leucémie. Le groupe Salmena étudiera comment INPP4B contribue au caractère souche et utilisera cette connaissance pour identifier de nouvelles thérapies pour traiter la leucémie.

Blocage de l’importation et du pliage de protéines mitochondriales dans la leucémie aiguë Les mitochondries sont les usines productrices d’énergie des cellules. La plupart des protéines qu’on retrouve dans les mitochondries sont fabriquées dans le cytoplasme et transportées à l’intérieur des mitochondries par la voie d’importation de protéines mitochondriales. Dans nos données préliminaires, nous avons démontré que le blocage de l’importation de protéines mitochondriales par des approches génétiques ou des molécules ayant des propriétés pharmacologiques tuait de préférence un sous- ensemble de cellules de la LMA (leucémie myéloïde aiguë) plutôt que les cellules sanguines normales. Dans cette proposition, nous étudierons le blocage de l’importation de protéines mitochondriales en tant que nouvelle stratégie pour traiter la leucémie. Plus précisément, nous étudierons le mécanisme par lequel le blocage de l’importation des protéines mitochondriales tue les cellules de la LMA. Nous déterminerons également si ce blocage peut aussi tuer les cellules souches primaires de LMA plutôt que les cellules normales. Enfin, nous déterminerons l’efficacité et l’innocuité du blocage de l’importation de protéines mitochondriales chez des souris modèles de la leucémie. Cette proposition permettra donc de nouvelles percées biologiques sur le rôle des mitochondries dans la LMA. De plus, nous mettrons en lumière un nouveau traitement potentiel pour cette maladie.

Dr Leonardo Salmena Université de Toronto

Toronto (Ontario)

Dr Aaron Schimmer University Health Network

Toronto (Ontario)

Lauréat du Prix des TUAC Canada pour la recherche

sur la leucémie 2016

RÉSUMÉ DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES EN 2016

Optimisation de la thérapie immunitaire autologue à l’aide de l’expansion de la MRM La présence de cellules de cancer du sang chez les enfants dans la première phase de traitement est un bon indicateur du retour possible de la maladie plus tard. Cependant, le nombre peu élevé de ces cellules à cette étape rend difficile l’évaluation de leur sensibilité à d’autres traitements. Nous développerons ici une nouvelle approche pour augmenter le nombre de cellules cancéreuses et nous les utiliserons pour développer de meilleures approches en vue de limiter leur croissance et leur survie.

Dr Gregor Reid Université de la

Colombie-BritanniqueVancouver (Colombie-Britannique)

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Ciblage thérapeutique de l’adénosine dans la leucémie lymphoïde chroniqueNous comptons étudier une nouvelle approche pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Nous avons démontré que le blocage de l’adénosine améliore l’efficacité du système immunitaire à détruire de nombreuses cellules cancéreuses. Nous utiliserons une souris modèle de la LLC et testerons l’effet du blocage de l’adénosine, seul ou en combinaison avec d’autres traitements. De plus, nous verrons si les patients atteints de LLC pour qui le traitement n’est pas efficace présentent une grande quantité d’adénosine.

Les néoplasmes lymphoïdes à cellules B comme la leucémie lymphoïde chronique sont très répandus et souvent incurables, et ce, malgré l’introduction récente de thérapies ciblées. Pour les patients chez qui les traitements actuellement disponibles ne réussissent pas à contrôler la maladie, l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques pourrait s’avérer bénéfique. Ces tumeurs sont souvent associées à l’immunosuppression, induite directement par les cellules cancéreuses elles-mêmes ou comme conséquence de l’expansion des populations de cellules suppressives et immunorégulatoires distinctes telles que Treg.

Modification de la N6-méthyladénosine (m6A) de l’ARN dans la leucémie myéloïde aiguëNous étudions la façon dont les ARNm dans les cellules cancéreuses sont modifiés par un mécanisme appelé méthylation m6A et comment de telles modifications contribuent à l’origine et à la progression du cancer. Le résultat de ce projet aidera à développer de nouvelles approches thérapeutiques pour le cancer ciblant la méthylation ARNm dans les cancers mortels tels que la leucémie.

Dr John Stagg Centre hospitalier de l’Université

de MontréalMontréal (Québec)

Dr Zhaolei Zhang Université de Toronto

Toronto (Ontario)

RÉSUMÉ DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES EN 2016

Le récepteur des œstrogènes bêta en tant que nouvelle cible dans la leucémie myéloïde aiguë Les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë font face à une évolution défavorable. Nos recherches montrent que cibler le récepteur d’œstrogène bêta détruit sélectivement les cellules leucémiques. L’objectif de ce projet est de déterminer la manière dont le ciblage de ce récepteur par un médicament confère cette capacité de destruction sélective. L’objectif final de nos travaux est de développer de nouveaux médicaments visant à prolonger la vie des patients leucémiques.

Dr Paul Spagnuolo Université de Waterloo

Waterloo (Ontario)

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RÉSUMÉ DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES EN 2017

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RÉSUMÉ DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES EN 2017 9

Résumés des recherches subventionnées en 2017

Les dons faits à la Société de leucémie et lymphome du Canada

contribuent au financement de la recherche sur les cancers du sang.

De nombreux scientifiques qui travaillent dans des hôpitaux et

centres de cancérologie partout au pays ont besoin de soutien

financier pour démarrer ou poursuivre leurs projets de recherche

sur les cancers du sang.

La Société de leucémie et lymphome du Canada a une longue

tradition de financement de la recherche sur le cancer qui date

de 1955, alors que cinq Torontoises, inquiètes de l’absence de

recherches sur la leucémie, ont commencé à recueillir des fonds.

Aujourd’hui, nous sommes le plus important organisme bénévole

du secteur de la santé au Canada, qui s’occupe non seulement

de leucémie mais de toutes les formes de cancer du sang.

En 2017, nous avons investi 3,8 millions de dollars dans la recherche

sur les cancers du sang, notre investissement le plus important en

recherche depuis notre fondation. Une partie des sommes investies

cette année a servi à appuyer notre programme de subventions

de fonctionnement 2017, ce qui a permis d’ajouter 15 scientifiques

de plus, outre ceux retenus en 2016, à une liste de plus en plus

longue de recherches sur les cancers du sang que nous finançons

présentement.

Les récipiendaires de nos subventions de fonctionnement

pour 2017 sont, en ordre alphabétique :

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RÉSUMÉ DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES EN 2017 10

Découvrir les vulnérabilités épigénétiques chez les patients ayant un pronostic défavorableCertains types de leucémie sont très difficiles à traiter, et le taux de survie des patients qui en sont atteints est faible. Nous proposons d’étudier une manière d’inhiber l’élément moteur de ces leucémies en ciblant les processus épigénétiques desquels il dépend. Pour ce faire, nous utiliserons des molécules ayant des propriétés pharmacologiques qui présentent le potentiel de supprimer les cellules leucémiques et pourraient être utilisées dans le traitement de la leucémie.

Surveillance en temps réel des cellules souches leucémiques dans la moelle osseuseNous savons que la leucémie myéloïde aiguë (LMA) prend naissance dans la moelle osseuse, mais nous en savons toutefois peu sur la manière dont les cellules y entrent, y vivent et en sortent. L’acquisition d’une meilleure compréhension du comportement de la LMA nous aidera à optimiser les nouvelles immunothérapies et à améliorer les résultats pour les patients. Nous utiliserons des méthodes d’imagerie chez des modèles murins pour trouver des réponses à nos questions, et l’information ainsi obtenue servira à la conception d’immunothérapies qui feront l’objet d’essais cliniques pour le traitement des patients présentant un risque élevé de rechute.

L’axe RANK-RANKL dans la LLA-BPrès de 90  % des enfants atteints d’une leucémie à cellules B (LLA-B) en guérissent. Toutefois, de nombreux survivants subissent des effets tardifs de la maladie, comme des cancers secondaires et des fractures. Le taux de guérison chez les enfants qui font une rechute est beaucoup plus faible en raison de la résistance à la chimiothérapie. Comment prévenir les effets tardifs de la maladie chez les enfants qui survivent à une leucémie, et comment les cellules leucémiques deviennent-elles résistantes aux traitements? Notre projet, mené en collaboration par un biologiste cancérologue et un pédiatre spécialiste des os, consiste à étudier les lésions osseuses causées par la LLA ainsi que les mécanismes par lesquels les os protègent les cellules de la LLA-B contre le traitement.

L’expression de AID sensibilise le lymphome à cellules B à l’inhibition de UNGPuisque la majorité des lymphomes non hodgkiniens deviennent résistants aux traitements existants, il nous faut en trouver de nouveaux. Nous proposons d’exploiter une vulnérabilité créée par l’enzyme AID, présent dans de nombreux lymphomes, afin de cibler ces cellules cancéreuses. Nous démontrerons que l’inhibition du facteur de réparation de l’ADN non essentiel UNG permet à AID d’endommager gravement les extrémités des chromosomes, interrompant de façon permanente la prolifération des cellules de lymphome et, de ce fait, la croissance tumorale.

Dre Cheryl Arrowsmith University Health Network

Toronto (Ontario)

Dr Ralph DaCosta University Health Network

Toronto (Ontario)

Dre Jayne Danska Hospital for Sick Children

Toronto (Ontario)

Dr Javier Di Noia Institut de recherchescliniques de Montréal

Montréal (Québec)

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Développement préclinique de la petite molécule JP-4-94 pour le traitement de la LMA La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est la leucémie aiguë la plus courante chez les adultes, touchant près de 40 millions de personnes dans le monde chaque année. La majorité des patients atteints de LMA répondent bien à un traitement initial par chimiothérapie. Par contre, la résistance au traitement lors de rechutes fait en sorte que le taux de survie après cinq ans est de moins de 50 % globalement, et de moins de 20 % pour les patients de plus de 60 ans. Les besoins pour de nouvelles thérapies sont criants. Les cas de LMA vont en outre augmenter avec le temps en raison des changements démographiques, mais aussi des avancées dans les traitements médicaux. De nombreuses interventions chimiothérapeutiques actuelles favorisent le développement d’une LMA. En ce qui a trait à l’élaboration d’un médicament efficace contre la LMA, la principale difficulté consiste à mettre au point une substance capable de pénétrer dans les organes qui produisent le sang comme la moelle osseuse afin de tuer les cellules leucémiques. Nous avons développé une molécule qui cible la protéine STAT5, un important moteur du développement des cancers du sang. Le médicament composé se révèle très efficace pour tuer les cellules de LMA tout en épargnant les cellules saines pour des concentrations identiques. Il présente une biodisponibilité orale et, surtout, il pénètre la moelle osseuse et les autres organes qui produisent le sang. Nous cherchons à optimiser la structure du médicament et à identifier le mécanisme d’action contre STAT5, et nous entendons mener des essais précliniques sur des modèles animaux de la LMA afin de cibler un candidat qui fera l’objet d’études précliniques avancées pour le traitement de ce type de leucémie.

Développement de nouveaux marqueurs de pronostic pour la leucémie myéloïde aiguëLa leucémie myéloïde aiguë (LMA) est un cancer mortel que l’on traite d’abord au moyen d’une chimiothérapie intensive afin d’obtenir une rémission. Les patients reçoivent ensuite un traitement de consolidation pour éviter une rechute. Le choix entre la chimiothérapie ou la greffe de cellules souches pour le traitement de consolidation dépend du risque de rechute, lequel est déterminé en fonction des anomalies génétiques dans les cellules leucémiques. Nos recherches ont pour but d’identifier de nouveaux marqueurs de pronostic afin d’améliorer la stratification des risques chez les patients atteints de LMA et d’aider les cliniciens à sélectionner le traitement le plus approprié.

Une approche novatrice pour cibler de façon sélective les cellules souches leucémiques dormantesMalgré les avancées encourageantes réalisées dans le traitement de la leucémie, de nombreux cancers du sang résistent à la thérapie ou réapparaissent après avoir répondu au traitement initial. Cela s’explique par l’incapacité des thérapies actuelles à éliminer les cellules souches cancéreuses à croissance lente et leurs cellules de support dans la moelle osseuse. Ce projet vise à mettre au point de nouvelles combinaisons de traitements ciblant d’autres protéines (kinase liée aux intégrines, ou ILK) afin d’éliminer ces cellules critiques et d’améliorer les taux de survie aux cancers du sang.

Dr Patrick Gunning Université de Toronto

Toronto (Ontario)

Dre Josée Hebert Centre de recherche de l’Hôpital

Maisonneuve-RosemontMontréal (Québec)

Dre Xiaoyan JiangBritish Columbia Cancer Agency

Vancouver (Colombie-Britannique)

RÉSUMÉ DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES EN 2017

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Mécanismes de la résistance à la lénalidomide Le syndrome myélodysplasique (SMD) est un type de cancer du sang pour lequel les options de traitement sont très limitées. L’objectif de ce projet est de comprendre pourquoi les patients atteints d’un type précis de SMD développent une résistance au seul traitement offert actuellement. Nous espérons ainsi trouver des indices sur la manière de vaincre la résistance à la thérapie.

Mise au point d’un biomarqueur pour le lymphome folliculaire de stade limité Notre projet porte sur un sous-type de lymphome non hodgkinien en particulier, soit le lymphome folliculaire. Nous étudierons des échantillons de tissus tumoraux prélevés par biopsie sur des patients chez qui la maladie est localisée, ce qui signifie qu’elle peut être traitée par radiothérapie. Malheureusement, la moitié de ces patients font une rechute après le traitement. Nous proposons d’élaborer une bioanalyse qui nous permettrait d’identifier les patients qui présentent un risque élevé de rechute.

Incidence d’un sous-ensemble de cellules NK induites par le cytomégalovirus sur le traitement du cancer Les interactions virus-hôte, qui résultent de millions d’années d’évolution, présentent des conséquences multiples. Fait intéressant, certaines interactions sont plus avantageuses pour l’hôte. On a récemment identifié un sous-ensemble de cellules tueuses naturelles ou NK (de l’anglais natural killers) à longue durée de vie qui se développent à la suite d’une infection causée par un cytomégalovirus (CMV) et qui semblent conférer une immunité protective accrue contre le cancer. Intrigués par cette nouvelle découverte, nous nous proposons de mener des recherches sur le rôle de ce sous-ensemble de cellules NK dans le cancer.

Rôle des sous-ensembles de lymphocytes T auxiliaires folliculaires dans la leucémie lymphoïde chronique Les cellules leucémiques perturbent le système immunitaire en envahissant les tissus lymphoïdes, comme les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse, où elles interagissent avec d’autres cellules, ce qui favorise la prolifération de la leucémie et la résistance à la chimiothérapie. Le groupe du Dr Marshall a découvert des anomalies spécifiques des lymphocytes T chez des patients atteints de leucémie et tente de déterminer en quoi ces anomalies contribuent à la progression de la maladie. Ces recherches visent à identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs du pronostic et de nouvelles cibles thérapeutiques.

Dr Aly Karsan British Columbia Cancer Agency

Vancouver (Colombie-Britannique)

Dr Robert Kridel University Health Network

Toronto (Ontario)

Dr Seung-Hwan Lee Université d’Ottawa

Ottawa (Ontario)

Dr Aaron Marshall Université du Manitoba

Winnipeg (Manitoba)

RÉSUMÉ DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES EN 2017

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La podoplanine : un nouvel acteur clé dans la leucémie promyélocytaire aiguë La leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) se caractérise par des épisodes hémorragiques graves et fréquents, qui sont la principale cause de décès prématuré chez les patients atteints de cette maladie. Notre projet se base sur de nouvelles observations concernant la podoplanine, une protéine dont le rôle dans ces complications vient d’être établi. Nous déterminerons la contribution de cette protéine par rapport à d’autres facteurs connus et étudierons les avantages potentiels du ciblage de cette nouvelle protéine chez les patients souffrant de LPA.

Améliorer le traitement de la leucémie chronique par l’ibrutinib en ciblant les Janus kinases La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la forme de leucémie la plus courante au Canada, et elle est souvent fatale. Un nouveau médicament, l’ibrutinib, s’est révélé un traitement très efficace, mais il ne guérit pas la LLC. Le groupe du Dr Spaner a découvert qu’en présence de l’ibrutinib, les cellules de la LLC sont gardées en vie par des protéines appelées cytokines. En trouvant le meilleur moyen de bloquer les effets des cytokines, nous pourrions améliorer la qualité de vie des patients qui prennent l’ibrutinib.

Caractérisation des oncogènes leucémogéniques au moyen de la drosophile La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est un cancer des cellules sanguines. Malgré les progrès considérables réalisés au cours des dernières années, une importante proportion des enfants (40 %) et des adultes (60 %) atteints succombent à la maladie. D’après la conservation des mécanismes de la division cellulaire chez les organismes multicellulaires, nous utilisons la drosophile (mouche à fruit) pour identifier les collaborateurs fonctionnels des oncogènes de la LMA. Cette approche accélérera la découverte de cibles thérapeutiques prometteuses.

Dr Guy Sauvageau Université de Montréal

Montréal (Québec)

Dr David Spaner Sunnybrook Research Institute

Toronto (Ontario)

Lauréat du Prix des TUAC Canada pour la recherche

sur la leucémie 2017

Dr Marc Therrien Université de Montréal

Montréal (Québec)

Résultats relatifs aux soins critiques chez les patients atteints d’une hémopathie maligne ayant subi une greffe de cellules souches Les patients atteints de leucémie (cancer du sang) peuvent devenir gravement malades en raison de leur cancer ou de complications liées au traitement et devoir être admis aux soins intensifs. Environ le tiers des patients meurent pendant leur séjour aux soins intensifs, et ceux qui survivent doivent parfois vivre avec des handicaps importants par la suite. Nous évaluerons les résultats à long terme chez les patients qui développent une maladie grave et cernerons les facteurs qu’il est possible de modifier afin d’améliorer leur pronostic.

Dre Laveena Munshi Mount Sinai Hospital

Toronto (Ontario)

RÉSUMÉ DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES EN 2017

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PRIX INNOVATION 2017 : RÉSUMÉS DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES

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PRIX INNOVATION 2017 : RÉSUMÉS DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES 15

Prix Innovation 2017 : résumés des recherches subventionnées

Dans notre quête en vue de guérir le cancer, nous ne devons

négliger aucune avenue. Cette année, nous avons introduit une

nouvelle bourse de recherche pour canaliser un flot de projets

qui appuient des approches novatrices susceptibles de changer

complètement la compréhension, le diagnostic ou le traitement

des cancers du sang.

Le prix Innovation reconnaît le travail de chercheurs qui explorent

des idées potentiellement transformatives en vue d’améliorer

de façon significative les résultats cliniques des patients atteints

de cancers du sang.

Les dix lauréats de notre prix Innovation sont, en ordre alphabétique :

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Étude in vivo de la leucémie myéloïde aiguë et de son état hypoxique dans le microenvironnement de la moelle osseuse La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une maladie qui attaque la moelle osseuse. Le microenvironnement de la moelle osseuse soutient le développement des cellules leucémiques et est souvent hypoxique (c’est-à-dire qu’il présente une faible teneur en oxygène). Dans le cas des tumeurs solides, l’hypoxie est associée à un pronostic défavorable et à une résistance au traitement. Puisque la leucémie n’est pas considérée comme une tumeur solide, l’influence d’un microenvironnement hypoxique sur la progression de la maladie n’a pas été étudiée en bonne et due forme. En outre, l’absence de méthodes expérimentales fiables a ralenti les recherches sur l’hypoxie dans les maladies hématologiques comme la LMA. De récentes études ont démontré que l’hypoxie influence la prolifération, la différenciation et la survie des cellules leucémiques, de même que leur résistance à la chimiothérapie. Bien que l’importance du microenvironnement hypoxique de la moelle osseuse pour le développement de nouvelles stratégies de traitement soit reconnue, la plupart des études passées et actuelles ont été réalisées sur des cultures en suspension ou des coupes histologiques. De telles méthodes reflètent uniquement ce qui se produit à un moment précis dans le temps et ne permettent pas de reproduire l’état réel du patient. Les équipes des Drs Ralph DaCosta et Mark Minden au Princess Margaret Cancer Centre vont, pour la première fois, appliquer des méthodes d’imagerie à la fine pointe de la technologie sur des modèles animaux de la LMA afin de visualiser, en temps réel, chacune des cellules de la LMA et leurs comportements complexes dans le microenvironnement hypoxique de la moelle osseuse. Les résultats de cette étude permettront de mieux comprendre la manière dont les cellules de la LMA prolifèrent dans la moelle osseuse, ce qui pourrait mener à l’élaboration de nouveaux traitements contre cette maladie. Les outils expérimentaux mis au point dans le cadre de cette collaboration unique allant du banc d’essai au lit du malade ouvriront également de nouvelles perspectives de recherche fondamentale sur la leucémie et pourraient aider à surmonter les obstacles technologiques qui entravaient auparavant les efforts dans le domaine.

Développer un outil novateur pour le suivi du traitement du myélome multiple Il n’existe pas encore de traitement pour guérir le myélome multiple, mais, grâce aux investissements dans la recherche, il est possible de contrôler la maladie. Le contrôle du myélome nécessite des appareils médicaux très sensibles, capables de détecter les poussées de la maladie. Quand on sait rapidement à quel moment administrer un traitement, la qualité de vie des patients s’en trouve améliorée. Plus nous en savons sur le myélome, plus les traitements seront efficaces. Dans le cadre de notre projet, nous utiliserons un nouvel outil pour déterminer l’empreinte chimique du myélome. Cet outil fait appel à la nanotechnologie et utilise la diffusion Raman exaltée de surface (DRES) pour détecter les sous-produits uniques des cellules du myélome. Il s’agit d’une technique simple, abordable et facile à mettre en œuvre. Si nous obtenons les résultats escomptés, les oncologues et les patients pourront suivre de plus près la progression de la maladie. Ce nouvel outil pourrait éventuellement fournir de nouvelles données qui mèneront à l’amélioration des traitements contre le myélome.

Dr Ralph DaCosta University Health Network

Toronto (Ontario)

Dr Keith Brunt Université Dalhousie

Halifax (Nouvelle-Écosse)

PRIX INNOVATION 2017 : RÉSUMÉS DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES

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Manipuler le métabolisme des lymphocytes T gamma-delta pour améliorer la cytotoxicité dans les hémopathies malignes L’exploitation du potentiel du système immunitaire pour combattre les cancers du sang représente une nouvelle avenue qui est en voie de faire sa place parmi les approches de traitement privilégiées. Il apparaît de plus en plus que lorsque les cellules immunitaires inactives passent en mode de destruction du cancer, la manière dont elles absorbent et utilisent les nutriments et les métabolites change radicalement. Notre projet de recherche vise à explorer la modification des besoins nutritionnels des lymphocytes T gamma-delta lors de l’activation de leur fonction anti-cancer. Nous déterminerons les nutriments qu’utilisent ces cellules et la manière dont elles se reprogramment pour tuer les cellules du lymphome, puis nous tenterons, au moyen de manipulations génétiques, d’en modifier le métabolisme afin d’optimiser leur action contre le lymphome. Cela pourrait mener à la mise au point d’un tout nouveau type de thérapie cellulaire contre les cancers du sang.

Dr John Kuruvilla University Health Network

Toronto (Ontario)

Élucidation du rôle fonctionnel du facteur D du complément dans la leucémie myéloïde aiguëLa leucémie myéloïde aiguë (LMA) est la deuxième forme de leucémie la plus courante chez les enfants et les adultes, et le taux de survie chez les patients qui en sont atteints demeure faible. Les recherches que nous proposons de mener visent à élucider la fonction d’un nouveau marqueur de pronostic de la LMA. Nous tenterons tout particulièrement de caractériser son rôle dans la malignité des cellules cancéreuses et la communication avec leur microenvironnement spécialisé. Ce marqueur pourrait devenir une nouvelle cible concrète pour la mise au point de thérapies novatrices visant à guérir la leucémie.

Dre Isabelle Laverdière Université Laval

Québec (Québec)

Incidence de l’hématopoïèse clonale chez les donneurs sur les résultats d’une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques demeure le seul traitement curatif existant pour bon nombre d’hémopathies malignes. Elle consiste à transférer des cellules souches hématopoïétiques d’un donneur sain à un receveur, c’est-à-dire le patient atteint d’une hémopathie maligne. Les cellules souches peuvent être prélevées chez un donneur compatible apparenté ou non apparenté, ou un encore chez un membre de la famille présentant un degré de compatibilité partiel avec le receveur. Comme les donneurs présentent parfois eux-mêmes une anomalie des cellules hématopoïétiques appelée hématopoïèse clonale, il est important d’en tenir compte pour trouver le donneur le plus approprié. Cette nouvelle information génomique sur les donneurs pourrait mener à l’élaboration d’une nouvelle recommandation ou d’un nouveau processus de sélection des donneurs pour les greffes allogéniques de cellules souches.

Dr Dennis Kim University Health Network

Toronto (Ontario)

PRIX INNOVATION 2017 : RÉSUMÉS DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES

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Anticorps mutuels engageant les lymphocytes T : une solution de rechange sûre et flexible aux cellules CAR-T pour le traitement de la leucémie et du lymphome Des avancées majeures ont été réalisées dans le traitement des leucémies et des lymphomes au moyen de « cellules CAR-T », une nouvelle stratégie selon laquelle les cellules T sont génétiquement modifiées afin d’exprimer les « récepteurs d’antigènes chimériques » qui leur permettent de reconnaître et de tuer les cellules cancéreuses. Fait remarquable, le taux de réponse des cellules CAR-T est de 50 % à 90 % chez les patients atteints de leucémie ou de lymphome de stade avancé exprimant un marqueur appelé CD19. Malgré ces résultats sans précédent, les cellules CAR-T, dans leur forme actuelle, peuvent entraîner de graves effets secondaires. En outre, un nombre important de patients font une rechute après un traitement fondé sur les cellules CAR-T. L’objectif de ce projet est de développer une solution de rechange sûre et flexible aux cellules CAR-T, que nous appelons les « anticorps mutuels engageant les lymphocytes T » (« Mutual Antibody T cell Engagers », ou « MATE »). Notre approche donnera aux cliniciens un moyen sûr d’exercer un contrôle exceptionnel sur le nombre et l’activité des cellules T génétiquement modifiées une fois injectées dans le sang des patients. Les cliniciens pourront également orienter les cellules T vers différentes cibles sur les tumeurs, minimisant ainsi les risques de rechute. En plus d’offrir une solution de rechange sûre et flexible aux cellules CAR-T, cette approche pourra être appliquée à un large éventail de tumeurs malignes autrement impossibles à cibler de façon sûre. Par conséquent, la stratégie axée sur les MATE se traduira à terme par une toute nouvelle gamme d’immunothérapies hautement sélectives pour une grande variété de cancers.

Dr Brad Nelson British Columbia Cancer AgencyVictoria (Colombie-Britannique)

Suivre l’évolution clonale dans la leucémie myéloïde aiguë grâce au séquençage de l’ARN de cellules uniques Chez les patients atteints du cancer, toutes les cellules cancéreuses ne sont pas identiques; certaines présentent des mutations génétiques particulières ou un potentiel de prolifération et de propagation différent. Grâce au séquençage de l’ARN de cellules uniques, nous pouvons maintenant analyser la signature génétique de milliers de cellules uniques isolées à partir d’échantillons prélevés chez les patients. Alors que les études précédentes consistaient à analyser la signature génétique d’un ensemble de milliers de millions de cellules leucémiques et à tirer des conclusions fondées sur les moyennes de tels ensembles, nous pouvons désormais nous concentrer sur les cellules humaines de la leucémie afin de comprendre comment elles se différencient les unes des autres. Plus précisément, notre objectif est de suivre l’évolution des cellules uniques pendant le traitement de la leucémie; nous voulons cibler, chez les patients qui ne répondent pas bien au traitement, les cellules résistantes afin de suivre leur émergence et de comprendre leurs caractéristiques. En acquérant une meilleure compréhension de la signature génétique des cellules leucémiques qui résistent au traitement, nous pourrons mettre au point de nouvelles approches pour les éradiquer et améliorer le taux global de rémission de la leucémie.

Dr Francois Mercier Hôpital général juif/ Institut Lady Davis Montréal (Québec)

PRIX INNOVATION 2017 : RÉSUMÉS DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES

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Détection microfluidique des cellules leucémiques au moyen de capteurs biomoléculaires électroniques La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une maladie causée par la croissance incontrôlée de cellules myéloïdes progénitrices primitives. Les patients atteints de LMA sont généralement traités par une chimiothérapie qui détruira la majeure partie des cellules cancéreuses. Certaines cellules peuvent toutefois développer une résistance à ce traitement, ce qui entraîne une maladie résiduelle minime, puis une rechute. Le suivi des niveaux de maladie résiduelle minime en clinique donne aux médecins la possibilité d’intervenir rapidement, mais exige des interventions effractives et douloureuses pour le prélèvement de la moelle osseuse. Ce projet, mené en collaboration avec le laboratoire Bouilly, consistera à tester une nouvelle méthode de détection des cellules de LMA au moyen d’un capteur microfluidique électronique déclenché par la présence de protéines ou d’ADN caractéristiques des cellules cancéreuses. Grâce à cette subvention, nous fabriquerons des prototypes d’appareils et les mettrons à l’essai afin d’en optimiser la conception et le fonctionnement. Comme ces capteurs sont extrêmement petits, ils pourraient offrir un moyen nettement plus rapide et beaucoup moins cher et effractif d’assurer le suivi de la maladie résiduelle minime et d’améliorer le traitement des patients.

Dr Brian Wilhelm Université de Montréal

Montréal (Québec)

Évaluation de la maladie résiduelle minime chez les patients subissant un traitement contre la leucémie myéloïde aiguë à l’aide d’un modèle xénogreffe in vivoLa leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une forme agressive de cancer du sang. Environ 80 % des patients qui en sont atteints peuvent obtenir une rémission en recevant des traitements standards, mais la majorité d’entre eux feront une rechute et succomberont à la maladie. Seuls 40 % des patients de moins de 60 ans et environ 10 % à 15 % des patients de plus de 60 ans survivront pendant plus de cinq ans. On croit que ces rechutes sont causées par les cellules leucémiques qui demeurent présentes dans l’organisme après les traitements initiaux. Malgré tous les efforts déployés pour déceler ces cellules leucémiques, nous ne sommes jamais parvenus à prédire quels patients feront une rechute. Nous proposons d’utiliser cette subvention pour étudier une toute nouvelle manière de trouver les cellules leucémiques. Plutôt que de tenter de détecter la présence de ces cellules en laboratoire à l’aide d’éprouvettes et de matériel médical, nous voulons prélever de la moelle osseuse chez le patient (c’est à cet endroit que se trouve la leucémie) et l’injecter à des souris utilisées pour la recherche. Si les souris développent la leucémie, nous saurons que des cellules responsables de la leucémie sont toujours présentes chez le patient et que ce dernier risque de faire une rechute. Nous pourrions alors tenter d’offrir d’autres options de traitement aux patients dans cette situation.

Dr Lalit Saini Université de l’Alberta

Edmonton (Alberta)

PRIX INNOVATION 2017 : RÉSUMÉS DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES

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Anomalies de la réplication de l’ADN induites par des oncométabolites dans la leucémie Contrairement aux cellules sanguines normales, qui se divisent uniquement lorsque nécessaire, les cellules leucémiques se divisent de façon incontrôlée et, ce faisant, elles reproduisent constamment leur matériel génétique (leur ADN) selon un processus appelé « réplication de l’ADN ». Les médicaments chimiothérapeutiques endommagent de façon irréparable l’ADN de ces cellules cancéreuses, mais épargnent les cellules normales chez qui le processus de réplication de l’ADN survient rarement. Notre laboratoire étudie les mécanismes biochimiques qui protègent les cellules cancéreuses contre les dommages à leur ADN causés par les médicaments chimiothérapeutiques et réduisent ainsi l’efficacité des traitements contre le cancer. Pour entrer dans l’espace très restreint des cellules, l’ADN s’enveloppe autour de molécules appelées « histones », lesquelles influencent grandement la réponse des cellules cancéreuses aux dommages que cause la chimiothérapie à leur ADN. Nous savons également que les cellules leucémiques produisent des substances chimiques anormales qui entraînent des modifications indésirables à la fonction des histones. Nous proposons d’évaluer directement l’impact de ces substances chimiques sur la capacité des cellules cancéreuses à répondre à la chimiothérapie. Nous nous attendons à ce que nos recherches débouchent sur de nouvelles stratégies plus efficaces et personnalisées pour traiter la leucémie.

Dr Hugo Wurtele Hôpital Maisonneuve-Rosemont

Montréal (Québec)

PRIX INNOVATION 2017 : RÉSUMÉS DES RECHERCHES SUBVENTIONNÉES