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Immunothérapie palliative

en cancérologieParis le 8/12/2016

Dr Olivier Keravel

08/12/2016

Traitement Palliatif

Quotidien en médecine vétérinaire (cardio, nephro…)

Son but: optimiser la qualité de vie

« je voudrais que ‘Kiki’ reste avec nous le plus longtemps possible

dans les meilleures conditions possibles »

Différent de l’acharnement thérapeutique

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Traitement palliatif en cancérologie vétérinaire

Lymphome: chimiothérapie palliative

Tumeurs des cavités nasales:

radiothérapie palliative (voire chirurgie)

Syndrome de Cushing hypophysaire

Hyperthyroïdie féline

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Immunothérapie en cancérologie Vétérinaire

Non cytotoxique

Aider au contrôle tumoral par le système immunitaire

Polyvalence

Traitement par voie orale

Faible toxicité

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Multiples preuves in vitro

Nombreuses preuves cliniques

3 familles médicamenteuses:

Chimiothérapie métronomique

Inhibiteur des tyrosines kinases

Anti inflammatoire COX2 spécifique

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Lymphocytes T helper CD4

Lymphocytes T

cytotoxiques CD8

Lymphocytes T régulateurs

IL10, TGF béta

IL10, TGF béta

IL2

IL2

IL2

+

+

+

Chimiothérapie métronomique

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Chimiothérapie

métronomique:

Cyclophosphamide

10 à 25mg/m2 1j/2

Chimiothérapie métronomique

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Protéines « récepteur tyrosine kinase »

Ckit (stem cell factor), PDGFR, VEGFR, EGFR…

Présence variable en fonction des tissus

Rôle central dans l’induction des signaux prolifératifs intracellulaires via leur activation par leur ligand (cytokines, facteur de croissance)

Cancer (variable en fonction individu/histologie):

« surexpression »

« surstimulation » (par les cytokines fabriquées

ou attirées par les cellules K)

« autoactivation » après mutation

Inhibiteurs des tyrosines kinases

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Palladia 2,5mg/kg 1j/2

Masivet 12,5mg/kg/j

Inhibiteurs des tyrosines kinases

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Recept Recept Location Growth factors Recept role(s)

PDGFR Pericytes, tumor cells PDGF Tumor growth, angiogenesis, vessels

maturation and maintenance

VEGFR Endothelial cells,

tumor cells

VEGF Tumor growth, angiogenesis

KIT Tumor cells SCF Tumor growth

Inhibiteurs des tyrosines kinases

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Masitinib (Masivet)Ckit, PDGFR…

Tocéranib (Palladia)VEGFR, Ckit, PDGFR…

Inhibiteurs des tyrosines kinases

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Inhibiteurs des tyrosines kinases

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Herceptin 1998

Trastuzumab

K sein

MAB

NIB

Erbitux 2004

Cetuximab

K colon

Avastin 2004

Bevacizumab

K colon

Inhibiteurs des tyrosines kinases

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Surexpression de la

COX2 dans les tissus

tumoraux

Facteur pronostic

péjoratif

Anti inflammatoire COX2 spécifiqueTumor Type % of Cox-2

Expression

References

Transitional Cell Carcinoma 58 %

100 %

Lee et al., Res Vet Sci., 2007

Khan et al, AJVR, 2000

Renal 67 % Khan et al, Vet Pathol, 2001

SCC 100 %

65 %

Pestili et al., J Histochem Cytochem. 2001

Mohammed et al., Prostaglandins Leukot Essent Fatty

Acids. 2004

Colorectal Carcinoma 65 % McEntee et al., Vet Pathol., 2002

Knottenbelt et al., J Small Anim Pract., 2006

Osteosarcoma 77.3% Mullins et al., J Vet Intern Med., 2004

Oral Melanoma 60 %

100 %

Mohammed et al., Prostaglandins Leukot Essent Fatty

Acids. 2004

Pires et al., J Comp. Pathol. 2010

Mammary Carcinoma 100 %

62%

Queiroga et al., Anticancer Research, 2005

Millanta et al,, Breast Cancer Res Treat., 2007

Queiroga et al., J Comp. Pathol., 2007

Lavalle et al., Vet Pathol, 2009

Mohammed et al., Prostaglandins Leukot Essent Fatty

Acids. 2004

Prostatic Carcinoma 75 %

82 %

Mohammedet al., Prostaglandins Leukot Essent Fatty

Acids. 2004

Sorenmo et al., Vet Comp Oncol., 2004

Nasal Epithelial Carcinoma 71 %

81 %

Impellizeri et al., Vet J., 2008

Kleiter et al., Vet Radiol Ultrasound., 2004

Meningioma 87% Rossmeisl et al., Vet Comp Oncol., 2009

Mastocytomas 86% Prada et al., J Comp Pathol., 2012

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Cn: firocoxib (Prévicox)

Ct: méloxicam (Métacam)

Anti inflammatoire COX2 spécifique

Attention à la sélectivité anticox2 des AINS

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Carcinogens, oncogenes, proinflammatoiry factors, cytokines,

Tumour & inflammatory cells

Arachidonic Acid

Immunosuppression

Prostaglandins(PGE2)

� Angiogenesis ↓ Apoptosis

AINS COX2 spécifique

�COX-2

CARCINOGENESIS

COX-2

� Cell

Invasion

Anti inflammatoire COX2 spécifique

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COX-2 and Angiogenesis

• COX-2 and VEGF

• VEGF = potent and widely distributed inducer of angiogenesis

• Association between COX-2 and VEGF expression in malignant

tumours

• MVD in tumours positive for COX-2 and VEGF >> MVD in tumours

negative for COX-2 and VEGF

• Link between the COX-2/VEGF pathway and a high microvascular

intra-tumoural environment

VEGF = Vasculary Endothelium Growth Factor

MVD = Micro Vasculary Density

Anti inflammatoire

COX2 spécifique

Vet journal 2010

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Hypofractionated radiotherapy for macroscopic canine soft tissue sarcoma: a retrospective

study of 50 cases treated with a 5 × 6 gy protocol with or without metronomic chemotherapy.

Cancedda S, Vet Radiol Ultrasound. Jan 2016

A retrospective analysis of chemotherapy switch suggests improved outcome in surgically removed, biologically aggressive canine hemangiosarcoma.

Finotello R, Vet Comp Oncol. 2016 Jan 21

Clinical and immunomodulatory effects of toceranib combined with low-dose cyclophosphamide in dogs with cancer.

Mitchell L, J Vet Intern Med. 2012 Mar-Apr; Metronomic administration of chlorambucil for treatment of dogs with urinary bladder transitional cell carcinoma. Schrempp DR, J Am Vet Med Assoc. 2013 Combination of radiation therapy and firocoxib for the treatment of canine nasal carcinoma.

Cancedda S, Vet Radiol Ultrasound. 2015 May-June. Adjuvant therapy for highly malignant canine mammary tumors: cox2 inhibitor versus chemotherapy: a case control prospective study

C. Arenas, Vet Record, July 29, 2016

Radiothérapie immunogène synergique

Protocole immunogène après traitement ‘classique’

Amélioration de la qualité de vie

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Adjuvant therapy for highly malignant canine mammary tumors: cox2 inhibitor versus chemotherapy:

a case control prospective studyC. Arenas, Vet Record, July 29, 2016

13 chirurgie / 8 chirurgie + mitoxantrone / 7 chirurgie + firocoxib

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Protocole IMMUNOTHERAPIE PALLIATIVE « EIFFELVET »

PREVICOX (cn) ou METACAM (ct) tous les jours (IRC ½ dose 1j/2)

ENDOXAN un jour sur deux en alternance avec PALLADIA

PALLADIA un jour sur deux en alternance avec ENDOXAN

Seul ou avec radiothérapie palliative (RT) Carcinomes mammaires, sarcomes des tissus mous, carcinomes épidermoïdes, mélanomes, hémangiosarcomes,

tumeurs des cavités nasales…

Après un protocole thérapeutique anti néoplasique ‘classique’

Fibrosarcome félin, sarcome des tissus mous (chirurgie, radiothérapie per et post op)

Ostéosarcome (amputation ou RT, chimio)

Hémangiosarcome, carcinome pulmonaire, hépatique (chirurgie, chimio)

Mélanome, carcinomes épidermoïdes/thyroïdiens/glande anale (chirurgie, RT, chimio)…

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Suivi et Effets secondaires

Mise en place par « plateaux mensuels » possible

(1 AINS 2 Endoxan 3 Palladia)

Numération formule sanguine

Biochimie (fonction hépato rénale, albumine protéines totales)

Analyses urinaires (protéines, rapport Pu/Cu)

Mensuel 3 mois puis tous les 2 mois par la suite

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Notre philosophie à Eiffelvet

1/ bilan d’extension et consultation de cancérologie

avant tout traitement/intervention chirurgicale

2/stratégie thérapeutique individualisée/adaptée

au patient et à son propriétaire

3/réalisation conjointe ultérieure du traitement

par Eiffelvet et le vétérinaire référent

4/ pas de corticoïdes si possible

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EIFFEL VET

Imagerie Oncologie

www.eiffelvet.fr