L’IPTiL’IPTi: :

mieuxmieux qu’unqu’un vaccinvaccin ??

Marcel Hommel

Liverpool School of Tropical Medicine

GRANDES LIGNES DE LA REPONSE IMMUNE DANS LE PALUDISME

• un enfant né de mère immune est protégé pendant les premiers mois de sa vie, par transfert passif de l'immunité maternelle.

• l'enfant est exposé commence à développer sa propreimmunité: un processus lent, avec risque d’ accès palustre clinique, parfois grave

• à l'âge scolaire, les accès palustres diminuent de fréquence et de gravité: c'est le stade de l'immunité 'anti-maladie'

• éventuellement un stade de prémunition, avec non seulementune tolérance clinique,, mais des accès cliniques de courte durée et à faible parasitémie.

• un stade d'immunité complète et stérile ne sera jamais atteint

Pourquoi l’immunité se développe-t-ellesi lentement chez l’homme ?

• polymorphisme parasitaire très important

• complexité de l’inoculum dans les infections naturelles, infections répétées, etc

• variation antigénique

* Facteurs génétiques liés à l’ hôte

• La présentation initiale peut inhiber une réponse immune efficace (par exemple. effet desérythrocytes infectées sur la maturation des cellules dendritiques, ou effet de la cascade de cytokines dans l’accès palustre)

Concept crucial: immunitéest age-dépendente

• Après un certain nombre d’annéesd’exposition répétée au paludisme, l’enfant atteint un staded’immunité anti-maladie, puis de prémunition

• L’immunité aux formes sévèrse est atteinte assez rapidement, puis peu à peude moins en moins d’accès palustres cliniques, sans diminution effective des densités parasitaires

• Eventuellement, la densité parasitaire diminue également

• La prémunition peut être atteinte beaucoup plus rapidement chez l’adulte? (exemple des études chez les transmigrants en Irian Jaya)

PALUDISME ET GROSSESSE

Paradoxe Paradoxe de de l’immunité l’immunité antianti--palustre palustre chez les femmes enceintes chez les femmes enceintes vivant en zone vivant en zone d’endémie d’endémie intense:intense:

• • avant avant la la grossessegrossesse: : état état de de prémunitionprémunition, , survenue survenue occasionnelle d’infectionsoccasionnelle d’infections, , mait mait paludisme clinique est rare

• • pendant la pendant la grossessegrossesse, , perte apparente perte apparente de de l’immunitél’immunité, , particulièrement particulièrement chez les chez les primiparesprimipares, avec infection , avec infection du du placenta.placenta.Paludisme clinique, qui peut être grave, avec anémie grave de la mère et faible poids à la naissance du bébé

• • après la après la grossesse grossesse : : transmission d’une immunité protectrice effective au nouveau-né qui durera pendant près de 6 mois

Contribution des données du génome de Plasmodium falciparum à notre la connaissance de l’immunité

• pas grand chose jusqu’ici

mais théoriquement::

• accès à la séquence des antigènes importants

• identification de nouveaux antigènes protecteurs (vaccinologie)

• données de protéome et transcriptome permettant de disséquer la réponse immunitaire, par exemple expression spécifique de certaines molécules à certains stades par micro-arrays

A QUOI VA SERVIR UN VACCIN ?

• aider l’enfant à passer du stade sans immunitéau stade de protection/prémunition sans avoir le risque de morbidité et de mortalité normalementassocié à ces années d’acquisition de l’immunité

• fournir une protection durable

COMMENT DEVELOPPER UN VACCIN ?

• vivant, non attenué-sporozoites-merozoites-gametes

• vivant, attenué (X-irrad)• organisms tués• sous-unité moléculaire• toxine/toxoid• polypeptide recombinant • peptide synthetic • ADN

CONTRAINTES AU DEVELOPPEMENTD’UN VACCIN ?

• Parasitologiques: Complexité, cibles de surface différentes auxdifférents stades, spécificité de souche, variation antigénique

• Immunologiques: restriction MHC, nécessité d’épitopes T et B risque d’amplification

• Contraintes associées au modèle expérimental: souris vs primate vs humain

• Contraintes épidemiologiques: dose unique + challenge/boosting naturel, chaine du froid

• Contraintes financières: énorme bonne volonté internationale

LES ANTIGENES VACCINANTS POSSIBLES

LES DIFFERENTS VACCINS

• CSP• Spf66• vaccins cocktails: mélange d’antigènes, cibles multiples, nouveaux adjuvants • plus de 15 vaccins en étude clinique actuellement• RTS,S est peut etre le plus encourgeant

Peut être une touche de magie ?

CHIMIOPROPHYLAXIE ET IMMUNITE

La chimioprophylaxie à long-terme par la chloroquine chez les enfants (ounivaquinisation) n’a pas empéché l’acquisition d’une immunité (eg projetGarki au Nigeria ou études en Gambie)

• episodes cliniques moins fréquents et moins graves

• réduction significative de la morbidité et de la mortalité

• pas de réduction significative de la prévalence parasitaire

• effet ‘rebond’ en fin d’intervention

De telles interventions ont permis le développement d’une immunitédépendante de l’age, tout en réduisant le risque de complications graves et de mortalité. A l’exeption de certains pays (dont Madagascar), la nivaquinisation n’a jamais été utilisée de façon opérationnelle, et n’est plus vraiment une option actuellement vue la résistance à la chloroquine

LA NIVAQUINISATION A MADAGASCAR

• Pratiquée avec la chloroquine entre 1949 et 1979, chez ’ tous’ les enfants depuis la naissance jusqu’à leur sortie de l’école (plus quelques autres groupes à risques, dont travailleurs trans-migrants).

• Couverture estimée à 32% de la population (70% en 1978 ?)

• Total de 41 millions de boites de chloroquine utilisées

• Cout estimé à 198 millions de FMg en 1979 (approx. équivalent 600,000€ par an)

•Effet rebond significatif après arrêt de l’intervention en 1979:

Nombre de cas recensés augmente de 4,2% en 1979 à 28,3% en 1981 avec double de mortalité (1.160 en 1980 à 1,940 en 1981).

TPIe= TRAITEMENT PREVENTIF INTERMITTENT CHEZ L’ENFANT par opposition au TPI chez la femme enceinte

En fait, ce dont il s’agit= TRAITEMENT PRESUMPTIF DE MASSE

NOUVEAU CONCEPT D’INTERVENTION:

INTERMITTENT PREVENTIVE TREATMENTIN INFANTS

(IPTi)

• cette intervention est operationellement plus réaliste que la ‘nivaquinisation’, Le but de l’IPTi est également de réduire la morbiditéet la mortalité due au paludisme, en permettant à l’infection de se faire mais, à intervalles réguliers, de donner à l’enfant une chance de “recupérer”entre infections.

Théoriquement, ce type d’intervention devrait interférer encore moins que la nivaquinisation sur le développement normal de l’immunité

INTERMITTENT PREVENTIVE TREATMENTIN INFANTS

(IPTi)

LES ETUDES EN COURS DUCONSORTIUM IPTi

KENYAEldoret

MOZAMBIQUEManhica

GHANANavrongoKumasiTamale

GABONLambarene

La plupart avec S/P en monothérapie

TANZANIASP/LapDap/Mefloquine

Expérience de Tanzanie/IFAKARA2000-2005

(David Schellenberg et collaborateurs)

SP donné au moment des vaccinations de routine (PEV)En 3 prises a 2, 3 et 9 mois

• Réduction de 50% de l’incidence des anémies graves• Réduction de 59% des accès palustres cliniques

• Pas d’effet rebond• Persistence d’une protection significative 12 mois après

l’arrêt de l’intervention

PROBLEMES POSSIBLES ?

• Effet de IPTi sur l’efficacité des vaccinations de l’enfant ou la logistique du PEV ?

• Faut-il continuer après les vaccinations ?

• Peut on appliquer les résultats de Tanzanie à des zones de moindre endémie ?

• Choix du médicament ?